一種帕洛諾司瓊藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種供注射用的帕洛諾司瓊藥物組合物，該帕洛諾司瓊注射液由帕洛諾司瓊、醋酸、依地酸鈣鈉組成。其制備方法為：取注射用水，加入處方量的醋酸和依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；調節pH值；加入帕洛諾司瓊，攪拌至溶解完全；加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得帕洛諾司瓊藥物組合物。該帕洛諾司瓊藥物組合物穩定性好，該發明提高了產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
【專利說明】一種帕洛諾司瓊藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種供注射用的帕洛諾司瓊藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤已經成為導致我國城鄉居民死亡的首要原因。我國癌癥的發病率為180/10萬，每年新增癌癥患者200萬。而癌癥的最基本治療手段既是化療，幾乎所有的抗腫瘤藥物在治療時都可導致惡心、嘔吐，只是強弱程度不同。惡心、嘔吐常導致脫水、急性腎功能衰竭(尤其是多次使用順鉬化療的患者)以及電解質失衡、食管損傷，甚至使患者放棄進一步治療，因此治療化療所致惡心、嘔吐具有重要的臨床意義。
[0003]帕洛諾司瓊是有瑞士 MGI PHARMA, Inc.及其合作伙伴HELSINN HEALTHCARESA研制開發的最新的高效、高選擇性的5HT3受體拮抗劑，于2003年7月在美國上市。研究表明，帕洛諾司瓊不僅耐受性好，不良反應率約為5% (主要為頭痛)，多為一過性。本品0.25mg/天就能有效控制癌癥患者化療引起的急性與延遲性惡心和嘔吐，有效率和有效時間是目前上市同類藥物中最好。而且本品半衰期長(大于40小時)，作用時間長，單一劑量療效可達5天，而且其與5HT3的親和力是其他5HT3藥物的100倍。其不良反應及安全性方面與同類藥物相比有明顯改善，不但能有效控制化療引起的急性惡心和嘔吐，也是第一個能有效控制化療引起的慢性(延遲性)惡心和嘔吐的5HT3受體拮抗劑。
[0004]市場潛力分析:自帕洛諾司瓊上市后，第二季度就被衛生界人士和癌癥患者廣泛接受，約有17.5萬個劑量被應用，很快成為預防惡心和嘔吐的首選藥物。昂丹司瓊在2003年約占止吐藥市場的55%，全年創下了 7.74億英鎊(12.6億美元)的銷售額，比2002年增長了 16%。然而，與昂丹司瓊相比，帕洛諾司瓊對急性、遲發性和所有時段的惡性嘔吐都有較高的完全應答，且有更高比例的患者不發生`嘔吐。III期臨床試驗表明，0.25mg單劑量的帕洛諾司瓊對防止化療誘發的急性和遲發性惡心嘔吐的作用優于32mg劑量的昂丹司瓊，對其它5-HT3，抑制劑如昂丹司瓊沒有應答的患者對本品有反應。本品對化療方案中高度嘔吐病人的療效與昂丹司瓊相同，病人都能很好耐受，且昂丹司瓊在2005年將會失去專利保護。目前，帕洛諾司瓊已列入了美國國家綜合癌癥網(The National ComprehensiveCancer Network)的《止吐臨床實踐指導方針》中，帕洛諾司瓊未來將有廣闊的前景。
[0005]帕洛諾司瓊
[0006]相對分子質量:296.41 ；
[0007]分子式:C19H24N20；
[0008]化學名:(3aS)-2- [ (3S) _1_ 氮雜二環[2.2.2]辛烷 _3_ 基]_2，3，3a, 4，5，6_ 六氫-1-氧代-1H-苯并異喹啉；
[0009]作用機制:帕洛諾司瓊為親和力較強的5-HT3受體選擇性拮抗劑，對其他受體無親和力或親和力較低。5-HT3受體位于延髓最后區的催吐化療感受區中央和外周迷走神經末梢。化療藥物通過刺激小腸嗜鉻細胞釋放5-HT，5-HT再激活迷走傳入神經的5-HT3受體，產生嘔吐反射。
[0010]適應證:1、預防高度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐2、預防中度致吐化療引起的。
[0011]用法用量:推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時間為30秒以上。因對頻繁(每日連續或隔日交替)給藥的安全性和有效性未評價，因此不推薦7天內重復用藥。療程:隔日給藥，連續給藥不超過7天。
[0012]申請號為CN200510057449.2的發明涉及一種穩定的帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的注射液。該注射液具體包含帕洛諾司瓊或其可藥用鹽和注射用附加劑，其中附加劑至少含有檸檬酸鹽緩沖液，其它附加劑選自木糖醇、山梨醇和氯化鈉中的一種或多種。本發明的帕洛諾司瓊注射液采用了比國外市售的帕洛諾司瓊注射價格更便宜的輔料，且沒有使用EDTA，但達到與之相當的穩定性，從而降低生產成本。
[0013]申請號為CN200610037980.8的發明提供一種安全、穩定的帕洛諾司瓊或其藥物上可接受鹽的注射液，注射液中含帕洛諾司瓊或其藥物上可接受鹽、PH緩沖劑、pH調節劑和等滲調節劑、金屬絡合劑。
[0014]申請號為CN200910029208.5的發明屬于醫藥【技術領域】，主要涉及一種帕洛諾司瓊注射液及其制備工藝。該注射液由帕洛諾司瓊藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的輔料組成，含有金屬絡合劑，并且用適當的PH調節劑調節pH值為3.0-4.5，同時加入注射用水制得。
[0015]申請號為CN200710074437.X的發明公開了一種帕洛諾司瓊注射液及其制備方法。該注射液的主要組成為:鹽酸帕洛諾司瓊0.01"0.05mg/ml、葡萄糖45~55mg/ml、甘氨酸
0.2^10mg/mL.所述注射液的制備方法包括如下步驟:(I)將鹽酸帕洛諾司瓊、葡萄糖、甘氨酸溶解于適量的注射用水中，調節PH值，加注射用水至所需量；(2)將所得溶液用微孔濾膜濾過；(3)將無菌濾過后的溶液進行分裝，充入惰性氣體或二氧化碳，壓塞，加蓋。該帕洛諾司瓊注射液生產成本低，穩定性能好。
[0016]申請號為CN200610157009.9的發明公開了一種帕洛諾司瓊注射液，含有帕洛諾司瓊的可藥用鹽及藥用輔料，同時加入注射用水制得。所述的藥用輔料為氯化鈉。在該注射液中帕洛諾司瓊的濃度為0.0f20mg/ml，優選0.05mg/ml。注射液的pH范圍是6.00^8.00。制備方法是將鹽酸帕洛諾司瓊和輔料氯化鈉，同時加入一定量的注射用水，經過超濾、除熱原、濾膜過濾、灌封、滅菌得成品。
[0017]現有技術生產的帕洛諾司瓊藥物組合物對存儲、避光的要求都有非常嚴格的要求，在使用、保存及運輸上都存在不便。
[0018]本發明人經過長期研究，意外發現，應用特殊的輔料制備的供注射用帕洛諾司瓊藥物組合物，穩定性好，不僅成功解決了帕洛諾司瓊的穩定性差的問題，而且生產成本降低，易于實施，可實現產業化，經濟效益顯著。
【發明內容】
[0019]本發明的第一目的在于提供一種供注射用的帕洛諾司瓊藥物組合物，供注射用帕洛諾司瓊藥物組合物，穩定性好，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
[0020]本發明的第二目的在于提供本發明所述的供注射用的帕洛諾司瓊藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，易于實施，可實現產業化。
[0021]為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案:
[0022]一種供注射用的帕洛諾司瓊藥物組合物，每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合
物，其配方組成為:
[0023]
帕洛諾司瓊0.075-0.25g
醋酸0.075-0.25L
依地酸鈣鈉0.2-0.6g
注射用水加至L5-5L。
[0024]優選，每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合物，其配方組成為:
[0025]
帕洛諾司瓊0.075g
醋酸O 075L
依地酸鈣鈉0.2g
注射用水加至1.5L。
[0026]優選，每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合物，其配方組成為:
[0027]
帕洛諾司瓊0.25g
醋酸0.25L
依地酸鈣鈉0.6g
[0028]
注射用水加至5L。
[0029]本發明所述的帕洛諾司瓊藥物組合物是采用如下方法制備的:
[0030]取處方量注射用水70%，溫度在50_60°C，加入處方量的醋酸和依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%醋酸溶液調節pH值范圍在3.0-4.0 ;加入處方量的帕洛諾司瓊，攪拌至溶解完全；向溶液中加入0.05%藥用炭，在50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得帕洛諾司瓊藥物組合物。
[0031]傳統的帕洛諾司瓊藥物組合物，有關物質易在溶液情況下迅速增長，質量無法保證。
[0032]本發明中，在對帕洛諾司瓊溶液的穩定性研究過程中，發現選用一定量的醋酸和依地酸鈣鈉，先調節溶液的PH值后，再溶解帕洛諾司瓊，可以有效避免該制劑有關物質迅速增加。經過數十次的試驗處方的篩選及試驗數據的總結，優化了其處方量，不僅解決了穩定性差的問題，而且使產品質量更穩定。
[0033]本發明所述一種供注射用的帕洛諾司瓊藥物組合物，每1000支所述的帕洛諾司
瓊藥物組合物，其配方組成為:
[0034]帕洛諾司瓊0.075-0.25g
醋酸0.075-0.25L
依地酸鈣鈉0.2-0.6g
注射用水加至1.5-5L。
[0035]優選，每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合物，其配方組成為:
[0036]
帕洛諾司瓊0.075g
醋酸0.075L
依地酸鈣鈉0.2g
注射用水加至1.5L。
[0037]優選，每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合物，其配方組成為:
[0038]
帕洛諾司瓊0.25g
醋酸0.25L
依地酸鈣鈉0.6g
`注射用水加至5L。
[0039]本發明人經過大量的試驗研究發現，當作數的帕洛諾司瓊藥物組合物為上述更有選配方時，所述的藥物組合物的質量最佳，穩定性最好。
[0040]本發明的另一方面提供本發明所述的帕洛諾司瓊藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的帕洛諾司瓊藥物組合物穩定性好。
[0041]本發明所提供的制備方法包括:取處方量注射用水70%，溫度在50-60°C，加入處方量的醋酸和依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%醋酸溶液調節PH值范圍在3.0-4.0 ;加入處方量的帕洛諾司瓊，攪拌至溶解完全；向溶液中加入0.05%藥用炭，在50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得帕洛諾司瓊藥物組合物。
[0042]按照本發明方法制得的帕洛諾司瓊藥物組合物經工業化放大生產機穩定性考察，證明產品穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。
[0043]加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對帕洛諾司瓊并無吸附，本發明人采用紫外可見分光光度法測定帕洛諾司瓊的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中帕洛諾司瓊含量的影響。結果表明，藥用炭用量在0.05%，吸附時間在15分鐘，吸附溫度在50-60°C，效果最佳。
[0044]與現有技術相比，本發明具有如下優點:
[0045]I)本發明所提供的新的帕洛諾司瓊組合物徹底解決了帕洛諾司瓊穩定性問題。
[0046]2)本發明所提供的帕洛諾司瓊藥物組合物提高了該產品的收率、降低產品的市場風險，更好的應用于臨床治療有著很大的幫助。
[0047]3)本發明所提供的新的帕洛諾司瓊組合物經工業化大生產及穩定性考察，證明產品質量穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。
[0048]4)本發明所提供的新的帕洛諾司瓊組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的帕洛諾司瓊藥物組合物穩定性好。
【具體實施方式】
[0049]下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明
[0050]實施例1
[0051]每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合物，其配方組成為:
[0052]
帕洛諾司瓊0.075g
醋酸 0.075L
依地酸鈣納0.2g
[0053]
注射用水加至1.5L。
[0054]制備工藝:取處方量注射用水70%，溫度在50_60°C，加入處方量的醋酸和依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%醋酸溶液調節pH值范圍在3.0-4.0 ;加入處方量的帕洛諾司瓊，攪拌至溶解完全；向溶液中加入0.05%藥用炭，在50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得帕洛諾司瓊藥物組合物。
[0055]實施例2
[0056]每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合物，其配方組成為:
[0057]
帕洛諾司瓊0.25g
醋酸0.25L
依地酸鈣鈉0.6g
注射用水加至5L。
[0058]制備工藝:同實施例1。
[0059]試驗例I
[0060]該試驗例在于考察本發明所提供的帕洛諾司瓊組合物的穩定性。
[0061]帕洛諾司瓊藥物組合物的加速試驗
[0062]按照本發明實施例1的方法制備帕洛諾司瓊藥物組合物按照市售包裝，在40°C ±2°C，RH75%±5%的條件放置6個月，期間分別于第1、2、3、6個月取樣，按照穩定性檢查項目檢測，并與O天數據比較。
[0063]1、考察項目
[0064]重點考察:性狀、pH值、可見異物、有關物質和含量。
[0065]2、試驗數據見下表
[0066]
【權利要求】
1.一種供注射用的帕洛諾司瓊藥物組合物，其特征在于，每1000支所述的帕洛諾司瓊藥物組合物，其配方組成為:
2.根據權利要求1所述的帕洛諾司瓊藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 取處方量注射用水70%，溫度在50-60°C，加入處方量的醋酸和依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%醋酸溶液調節pH值范圍在3.0-4.0 ;加入處方量的帕洛諾司瓊，攪拌至溶解完全；向溶液中加入0.05%藥用炭，在50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在1211:熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；SP得帕洛諾司瓊藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/473GK103655565SQ201210364351
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月26日 優先權日:2012年9月26日
【發明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫藥科技有限公司