用于增強藥物的透皮吸收的組合物和貼片制劑的制作方法

專利名稱：用于增強藥物的透皮吸收的組合物和貼片制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于增強藥物的透皮吸收的組合物，其對藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強作用。
背景技術：
透皮吸收制劑具有如下很多優點可以避免在肝臟或胃腸道里的首過效應；在粘附期間可以維持穩定的血液濃度，因為藥物是在長時間內從皮膚吸收的；當表現出副作用時，可以停止施用；等等。然而，由于許多藥物顯示低皮膚滲透性，所以實際上并沒有很多藥物被配制成透皮吸收制劑，且需要用于提高藥物的透皮吸收的技術。迄今為止考慮過各種方法以提高藥物的透皮吸收性。作為其中之一，嘗試適當地設計用于溶解藥物以提高藥物的透皮吸收性的溶液。例如，W02009/066457教導了，含有·脂肪酸離子液體作為活性成分的外用制劑組合物可提高藥物的透皮吸收性。具體而言，在W02009/066457中，將具有5_20個碳原子的脂肪酸、具有4_12個碳原子的有機胺、作為低級醇的乙醇和異丙醇以及作為多元醇的丙二醇用于外用制劑組合物。此外，W000/53226顯示，含有多元醇和具有8-12個碳原子的高級醇的組合物提高了藥物的透皮吸收性。然而，根據本發明人的研究，據稱提高了傳統藥物的透皮吸收性的這樣的組合物不能提供穩定的透皮吸收性，因為溶劑的揮發改變了組成，或者不能提供表現期望的藥理作用的透皮吸收制劑，因為不能充分提高藥物的皮膚滲透量，或者僅對特定的藥物顯示對透皮吸收的增強作用，并且沒有一種組合物顯示足夠優越的增強吸收的作用以及廣泛的應用。因此，為了顯著提高藥物的透皮吸收，有必要對用于增強藥物的透皮吸收的組合物作出更重大的改進。

發明內容
考慮到上述情形而進行了本發明且本發明旨在提供一種用于增強透皮吸收的組合物，其對藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強作用，特別是，一種用于增強藥物的透皮吸收的組合物，其對酸性藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強作用。另外，本發明旨在提供一種顯示足夠高的藥物的透皮吸收性的貼片制劑，特別是一種顯示足夠高的酸性藥物的透皮吸收性的貼片制劑。本發明人進行了大量研究試圖解決前述問題，并發現具有12-20個碳原子的不飽和高級醇以及具有3-8個碳原子的多元醇的組合非常有利地作用于改善藥物的透皮吸收性，還發現具有2-9個碳原子的有機胺與這樣的不飽和高級醇和多元醇的組合顯著提高了特別是酸性藥物的透皮吸收性。本發明人基于以上發現進行了進一步的研究并完成了本發明。因此，本發明的要點如下。(I) 一種用于增強藥物的透皮吸收的組合物，其包含具有12-20個碳原子的不飽和高級醇以及具有3-8個碳原子的多元醇。
(2)上述(I)的組合物，其中所述具有12-20個碳原子的不飽和高級醇是直鏈醇。(3)上述(I)的組合物，其中所述具有12-20個碳原子的不飽和高級醇含有油醇。(4)上述(I)至(3)中任一項的組合物，其中所述具有3-8個碳原子的多元醇是選自下列醇中的一種或多種醇丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇和辛二醇。(5)上述(I)至(4)中任一項的組合物，還包含具有2-9個碳原子的有機胺。(6)上述(5)的組合物，其中所述具有2-9個碳原子的有機胺是選自下列胺中的一種或多種胺單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺和三(羥甲基)氨基甲烷。(7)上述(5)或￠)的組合物，其中所述組合物用于增強酸性藥物的透皮吸收。
(8)上述(I)至(7)中任一項的組合物，其中所述組合物用于貼片制劑。(9) 一種貼片制劑，其包含支撐體以及在所述支撐體的一個表面上的含藥物的膠粘層或藥物貯庫層，其中所述層各自包含藥物及上述(I)至(7)中任一項的組合物。本發明可以完成一種用于增強藥物的透皮吸收的組合物，即使是對透皮吸收性差的藥物，所述組合物也可以對藥物的透皮吸收提供足夠高的增強作用。另外，通過進一步與具有2-9個碳原子的有機胺的組合，可以實現一種用于增強藥物的透皮吸收的組合物，其顯示對特別是酸性藥物的透皮吸收顯示更加改善的增強作用。另外，使用本發明的用于增強藥物的透皮吸收的組合物，可以提供一種基質型或貯庫型貼片制劑，其顯示優越的藥物的透皮吸收性。


圖1是本發明的基質型貼片制劑的一個實施方式的示意性剖視圖。圖2是本發明的貯庫型貼片制劑的一個實施方式的示意性剖視圖。在圖中，I是剝離襯墊，2是含藥物的膠粘層，2’是膠粘層，3是藥物滲透控制膜，4是藥物貯庫層，以及5是支撐體。
具體實施例方式下面參考本發明的實施方式來說明本發明。本發明的用于增強藥物的透皮吸收的組合物(以下也簡稱為“本發明的組合物”)主要含有具有12-20個碳原子的不飽和高級醇以及具有3-8個碳原子的多元醇。一般使用一元醇作為所述具有12-20個碳原子的不飽和高級醇。其結構不受特別限制，可以為直鏈或支鏈，優選直鏈。另外，不飽和鍵的數目可以為一個或多個，優選一個或兩個。具體例子包括油醇、反-2-十二烯醇、2，4-十二碳二烯-1-醇、反-2-十三烯-1-醇、反-9-十八烯醇、順，順-9，12-十八碳二烯-1-醇等。可以使用一種或多種這樣的具有12-20個碳原子的不飽和高級醇。可以使用二元或三元醇作為所述具有3-8個碳原子的多元醇(以下也簡稱為“多元醇”)，并且其結構不受特別限制。具體例子包括丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇、辛二醇等。其中，優選具有3-4個碳原子的多元醇，特別優選的是丙二醇和丁二醇。可以使用一種或多種這樣的具有3-8個碳原子的多元醇。
本發明的組合物還包含具有2-9個碳原子的有機胺。所述具有2-9個碳原子的有機胺顯示提高制劑和皮膚中的藥物，特別是酸性藥物的溶解度的作用，并且有利于酸性藥物的透皮吸收性。可以使用一級、二級或三級胺作為所述具有2-9個碳原子的有機胺。盡管其結構不受特別限制，但是優選單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)氨基甲烷等。更優選二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺等。本發明的組合物可以增強多種藥物的透皮吸收。即，通過使在多種藥物產品中用作活性成分的基礎化合物或其鹽和本發明的組合物相組合，可以產生具有優異的透皮吸收性的藥物組合物。該藥物不受特別的限制，只要它具有允許通過哺乳動物如人等的皮膚進行施用的性質，即透皮吸收性即可。具體的例子包括全麻藥物、催眠鎮靜劑、抗癲癇藥物、解熱鎮痛消炎藥、抗眩暈藥物、精神神經癥藥物、局麻藥物、骨骼肌肉松弛劑、自主神經藥物、 抗痙攣藥物、抗帕金森藥物、抗組胺藥、強心劑、用于心律不齊的藥物、利尿劑、低血壓藥物、血管收縮劑、冠血管舒張藥、周圍血管舒張藥、動脈硬化藥物、用于循環器官的藥物、呼吸促進藥(anapnoics)、鎮咳祛痰藥、激素藥物、化膿性疾病的外用藥、止痛_止癢-止血消炎藥、用于寄生蟲皮膚病的藥物、止血藥、用于治療痛風的藥物、糖尿病藥物、抗腫瘤藥、抗生素、化療藥物、麻醉劑(narcotics)、抗精神分裂癥藥物、抗抑郁藥、戒煙助劑等。含有具有2-9個碳原子的有機胺的本發明組合物特別有利于增強酸性藥物的透皮吸收。認為這可歸因于有機胺顯著提高制劑和皮膚中的酸性藥物的溶解度的作用。在本發明中，“酸性藥物”是指在分子中具有酸性官能團如羧基、磺基、硫醇基、磷酸基、芳族羥基等的化合物或其鹽，不管在所述分子中是否存在堿性官能團，其在多種藥物產品中用作活性成分。當所述酸性藥物特別為在分子中具有多個官能團的化合物時，所述多個官能團全部優選為酸性官能團。“堿性藥物”是指在分子中具有堿性官能團如氨基、亞氨基等但不具有酸性官能團的化合物或其鹽，其在多種藥物產品中用作活性成分。“中性藥物”是指在分子中不含酸性官能團和堿性官能團的藥物，其在多種藥物產品中用作活性成分。本發明的組合物中各組分的含量可以根據期望顯示增強的透皮吸收的藥物的種類、期望的透皮吸收速率等來合適地確定。通常，當所述組合物不含有機胺時，優選的是，在多元醇和高級醇的總重量(100重量份)中，多元醇的量為約50-99. 99重量份(優選80-99. 9重量份，更優選90-99. 9重量份，特別優選95-99重量份)，其余為高級醇。當所述組合物含有機胺時，優選的是，在多元醇、高級醇和有機胺的總重量(100重量份)中，多元醇的量為約40-99. 9重量份(優選50-99重量份，更優選60-98重量份，特別優選90-97重量份)，其余為高級醇和有機胺。高級醇和有機胺的混合重量比(高級醇有機胺)優選為
O.01:99. 99-99. 99:0. 01，更優選為 O. 1:99. 9-99. 9:0.1，特別優選為 1:99-99:1，最優選為30:70-70:30。
本發明的組合物和藥物一起用于制備透皮吸收制劑。所述透皮吸收制劑的劑型的例子包括油膏、乳膏、液體、洗液、搽劑、泥敷劑、貼膏劑(膏藥)、膠粘制劑等。在很多情況下，本發明的組合物被制備為還含有藥物的含藥物的組合物。從對藥物的透皮吸收的增強作用方面考慮，在含藥物的組合物中所述藥物的含量優選為飽和濃度，或不低于飽和濃度的80重量％。通常，在多元醇和高級醇的總量(100重量份)中，或在多元醇、高級醇和有機胺的總量(100重量份)中，優選含有0. 1-40重量份、更優選O. 5-35重量份、特別優選1.0-30重量份的藥物。下面對使用本發明的組合物的貼片制劑進行說明。本發明的貼片制劑可以為，在支撐體的一個表面上設置有含藥物的膠粘層的所謂的基質型貼片制劑，或者在支撐體的一個表面上設置有膠粘層和藥物貯庫層的所謂的貯庫型貼片制劑。<基質型貼片制劑>圖1顯示了基質型貼片制劑的典型實施方式，其中含藥物的膠粘層(2)和剝離襯墊(1)依次層壓在支撐體(5)的一個表面上。在基質型貼片制劑中，在支撐體的一個表面上形成含有本發明組合物的含藥物的膠粘層。含藥物的膠粘層可以通過以下程序形成將通過向本發明的組合物中添加藥物而制備的上述含藥物的組合物，基于上述含藥物的組合物為約40-1900重量％(優選約67-900重量％)的膠粘聚合物，以及適量的溶劑混合以制備用于形成膠粘層的組合物；將所述用于形成膠粘層的組合物涂布到支撐體的一個表面或剝離襯墊的剝離處理后的表面上以形成層壓體；以及干燥所述層壓體。盡管所述溶劑不受特別限制，但是優選乙酸乙酯、甲苯、己烷等。可以使所述含藥物的膠粘層交聯，且在這種情況下，還可以向所述用于形成膠粘層的組合物中添加交聯劑。可以通過例如流延、印刷以及本領域普通技術人員本身已知的其他技術，將所述用于形成膠粘層的組合物涂布到支撐體或剝離襯墊的一個表面上。在形成含藥物的膠粘層之后，優選將剝離襯墊或支撐體粘附于其上以用于所述含藥物的膠粘層的保護、保存等。上述膠粘聚合物不受特別限制，且可以提及丙烯酸類聚合物，包括(甲基)丙烯酸酯聚合物；橡膠聚合物如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷聚合物如聚硅氧烷橡膠、二甲基硅氧烷基體、二苯基硅氧烷基體等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基異丁基醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸組分如對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯等和多元醇組分如乙二醇等組成的酯聚合物等。其中，從與多元醇的相容性的方面來看，優選丙烯酸類聚合物。作為丙烯酸類聚合物，優選的是通過官能單體與作為主要組分的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚而得到的丙烯酸類聚合物。即，優選如下共聚物，所述共聚物含有50-99重量％(優選60-95重量％)的由(甲基)丙烯酸烷基酯組成的單體組分，且其余的單體組分是官能單體。所述主要組分在這里是指以不低于構成共聚物的單體組分的總重量的50重量％的比例包含的單體組分。(甲基)丙烯酸烷基酯(在下文中也稱作主要組分單體)一般為其中烷基是具有4-13個碳原子的直鏈或支鏈烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基，癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙稀酸燒基酷，且可以使用其一種或多種。所述官能單體在分子中具有至少一個參與共聚反應的不飽和雙鍵且在支鏈上具有官能團。其例子包括含羧基的單體如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐等，含羥基的單體如(甲基)丙烯酸羥乙基酯、(甲基)丙烯酸羥丙基酯等；含磺酰基的單體如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙基酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等；含氨基的單體如(甲基)丙烯酸氨乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、 (甲基)丙烯酸叔丁基氨乙基酯等；含酰胺基的單體如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基) 丙烯酰胺、N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺等；含烷氧基的單體如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、(甲基)丙烯酸四氫呋喃酯等。
可以使用一種或多種這樣的官能單體。其中，從膠粘層的壓敏膠粘性、內聚性、在膠粘層中所含的藥物的可釋放性等方面考慮，優選含羧基的單體，特別優選(甲基)丙烯酸。
也可以使用通過將(甲基)丙烯酸烷基酯(主要組分單體)和官能單體的上述共聚物與其它單體進一步共聚而得到的聚合物作為所述丙烯酸聚合物。
這樣的其它單體的例子包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內酰胺、乙烯基曝唑等。可以使用這些化合物的一種或多種。
相對于(甲基)丙烯酸烷基酯(主要組分單體)和官能單體的總重量，這樣的其它單體的用量一般優選為約0-40重量％，更優選為約10-30重量％。
作為丙烯酸類聚合物 ，優選作為(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸-2-乙基己基酯、 丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更優選通過以40-99. 8 :0. 1-10 :0.1 - 50， 優選50-89 :1-8 10-40的重量比將丙烯酸_2_乙基己基酯、丙烯酸和N-乙烯基_2_卩比咯烷酮共聚而得到的共聚物，因為可以實現對人皮膚的良好膠粘性并且可以容易地重復粘附和分離。
作為橡膠聚合物，優選含有選自聚異丁烯、聚異戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)的至少一種作為主要組分的橡膠聚合物。因為可以同時實現高的藥物穩定性、以及必要的膠粘力和內聚強度，所以特別優選重量比為95:5-5:95的粘均分子量為 500，000-2, 100, 000的高分子量聚異丁烯和粘均分子量為10，000-200, 000的低分子量聚異丁烯的混合物。
通過舒爾茨-布拉施克(Schulz-Blaschke)等式，從20 °C下厄布洛德 (Ubbelohde)粘度計的毛細管的流動時間計算出斯陶丁格指數(Staudinger index) (J0), 然后將Jtl值應用到以下等式中，由此獲得這里的粘均分子量。
[式I]
J0= n J {c (1+0. 31 nsp)}(舒爾茨-布拉施克公式)
nsp=t/t0-l
t :溶液的流動時間(根據哈根巴赫-庫埃特校正(Hagenbach-couette correction))
t0 :溶劑的流動時間(根據哈根巴赫-庫埃特校正)
c :溶液的濃度(g/cm3)
J0=3. 06 X IO-2Mv0-65
Mv :粘均分子量
當使用橡膠聚合物時，優選進一步添加增粘劑，因為其可以提高環境溫度下的含藥物的膠粘層的膠粘性。增粘劑不受特別限制，可以合適地選擇并使用本領域內已知的增粘齊U。增粘劑的例子包括石油樹脂(例如，芳族石油樹脂、脂族石油樹脂等)、萜烯樹脂、松香樹脂、苯并呋喃-茚樹脂、苯乙烯樹脂(如苯乙烯樹脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氫化石油樹脂(如脂環族飽和烴樹脂等)等。其中，優選脂環族飽和烴樹脂，因為藥物的穩定性變得很好。可以組合使用一種或多種增粘劑，且相對于橡膠聚合物的總重量，增粘劑的量一般為33-300重量％，優選50-200重量％。
在本發明的貼片制劑中，基于100重量％的含藥物的膠粘層，本發明的用于增強藥物的透皮吸收的組合物在含藥物的膠粘層中的含量優選為5-70重量％，更優選為10-60重量％。
當需要時，含藥物的膠粘層還可以含有增塑劑。增塑劑不受特別限制，只要其能增塑膠粘劑以賦予膠粘層柔軟的感覺并減輕在將貼片制劑從皮膚上分離期間由皮膚粘附力引起的疼痛和皮膚刺激。當向含藥物的膠粘層添加增塑劑時，在用于形成膠粘層的組合物的制備期間向所述組合物中添加增塑劑和本發明的組合物。基于100重量％的含藥物的膠粘層，優選以1-70重量％，更優選20-60重量％的比例添加增塑劑。
增塑劑的優選實例包括油脂如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂，有機溶劑如癸基甲基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮，表面活性劑如聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂肪酸的山梨糖醇酐酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯，鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二辛酯等，癸二酸酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛酯等，烴如液體石蠟，脂肪酸酯如油酸乙酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯等、甘油的脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化的硬脂醇、吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等。可以使用這些增塑劑的任一種，或者可以組合使用它們的兩種或更多種。
可以向所述含藥物的膠粘層中引入交聯結構。為達到這樣的目的，可以對含藥物的膠粘層進行通過照射如UV照射、電子束照射等的物理交聯處理，或者使用各種交聯劑的化學交聯處理，所述交聯劑如異氰酸酯化合物(如，三官能團異氰酸酯等)、有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合化合物、多官能化合物(多官能外交聯劑和用于內交聯的多官能團單體如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等。當進行化學交聯處理時，將交聯劑與本發明的組合物一起添加到用于形成膠粘層的組合物中，將用于形成膠粘層的組合物涂布到支撐體的一個表面或剝離襯墊的剝離處理后的表面上，并干燥以形成含藥物的膠粘層，將剝離襯墊或支撐體粘附到所述含藥物的膠粘層上，使該層壓體在60-90°C，優選 60-70°C靜置24-48小時以增強交聯反應，由此形成了具有交聯結構的含藥物的膠粘層。
在本發明的貼片制劑中，盡管含藥物的膠粘層的厚度不受特別限制，但是其優選 20-300 μ m、更優選30-300 μ m、最優選50-300 μ m。當膠粘層的厚度小于20 μ m時，會難以獲得足夠的膠粘力并包含有效量的藥物。當膠粘層的厚度超過300 μ m時，膠粘層的形成會變得困難(涂層的困難)。
盡管所述支撐體不受特別限制，但是其具體地是，例如，單膜如聚酯(如聚(對苯二甲酸乙二醇酯)(PET)等)、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離聚物樹脂等，金屬箔，或從其中選取的兩種或更多種膜的層壓膜等。為了提高支撐體對膠粘層的膠粘性(錨固性能)，所述支撐體優選包含上述材料的無孔膜和下述多孔膜的層壓膜，并且優選在多孔膜的一側上形成膠粘層。無孔膜的厚度優選為2-100 μ m，更優選 2-50 μ m。
所述多孔膜不受特別限制，只要其能提高對膠粘層的錨固性能即可，且可以提及例如，紙、織布、無紡布(如聚酯(如聚(對苯二甲酸乙二醇酯)(PET)等)、無紡布等)、經機械穿孔的上述膜(例如，單膜如聚酯、尼龍、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚(對苯二甲酸乙二醇酯)等、以及通過層壓這些單膜的一種或多種而得到的層壓膜等)等。特別地，優選紙、織布和無紡布(如聚酯無紡布、聚(對苯二甲酸乙二醇酯)無紡布等)以提供支撐體的柔韌性。當使用多孔膜，例如織布或無紡布時，其重量優選為5-30g/m2以改善錨固性能。
作為支撐體的層壓膜可以通過已知的制造層壓膜的方法制造，所述方法例如干式層壓法、濕式層壓法、擠出層壓法、熱熔層壓法、共擠出層壓法等。
盡管所述支撐體的厚度不受特別限制，但是其優選為2-200 μ m、更優選 10-50 μ m。當所述厚度小于2 μ m時,諸如自支撐性能等的處理性能傾向于降低，當所述厚度超過200 μ m時,產生不愉快的感覺(僵硬的感覺)而常常降低追隨性(followability)。
剝離襯墊的例子包括具有剝離處理層的剝離襯墊，所述剝離處理層包含剝離處理劑且形成在剝離襯墊的基材的表面上；本身具有高分離性的塑料膜；具有剝離層的剝離襯墊，所述剝離層包含前述具有高分離性的塑料膜且形成在剝離襯墊的基材的表面上；等等。剝離襯墊的剝離表面可以僅為基材的一個表面或其兩個表面。
在這樣的剝離襯墊中，剝離處理劑不受特別限制，其例子包括脫模劑如含長鏈烷基的聚合物、聚硅氧烷聚合物(聚硅氧烷脫模劑)、氟聚合物(氟脫模劑)等。剝離襯墊的基材的例子包括塑料膜如聚(對苯二甲酸乙二醇酯)(PET)膜、聚酰亞胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等以及通過將金屬蒸鍍到這些膜上而獲得的金屬蒸鍍的塑料膜；紙如日本紙、進口紙、牛皮紙、玻璃紙、優質紙等；由纖維材料如無紡布，織布等制成的基材；金屬箔等。
本身具有高分離性的塑料膜的例子包括乙烯-α -烯烴共聚物(嵌段共聚物或無規共聚物)如聚乙烯(低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等，由包含其混合物的聚烯烴樹脂制成的聚烯烴膜；Teflon (注冊商標)膜等。
前述剝離襯墊的基材表面上的剝離層可以通過將前述具有高分離性的塑料膜的材料層壓或者涂布到前述剝離襯墊的基材上形成。
盡管剝離襯墊的厚度(總厚度)不受特別限制，但是其一般不超過200μπι，優選為 25-100 μ mD
<貯庫型貼片制劑>
圖2顯示了貯庫型貼片制劑的典型例子，其中藥物貯庫層(4)，藥物滲透控制膜(3)，膠粘層(2’ )和剝離襯墊(I)依次層壓到支撐體(5)的一個表面上。
在貯庫型貼片制劑中，本發明的組合物一般用于藥物貯庫層。即，將藥物添加到本發明的組合物中以得到含藥物的組合物，該組合物被應用到藥物貯庫層中。含藥物的組合物還可以包含藥物穩定劑、膠凝劑等。此外，它也可以通過用含藥物的組合物浸潰無紡布等而應用到藥物貯庫層中。
用于支撐體(5)和剝離襯墊(I)的材料、厚度等基本與前述的基質型貼片制劑相同。作為藥物滲透控制膜(3)，可以提及平均孔徑為0.1-1μπι的微孔膜。作為微孔膜的材料，使用聚烯烴如聚丙烯、聚乙烯等，聚四氟乙烯等。盡管藥物滲透控制膜的厚度一般為 I μ m-200 μ m,但是特別從制造的容易性、適當的剛度等方面考慮,希望其為10 μ m-100 μ m。
實施例
下面參照實施例和比較例對本發明進行更詳細的說明，所述實施例和比較例不應被理解為是限制性的。在如下描述中，份或％指的是重量份或重量％。
<用于增強藥物的透皮吸收的組合物的制備>
實施例1-6和比較例1-11
混合表I中所示的量的原料，進一步添加飽和濃度以上的量的藥物，將混合物充分攪拌并通過孔徑為O. 45 μ m的一次性聚四氟乙烯(PTFE)濾紙進行過濾，從而得到用于貼片制劑的含藥物的組合物，其含有飽和濃度的藥物。作為所述藥物，使用作為酸性藥物的吲哚美辛。在表中，數字的單位是重量份。
表I
權利要求
1.一種用于增強藥物的透皮吸收的組合物，其包含具有12-20個碳原子的不飽和高級醇以及具有3-8個碳原子的多元醇。
2.權利要求1的組合物，其中所述具有12-20個碳原子的不飽和高級醇是直鏈醇。
3.權利要求1的組合物，其中所述具有12-20個碳原子的不飽和高級醇含有油醇。
4.權利要求1的組合物，其中所述具有3-8個碳原子的多元醇是選自下列醇中的一種或多種醇丙二醇、丁二醇、甘油、二丙二醇和辛二醇。
5.權利要求1的組合物，還包含具有2-9個碳原子的有機胺。
6.權利要求5的組合物，其中所述具有2-9個碳原子的有機胺是選自下列胺中的一種或多種胺單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺和三(羥甲基)氨基甲烷。
7.權利要求5的組合物，其中所述組合物用于增強酸性藥物的透皮吸收。
8.權利要求1的組合物，其中所述組合物用于貼片制劑。
9.一種貼片制劑，其包含支撐體以及在所述支撐體的一個表面上的含藥物的膠粘層或藥物貯庫層，其中所述層各自包含藥物及權利要求1的組合物。
全文摘要
本發明涉及用于增強藥物的透皮吸收的組合物和貼片制劑。所述組合物包含具有12-20個碳原子的不飽和高級醇和具有3-8個碳原子的多元醇，以及任選的具有2-9個碳原子的有機胺。所述貼片制劑包含支撐體以及在所述支撐體的一個表面上的含藥物的膠粘層或藥物貯庫層，其中所述層各自包含藥物及所述組合物。所述組合物對藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強作用，特別地，所述組合物對酸性藥物的透皮吸收顯示足夠高的增強作用。
文檔編號A61K9/70GK102988991SQ20121034011
公開日2013年3月27日 申請日期2012年9月13日 優先權日2011年9月13日
發明者岡崎有道, 向畑剛, 坂元左知子, 花谷昭德 申請人:日東電工株式會社