專(zhuān)利名稱(chēng)：(2-(2-氧基-4-硫代嘧啶)乙氧基)甲基膦酸酯類(lèi)衍生物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(2-(2-氧基-4-硫代嘧啶)乙氧基)甲基膦酸酯類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
核苷(酸)類(lèi)似物是臨床應(yīng)用最早且上市藥物最多的抗病毒類(lèi)藥物，它們的廣泛應(yīng)用有效地緩解了病人的病情，至今仍發(fā)揮著重要的作用。然而由于核苷(酸)類(lèi)似物普遍具有毒性大，且應(yīng)用時(shí)易誘發(fā)耐藥株，使臨床應(yīng)用受到很大限制。因而研發(fā)高效、低毒且不易產(chǎn)生耐藥的新型核苷(酸)類(lèi)似物有非常重要的意義。目前新型核苷酸單體的研究主要通過(guò)對(duì)堿基和核糖部分的改造，從而改變藥物 在吸收、分布、代謝和毒性等方面的性質(zhì)，避免發(fā)生不良反應(yīng)并增加藥物對(duì)抗病毒變異株的活性。在堿基修飾方面，在堿基上引入硫羰基或硫醚結(jié)構(gòu)等取代基的一類(lèi)新型核苷被一些文獻(xiàn)報(bào)道，其中一些獲得了很好抗病毒、抗腫瘤及抗菌活性。例如Lily公司研發(fā)的一類(lèi)新型的核苷類(lèi)似物MCC-478 (Alamifovir)對(duì)乙肝病毒表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抑制活性，目前已進(jìn)入臨床III期實(shí)驗(yàn)，其體外活性約為拉米夫定的70倍，為阿德福韋酯的5 10倍。MCC-478的結(jié)構(gòu)如下所示，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在用苯硫基類(lèi)取代嘌呤堿基6位上的-NH2或-0H，這是與以前的核苷類(lèi)抗乙肝藥物明顯不同之處；同時(shí)它保留了阿德福韋的無(wú)環(huán)核苷單磷酸結(jié)構(gòu)，繞過(guò)體內(nèi)第一步磷酸化“瓶頸”。另外一些文獻(xiàn)中也曾報(bào)道當(dāng)以硫羰基取代內(nèi)源性核苷酸上的氧羰基后，由于S原子半徑大于O原子，可強(qiáng)與周?chē)被嶂g的范德華力，因而可增高化合
物的活性。
權(quán)利要求
1.一種(2-(2-氧基-4-硫代嘧啶)乙氧基)甲基膦酸酯類(lèi)衍生物具有通式I所示的結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于是下述化合物之一1)(2_ (2-氧基-4-硫代-3，4- _■氧卩密淀_1 (2H)-基)乙氧基)甲基勝酸_■乙酷(3a)、2)(2- (2-氧基-4-硫代-3，4- _■氧卩密淀_1 (2H) _基)乙氧基)甲基勝酸(4a)、3)(2- (4-甲硫基-4-硫代-2氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯(4b)、4)(2- (4-烯丙硫代-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯(4c)、5)(2- (2-氧基-4-炔丙基硫代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯(4d)、 6)(2-(4-苯甲硫-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯(4e)、 7)(2- (4-甲硫基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸(5b)、 8)(2-(4-烯丙硫基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸(5c)、 9)(2-(2-氧基-4-炔丙基嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸(5d)、 10)(2-(2-氧基-4-苯硫基嘧啶)乙氧基)甲基膦酸(5e)、 11)(2-(4-甲硫基-2-氧代嘧啶)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基_2，2-雙二甲基丙酸酯(6b I)、 12)((2-(4-甲硫基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基碳酸異丙酯(6b2)、 13)((2- (4-甲硫基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基碳酸芐基酯(6b3)、 14)((2- (4-烯丙硫基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基-2，2-雙二甲基丙酸酯(6cl)、 15)((2- (4-烯丙硫基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基碳酸異丙酯(6c2)、 16)((2- (4-烯丙硫基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷酰基雙氧代雙亞甲基碳酸芐基酯(6c3)、 17)2- (2-氧基-(4-炔丙硫基嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基-2，2-雙二甲基丙酸酯(6dl)、 18)((2- (2-氧基-4-炔丙硫基嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷酰基雙氧代雙亞甲基碳酸異丙酯(6d2)、19)((2- (2-氧基-4-炔丙硫基嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基碳酸芐基(6d3)、 20)((2-(4-苯甲硫基-2-氧基-嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基-2，2-雙二甲基丙酸酯(6el)、 21)((2-(4-苯甲硫基-2-氧基-嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基碳酸異丙酯(6e2)或 22)((2-(4-苯甲硫基-2-氧基-嘧啶-I (2H)-基)乙氧基)甲基)磷?；p氧代雙亞甲基碳酸芐基酯(6e3)。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物的制備方法，步驟如下 以尿嘧啶為起始原料，在堿作用下與[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯縮成關(guān)鍵中間體二乙基(2-(2，4-二氧-1，4-二氫-I (2H)-基)乙氧基)甲酯2a，經(jīng)由五硫化二磷硫代形成目標(biāo)化合物3a，水解得到目標(biāo)化合物4a ;化合物3a與碘甲烷、烯丙基溴、炔丙基溴或芐基溴縮合得到目標(biāo)化合物4b、4c、4d或4e,經(jīng)由水解得到目標(biāo)化合物5b、5c、5d或5e,再分別于特戊酸甲酯、氯甲基基碳酸異丙酯或氯甲基碳酸芐基酯縮合得到目標(biāo)化合物6bl-6b3、6cl-6c3、6dl_6d3 或 6el_6e3 ； 合成路線如下
4.如權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟如下 (1)中間體(2-(2，4-二氧-1,4-二氫-I (2H)-基)乙氧基)甲基磷酸二乙酯(2a)的合成 將IOg尿嘧啶和200mL無(wú)水N，N 二甲基甲酰胺加入到500mL圓底燒瓶中，120° C加熱回流I個(gè)小時(shí)至尿喃唳全部溶解，再加入6. 2g碳酸鉀,0. 48g甲醇鈉及20. 5g[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，120°C條件下反應(yīng)8h;TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓濃縮至糊狀，加入約150mL 二氯甲烷，濾去不溶物，濾液濃縮，上硅膠柱層析分離，流動(dòng)相選擇體積比30:1 二氯甲燒一甲醇，得無(wú)色油狀物2a，產(chǎn)率為34% ； (2)(2- (2_氧代_4_硫代_3，4_ 二氧卩密唳-I (2H)-基)乙氧基)甲基勝酸二乙酷(3a)的合成 將5g的2a溶解在50mL吡啶中，加熱至120°C，反應(yīng)I小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全減壓蒸出溶劑，殘留物中加入大量冰水，過(guò)濾不溶物，溶液用乙酸乙酯萃取3 4次，有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾蒸干溶劑得粗品；粗品用硅膠柱層析分離，流動(dòng)相為體積比3:1乙酸乙酯-二氯甲烷，轉(zhuǎn)體積比20:1的二氯甲烷甲醇，得到黃色油狀物3a ； (3)(2- (2-氧基-4-硫代-3，4- _■氧卩密淀_1 (2H)_基)乙氧基)甲基勝酸(4a)的合成 O.5g的3a溶于7mL乙腈中，在0°C下加入ImL三甲基溴硅烷，常溫避光反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出溶劑，2mol/L NaOH調(diào)pH=8，用乙酸乙酯洗滌3次，水層用HCl中和至pH=3 4，冷卻，分離下層油狀物，在真空干燥箱中干燥得黃色膏狀物4a，產(chǎn)率71% ； (4)(2- (_4-硫代-2氧代卩密淀_ _■氧-I (2H)-基)乙氧基)甲基勝酸_■乙酷(4b-4e)的合成 將6mmol 2a溶解在15mL丙酮中,加入3mmol碳酸鉀及6mmol碘甲燒、溴丙烯、溴丙炔或芐基溴，80°C回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸出溶劑，用硅膠柱層析分離分別得到淡黃色油狀物4b，4c, 4d或4e ; (5)(2-(4-(甲硫基/烯丙硫基/炔丙硫基/苯硫基)-2-氧代嘧啶-二氫-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸(5b, 5c, 5d或5e)的合成 依照4a的合成方法，Ig 4b, 4c, 4d或4e與三甲基溴娃燒在乙腈中反應(yīng)18小時(shí),分別得到黃色膏狀物5b，5c, 5d或5e ; (6)(2- (4-甲硫基-2-氧代嘧啶-二氫-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸酯(6bl，6b2或6b3)的合成 Immol的5b溶解在5mL無(wú)水N, N 二甲基甲酰胺中，在室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí),加入4mmol三乙胺，繼續(xù)在室溫中攪拌I個(gè)小時(shí)至溶液渾濁；然后加入4mmol特戊酸甲酯，氯甲基碳酸異丙酯或氯甲基碳酸芐基酯升溫至60°C反應(yīng)7小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入15mL乙酸乙酯在0°C攪拌I個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸干，用硅膠柱層析分離，流動(dòng)相為體積比15:1 二氯甲燒一甲醇，得到淡黃色膏狀物6bl，6b2或6b3 ； (7)(2-(4-烯丙硫基-2-氧代嘧啶-二氫-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸酯(6cl，6c2或6c3)的合成Immol的5c溶解在5mL無(wú)水N, N 二甲基甲酰胺中，在室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí),加入4mmol三乙胺，繼續(xù)在室溫中攪拌I個(gè)小時(shí)至溶液渾濁；然后加入4mmol特戊酸甲酯，氯甲基碳酸異丙酯或氯甲基碳酸芐基酯，升溫至60°C反應(yīng)7小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入15mL乙酸乙酯在(TC攪拌I個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸干，用硅膠柱層析分離，流動(dòng)相為體積比15:1 二氯甲燒一甲醇，得到淡黃色膏狀物6cl，6c2或6c3 ； (8)(2- (4-炔丙硫基-2-氧代嘧啶-二氫-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸酯(6dl，6d2或6d3)的合成 Immol的5d溶解在5mL無(wú)水N, N二甲基甲酰胺中，在室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí),加入4mmol三乙胺，繼續(xù)在室溫中攪拌I個(gè)小時(shí)至溶液渾濁；然后加入4mmol特戊酸甲酯，氯甲基碳酸異丙酯或氯甲基碳酸芐基酯，升溫至60°C反應(yīng)7小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入15mL乙酸乙酯在0°C攪拌I個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸干，用硅膠柱層析分離，流動(dòng)相為體積比15:1的二氯甲烷-甲醇，得到淡黃色膏狀物6dl、6d2或6d3 ； (9)(2- (4-苯硫基-2-氧代嘧啶-二氫-I (2H)-基)乙氧基)甲基膦酸酯(6el、6e2或6e3)的合成 Immol的5e溶解在5mL無(wú)水N, N- 二甲基甲酰胺中,在室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí),加入4mmol三乙胺，繼續(xù)在室溫中攪拌I個(gè)小時(shí)至溶液渾濁；然后加入4mmol特戊酸甲酯，氯甲基碳酸異丙酯或氯甲基碳酸芐基酯升溫至60°C反應(yīng)7小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入15mL乙酸乙酯在(TC攪拌I個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸干，用硅膠柱層析分離，流動(dòng)相為二氯甲烷甲醇15:1，得到淡黃色膏狀物6el，6e2或6e3。
5.如權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備抗HBV藥物中的應(yīng)用。
6.一種抗HBV藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求I或2所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種(2-(2-氧基-4-硫代嘧啶)乙氧基)甲基膦酸酯類(lèi)衍生物及其制備與應(yīng)用。該衍生物具有通式I所示的結(jié)構(gòu)其中，R1為氫、甲基，烯丙基，炔丙基或芐基；R2為氫、乙基、特戊酸甲基、異丙氧基羰基氧甲基或芐氧基羰基氧甲基；本發(fā)明還提供該衍生物的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的衍生物具有較高的抑制HBV活性，可作為先導(dǎo)化合物用于抗HBV藥物的制備。
文檔編號(hào)A61K31/675GK102816184SQ20121033050
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者劉新泳, 李文軍, 展鵬 申請(qǐng)人:山東大學(xué)