生物醫用的α-Ca(HPO₄)_x(SO₄)_1-x·1/2H₂O的固溶體顆粒及其制備方法

專利名稱：生物醫用的α-Ca(HPO₄)_x(SO₄)_1-x·1/2H₂O的固溶體顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明屬于生物醫用材料技術領域，具體涉及ー種a -Ca(HPO4)x(SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒及其制備方法。
背景技術：
硫酸鈣作為人工骨修復材料已有百年的歷史，并以其良好的生物相容性、骨傳導性，體內降解可吸收性和高的抗壓強度等特性使其成為無機骨修復材料的研究熱點并廣泛 用于骨修復中。硫酸鈣主要有無水CaSO4, CaSO4 · 1/2Η20和CaSO4 · 2Η20。三者在一定條件下可以相互轉化。無水CaSO4多被用作石膏繃帶，エ藝品和建筑材料。而醫用硫酸鈣主要是CaSO4 · 1/2Η20和其水化后的CaSO4 ·2Η20，且CaSO4 ·2Η20常被用作晶種添加于CaSO4 · 1/2Η20中，加速 CaSO4 ·1/2Η20 的水化成 CaSO4 ·2Η20。其中 CaSO4 ·1/2Η20 又分為 a -CaSO4 · I/2Η20和 β-CaSO4 · 1/2Η20。據 Thomas, Μ. V. (Journal of Biomedical Materials ResearchPart B, 2009, 88B (2): P. 597-610)、Chen, H. (Journal of Craniofacial Surgery,2010，21(1) : P. 188-197)和 Guan, B. H. (J. Chem. Eng. Data, 2009，54(3) : P.719-725.)報道，a -CaSO4 · 1/2H20和β -CaSO4 · 1/2H20兩者的結構差異很小，但是a -CaSO4 · 1/2Η20的晶粒較大，具有六方棱柱結構；且在DTA分析中，a -CaSO4 · 1/2Η20在吸熱峰之后有個很小的放熱峰，而β -CaSO4 ·1/2Η20卻沒有這個放熱峰；且在相同水灰比的條件下，a -CaSO4 · 1/2Η20水化后的CaSO4 · 2Η20具有更高的強度和較小的可吸收速率，這在一定程度上緩解了傳統硫酸鈣材料在體內吸收過快的問題。但是，由于所形成CaSO4 · 2Η20的體內降解速度仍快于新骨的形成速度，其骨修復性能受到一定的影響。目前，同樣作為生物活性材料的磷酸鈣也被廣泛應用于骨修復中。研究者主要利用磷酸鈣具有和人體硬組織相似的組成成分，已被證明具有良好的生物相容性和骨傳導性，但是，通常其降解緩慢，在體內存留時間長，達不到在治療期內完全降解的要求，影響了新骨的長入，這也成為研究者和企業迫切需要解決的問題。針對硫酸鈣降解過快和磷酸鈣難以降解的問題而進行的研究很多。主要的研究和專利都是基于硫酸鈣和磷酸鈣的降解速率不同，利用兩種成分比例的不同調節降解速度，從而使之與人體骨組織生長速度相匹配。如專利號為CN200710063903. 4的中國發明專利公開了ー種新型無機植骨材料，由β -Ca3(PO4)2和a -CaSO4 · 1/2Η20按一定的質量分數配比組成；申請號為201010201897.6的中國發明專利申請公開了ー種自成孔磷酸鈣骨水泥支架的制備方法，將一定硫酸鈣加入到可注射磷酸鈣骨水泥，制備出新型的復合骨水泥；申請號為201010185090. 8的中國發明專利申請公開了ー種基于納米Caltl (PO4)6 (OH) 2和CaSO4 · 1/2Η20的復合骨修復材料及其制備方法，將a -CaSO4 · 1/2H20、Caltl (PO4) 6 (OH) 2和添加劑形成復合骨修復材料。但這些復合材料只是將硫酸鈣和磷酸鈣簡單共混，利用二者的降解速率不同來調節材料的降解速率，并沒有從結構上改變材料本身，使之具有新的特性以滿足臨床應用的需求。

發明內容
本發明的目的在于提供ー種具有固溶結構的生物醫用a -Ca(HPO4)x (SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒及其制備方法。本發明的a -Ca (HPO4) x (SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒，是在水熱條件下，CaSO4中的部分SO42-被HPO42-取代，形成的a -Ca(HPO4)x(SO4) · 1/2Η20固溶體顆粒，顆粒尺寸為30 100 μ m，X的取值范圍為O. 03 O. 25。a -Ca(HPO4)x(SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒的制備方法，包括以下步驟
1)將溶于水的含鈣化合物和含硫化合物溶于去離子水中，分別配制成溶液，在常溫下按Ca/S的摩爾比為I: I混合，攪拌下反應2小時后，依次用去離子水和酒精過濾，烘干，獲得 CaSO4 · 2H20 ；
2)將一水合檸檬酸溶于去離子水中，制成電解質溶液；
3)將步驟I)制得的CaS04*2H20和步驟2)制得的電解質溶液混合，制得懸濁液；
4)將磷酸鹽和步驟3)制成的懸濁液攪拌混合后放入反應釜中，使混合液中的P/S的摩爾比為O. 05 O. 5，在130 150°C的水熱條件下，反應6 10小時，然后酒精過濾，烘干，獲得a -Ca(HPO4)x(SO4)1^ · 1/2Η20的固溶體顆粒。上述制備方法中，所述的溶于水的含鈣化合物為CaN03、CaCl2或Ca(OH)2 ;所述的溶于水的含硫化合物是H2S04、Na2SO4, K2SO4或MgSO4 ;所述的磷酸鹽是Ca(H2PO4)2 · H2O,CaHPO4 *2H20,Ca3 (PO4) 2,Ca10 (PO4) 6 (OH) 2,NaH2PO4,Na2HPO4 · 12H20,Na3PO4,KH2PO4,K2HPO4 ·3Η20或 K3PO4。本發明在水介質中引入磷酸鹽，并通過水熱處理，使CaSO4 · 2Η20在一定的壓カ和溫度的下進行溶解和重結晶，在重結晶的過程中，溶液中的HPO42-取代部分SO/—形成a -Ca(HPO4)x(SO4) · 1/2Η20 的固溶體顆粒。與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果
本發明合成的a-Ca (HPO4)x (SO4) h · 1/2H20固溶體顆粒在結構上就不同于以往硫酸鈣和磷酸鈣的多相復合材料。相比于純的a-CaSO4 · 1/2Η20, ΗΡ042_的存在可以阻礙a -Ca (HPO4) X(SO4)H · 1/2Η20 向 Ca (HPO4) x (SO4)ヒ· 2Η20 的轉變和 Ca (HPO4) x (SO4)ヒ· 2Η20網絡的構建，因此，延長a -Ca(HPO4)x(SO4) · 1/2Η20的水化時間，同時，生成的Ca(HPO4)x (SO4) h ·2Η20也顯示出更慢的降解特性。該固溶體顆粒顯示出不同的水化和降解特性，可以改善其注射性能和生物降解性能，可廣泛地用于骨填充材料、骨水泥等生物醫學用材料領域，具有良好的臨床應用前景。本發明制備方法簡單易行，操作簡單，成本低，易于產業化。


圖I 為 a -Ca(HPO4)x(SO4)1^ · 1/2Η20 的固溶體顆粒的 SEM 圖。圖2 為 a -Ca(HPO4)x(SO4)1^ · 1/2Η20 的固溶體顆粒的 XRD 圖 3 為 a -Ca (HPO4)x (SO4) & · 1/2H20 的固溶體顆粒的 DTA-TG 圖。圖4 為 a -Ca (HPO4) x (SO4) · 1/2Η20 的固溶體顆粒的 EDS 圖。
具體實施例方式實施例I
1)將CaCl2和K2SO4溶于去離子水中，分別配制成溶液，在常溫下按Ca/S的摩爾比為
I I混合，反應在不斷地攪拌下進行，反應溫度為室溫，反應時間為2小時，反應后用去離子水過濾3次，酒精過濾一次，再60°C烘干，獲得CaSO4 · 2H20 ；
2)將O.4g的一水合檸檬酸溶于400ml的去離子水中，制成電解質溶液；
3)將IOg步驟I)制得的CaSO4·2Η20和步驟2)制得的電解質溶液混合，制得懸濁液； 4)將Ig的CaHPO4·2Η20和步驟3)制成的懸濁液攪拌混合后放入反應釜中，使混合液中的P/S的摩爾比為O. 1，反應在130°C的水熱條件下進行，反應時間為10小時，反應后的樣品用酒精過濾3次，再60°C烘干，獲得a -Ca(HPO4)ο.07(SO4)ο.93· I/2Η20的固溶體顆粒，其顆粒尺寸為30 60μπι。實施例2
1)將CaNO3和K2SO4溶于去離子水中，分別配制成溶液，在常溫下按Ca/S的摩爾比為
I I混合，反應在不斷地攪拌下進行，反應溫度為室溫，反應時間為2小時，反應后用去離子水過濾3次，酒精過濾一次，再60°C烘干，獲得CaSO4 · 2H20 ；
2)將O.4g的一水合檸檬酸溶于400ml的去離子水中，制成電解質溶液；
3)將IOg步驟I)制得的CaSO4·2Η20和步驟2)制得的電解質溶液混合，制得懸濁液；
4)將4.16g的Na2HPO4 · 12H20和步驟3)制成的懸濁液攪拌混合后放入反應釜中，使混合液中的P/S的摩爾比為O. 2，反應在140°C的水熱條件下進行，反應時間為8小時，反應后的樣品用酒精過濾3次，再60°C烘干，獲得a -Ca(HPO4)ο. 15(SO4)ο.85 · 1/2Η20的固溶體顆粒。其SEM圖如圖I所示由圖可見顆粒為六方棱柱結構，且顆粒尺寸約為30 50 μ m0XRD圖如圖2所示曲線I為半水硫酸鈣的標準卡片，曲線2為a -Ca(HPO4)ο. 15 (SO4)ο.85 · 1/2Η20的固溶體顆粒；曲線2表明顆粒為CaSO4 · 1/2Η20晶相。并由圖3的DTA-TG圖進一步分析可知曲線I的差熱和曲線2的失重都說明顆粒為 a-CaS04 · 1/2H20 晶相。EDS圖如圖4所示，顆粒中含有硫元素和磷元素，即顆粒為a -Ca (HPO4) ο. 15 (SO4) ο. 85 · 1/2Η20 的固溶體顆粒。實施例3
1)將CaCl2和Na2SO4溶于去離子水中，分別配制成溶液，在常溫下按Ca/S的摩爾比為
I I混合，反應在不斷地攪拌下進行，反應溫度為室溫，反應時間為2小時，反應后用去離子水過濾3次，酒精過濾一次，再60°C烘干，獲得CaSO4 · 2H20 ；
2)將O.4g的一水合檸檬酸溶于400ml的去離子水中，制成電解質溶液；
3)將IOg步驟I)制得的CaSO4·2Η20和步驟2)制得的電解質溶液混合，制得懸濁液；
4)將2.37g的KH2PO4和步驟3)制成的懸濁液攪拌混合后放入反應釜中，使混合液中的P/S的摩爾比為O. 3,反應在150°C的水熱條件下進行,反應時間為6小時,反應后的樣品用酒精過濾3次，再60 V烘干，獲得a -Ca (HPO4) 0.21 (SO4) 0.79 · 1/2Η20的固溶體顆粒，其顆粒尺寸為40 100 μ m。
權利要求
1.生物醫用的Q-Ca(HPO4)X(SO4)1-^lAH2O的固溶體顆粒，其特征在于它是在水熱條件下，CaSO4中的部分SO/—被HPO42-取代，形成的α -Ca (HPO4) x (SO4) · 1/2Η20固溶體顆粒，顆粒尺寸為30 100 μ m，X的取值范圍為O. 03 O. 25。
2.制備權利要求I所述的α-Ca (HPO4) x (SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒的方法，其特征在于包括以下步驟 1)將溶于水的含鈣化合物和含硫化合物溶于去離子水中，分別配制成溶液，在常溫下按Ca/S的摩爾比為I: I混合，攪拌下反應2小時后，依次用去離子水和酒精過濾，烘干，獲得 CaSO4 · 2H20 ； 2)將一水合檸檬酸溶于去離子水中，制成電解質溶液； 3)將步驟I)制得的CaS04*2H20和步驟2)制得的電解質溶液混合，制得懸濁液； 4)將磷酸鹽和步驟3)制成的懸濁液攪拌混合后放入反應釜中，使混合液中的P/S的摩爾比為O. 05 O. 5，在130 150°C的水熱條件下，反應6 10小時，然后酒精過濾，烘干，獲得a -Ca(HPO4)x(SO4)1^ · 1/2Η20的固溶體顆粒。
3.按權利要求2所述的α-Ca (HPO4) x (SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒的制備方法，其特征在于所述的溶于水的含鈣化合物為CaN03、CaCl2或Ca (OH) 2。
4.按權利要求2所述的α-Ca (HPO4) x (SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒的制備方法，其特征在于所述的溶于水的含硫化合物是H2S04、Na2SO4, K2SO4或MgS04。
5.按權利要求2所述的α-Ca (HPO4) x (SO4) · 1/2Η20的固溶體顆粒的制備方法，其特征在于所述的磷酸鹽是 Ca (H2PO4) 2 · H2O' CaHPO4 · 2H20、Ca3 (PO4)2, Ca10 (PO4) 6 (OH) 2、NaH2PO4、Na2HPO4 · 12H20、Na3PO4' KH2PO4' K2HPO4 · 3Η20 或 K3PO4。
全文摘要
本發明公開了一種α-Ca(HPO4)x(SO4)1-x·1/2H2O的固溶體顆粒及其制備方法。采用濕化學方法、經熱處理促使CaSO4中的部分SO42-被HPO42-取代，獲得組成和比例均可調節α-Ca(HPO4)x(SO4)1-x·1/2H2O的固溶體顆粒。本發明制備的α-Ca(HPO4)x(SO4)1-x·1/2H2O的固溶體顆粒可以廣泛地用于骨填充材料、骨水泥等生物醫用材料領域。
文檔編號A61L27/12GK102815683SQ20121032797
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月7日 優先權日2012年9月7日
發明者程逵, 章華勇, 翁文劍, 黃海生 申請人:浙江大學