專利名稱：一種抗肥胖藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及ー種藥物組合物，尤其涉及一種抗肥胖的藥物組合物及其制藥用途。
背景技術：
肥胖癥是由于熱量攝入超過消耗所致的體內脂肪堆積，體重増加的ー種非健康狀態。肥胖癥的發病率無論在發達國家還是發展中國家都迅速增長，并呈低齡化趨勢，已成為全球性嚴重影響健康的流行病，目前我國擁有超重者至少2-3億人，肥胖癥患者突破7000萬人。肥胖癥不僅影響人的日常生活，而且是導致2型糖尿病、冠心病、高血壓、血脂異常、膽嚢炎、膽石癥等疾病的主要因素。因此，肥胖癥的防治具有重要的臨床意義。目前臨床上防治肥胖癥的藥物非常有限，主要有兩類，ー類是中樞性的減肥藥，如西布曲明，通過抑制食欲而減肥，另ー類是非中樞性的減肥藥，如胰脂肪酶抑制劑奧利司他，通過抑制脂肪·的吸收而減肥。ニ甲雙胍是ー種主要因其抗高血糖活性為人們所知的雙胍，并被廣泛應用于非胰島素依賴性糖尿病的治療中；ニ甲雙胍還能與胰島素組合施用給患者。穿心蓮內酯具有抗菌活性用穿心蓮提取物治療急性上呼吸道感染合并鼻竇炎，結果穿心蓮提取物較安慰劑療效顯著，患者頭痛，鼻、咽部和全身不適癥狀明顯改善，治療組體溫溫和下降(Caceres et al. , Phytomedicinel997，4，101-104)。在一個有 250 名受試者的試驗中，穿心蓮提取物明顯降低感冒患者的患病時間和減輕病情(Hancke et al.,Phytother. Res. 1995,9,559-5621 ；Melchior et al. Phytomedicine 1996，3，314-318 ;Caceres et al. ,Phytomedicine 1999，6，217-223)。在 107 名 18 歲學生中進行的試驗中，每天給予受試者IOOmg含5. 6%穿心蓮提取物片劑2片，該劑量遠小于臨床上用于治療感冒的穿心蓮劑量(每天約1，200到6，OOOmg)連續三個月，其余53人給予安慰劑治療。結果，使用穿心蓮組只有16人感冒，而安慰劑對照組33人感冒，證明穿心蓮減少了患感冒風險(Caceres et al. , Phytomedicine 1997,4,101-104)。穿心蓮內酯解熱抗炎作用。穿心蓮內酯對2，4_ ニ硝基酚或內毒素誘導的發熱和蛋清誘導的水腫或巴豆油誘導的炎癥模型均有退熱、抗炎活性。具有抑制和延緩肺炎雙球菌和溶血性こ型鏈球菌引起的體溫升高的作用，對于傷寒、副傷寒菌苗所致的發熱家兔或2，4_ ニ硝基苯酚所致發熱大鼠有一定的解熱作用，對同時感染肺炎雙球菌和溶血性鏈球菌培養物的家兔能延緩體溫上升時間，減緩體溫上升程度。ロ服30、100、300mg/kg穿心蓮內酯能顯著抑制角叉菜藻、高嶺土和制霉菌素誘導的大鼠爪腳水腫。而且還顯著抑制由棉球誘導的肉芽腫和減輕佐劑誘導的關節炎引起的水腫。穿心蓮內酯(300mg/kg)能抑制こ酸誘導的血管通透性試驗中染料的漏出(Han et al. , TheChinese J. Modern AppliedPharmacy 2005，22，126-129)。Chiou 等(Br. J. Pharmacol. 2000，129，1553-1560)研究認為穿心蓮內酯(I-IOOmM)在RAW264. 7細胞中通過降低誘導型NO合酶(iNOS)蛋白表達抑制NO合成,且可阻止蛋白從頭合成和通過加速降解降低蛋白穩定性。Batkhuu等(Biol.Pharm. Bui. 2002，25，1169-1174)結果表明穿心蓮內酯抑制NO產生，在0. I-IOOmM范圍內呈濃度依賴性，IC50為7. 9mM。穿心蓮內酉旨對心血管系統的影響。Chen等(Biochem. Pharmacol. 2004,67，1337-1345)調查了穿心蓮內酯保護人臍靜脈內皮細胞(HUVES-VCs)免受生長因子(GF)缺乏誘導的凋亡的分子機理和信號通路。結果表明當HUVESVCs缺乏GF 18h后凋亡，但是加入穿心蓮內酯可抑制凋亡的發生，且呈劑量依賴性(I-IOOmM)。穿心蓮內酯通過抑制細胞色素C進入細胞質中且消除線粒體勢能，導致阻止caspase-3和_9的激活，抑制凋亡的線粒體通路。穿心蓮內酯處理內皮細胞誘導ー個抗凋亡信號蛋白激酶Akt的活化和ー個Akt下游靶BAD的磷酸化。穿心蓮內酯在HUVES-VCs中通過激活Akt-BAD通路發揮其抗凋亡作用，因而可作為動脈粥樣硬化的候選治療劑。穿心蓮內酯的保肝作用。在給予半乳糖胺48，24，2h前或給予撲熱息痛后l，4，7h，給予不同劑量的(50,100,200,400mg/kg)穿心蓮內酯,可使半乳糖胺和撲熱息痛引起的天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶、膽紅素、三酰甘油濃度·的増加均受到抑制并恢復到正常水平。穿心蓮內酯能對抗四氯化碳所致的大鼠肝損傷。穿心蓮內酯(5. 0和10mg/kg,p. o.)能抑制大鼠肝微粒體苯胺輕化酶、N-去甲基酶和0-去甲基酶活性，其中對0-去甲基酶最敏感。Visen等(J. Ethnopharmacol. 1993. 40，131-136)研究表明穿心蓮內酯表現出顯著的劑量依賴性(0. 75-12mg/kg, p. o.)保肝活性，對于撲熱息痛誘導的體外分離到的大鼠肝細胞毒性，穿心蓮內酯可顯著增加肝細胞的存活率，完全對抗撲熱息痛對血清中和分離肝細胞中某些酶(GOT，GPT和堿性磷酸酶)的毒性，比水飛薊素(臨床應用的保肝藥)更有效。目前并沒關于穿心蓮內酯用于治療肥胖的報導，也沒有ニ甲雙胍和穿心蓮內酯組合應用的報導。
發明內容
本發明的目的是提供ー種包含ニ甲雙胍和穿心蓮內酯的抗肥胖藥物組合物及其應用。本發明的目的是通過采用以下技術方案來實現的一種抗肥胖的藥物組合物，包括穿心蓮內酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽。上述藥物組合物還包括橙皮苷。上述藥物組合物中穿心蓮內酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽的重量比介于I 20-20 1，穿心蓮內酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽的重量比進ー步優選為1 1,1 2，I 3,1 5,I 10,15 I,10 1,5 I。上述藥物組合物中所述穿心蓮內酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽及橙皮苷的重量比介于I : 20 : 1-20 I 20，穿心蓮內酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽及橙皮苷的重量比進ー步優選為1 I 1,1 2 2,3 7 9,5 10 15。上述ニ甲雙胍藥用鹽選自鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯代苯氧基醋酸鹽、羥基こ酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、こ醛酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、I-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連ニ硫酸鹽和磷酸鹽的ー種或多種。優選鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽中的ー種或多種。上述藥物組合物還包括藥學可接受的載體，并進ー步制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、丸劑、貼劑、ロ服液、混懸劑或注射劑。上述藥學可接受的載體為藥學常規的載體，優選自微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基淀粉鈉、硬脂富馬酸鈉、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、木糖醇、甘露醇，三氯蔗糖、黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、草莓香精、山梨醇、糖精鈉、羥丙甲基纖維素、聚こニ醇、硬脂酸、ニ氧化硅中的ー種或幾種。上述干混懸劑包括下述重量份的組分ニ甲雙胍1-20，穿心蓮內酯1-20，橙皮苷1-15，木糖醇50-100，黃原膠100-200，甘露醇10-40。上述藥物組合物在制備抗肥胖藥物中的應用。·本發明的抗肥胖藥物組合物與現有的ニ甲雙胍、穿心蓮內酯或橙皮苷相比，本發明發現穿心蓮內酯顯示了對ニ甲雙胍的抗肥胖功效的增強作用，同時共同施用ニ甲雙胍和穿心蓮內酯以及ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷在肥胖或超重受試者中導致有益作用，共同施用ニ甲雙胍和穿心蓮內酯以及ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷能顯著改善肥胖或超重受試者的體重控制，通過組合施用ニ甲雙胍和穿心蓮內酯以及ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷來控制或降低肥胖或超重受試者的體重可以獲得協同效應。
具體實施例方式實施例I :ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷的共同施用對體重的作用歸納于表I中的本研究的數據說明⑴在単獨用ニ甲雙胍、橙皮苷處理的小鼠或単獨用處理的小鼠與喂食標準飲食的小鼠間觀察到顯著差別(在處理過的小鼠中沒有觀察到體重正常化)，同時(2)在用ニ甲雙胍和穿心蓮內酯的組合處理以及ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷的組合處理小鼠和喂食標準飲食的小鼠間沒有觀察到顯著差別(處理過的小鼠的體重正常化)因此，當ニ甲雙胍和穿心蓮內酯組合施用以及以及ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷組合施用時，可以得到更好的體重控制效果。方法動物將體重約20克的C57BL/6E0PS雄性小鼠用于研究。C57BL/6E0PS小鼠為正常小鼠，當喂食高脂肪飲食時其變肥胖和并發高血糖。它們五只一組放入単獨的籠子，置于溫度、濕度和光線可控的房間(21°C 23°C ±2°C，12小時-12小時白天-黑夜循環)。給它們喂食標準實驗室飲食或高脂肪飲食，并可自由飲用水。在適應環境后，將它們根據體重隨機分為20只一組。實驗組包括第一組喂食標準飲食的小鼠第二組喂食高脂肪飲食的小鼠第三組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的橙皮苷100mg/kg ロ服處理第四組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的ニ甲雙胍100mg/kg ロ服處理第五組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的穿心蓮內酯100mg/kg ロ服處理第六組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的穿心蓮內酯100mg/kg ロ服處理和ニ甲雙胍100mg/kg ロ服處理第七組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的穿心蓮內酯100mg/kg( ロ服)、ニ甲雙胍100mg/kg( ロ服)和橙皮苷100mg/kg ロ服處理。研究開始時記錄體重，并在處理后一周和三周分別記錄體重。表I中,P < 0. I被視為顯著(與標準飲食相比)。表I· 處理"I 一周后體重増加 |_三周后體重増加
(g)_ _ (g) — _
標準飲食+0.22±0.15_+2.2±0.21_
高脂肪飲食+6. 26±0. 22*** _+11.45±0. 31 林*
橙皮苷，100mg/kg+3.3±0.44***+5.6±0.53*林
_ニ甲雙胍，100mg/kg__+1.4±0.15林__+3. 6±0.25* _
穿心蓮內酷，100mg/kg+5. 76±0.26*** +10. 56±0. 42***
穿心蓮內酯，100mg/kg+ ニ甲雙狐，100mg/kg +0. 98±0.14°+2.9±0. 21°
穿心蓮內酯，100mg/kg+ ニ甲雙胍，+0.78±0.12°+2.6±0.23°
100mg/kg+ 橙皮昔，100mg/kg*p < 0. I ;**p < 0. 05 ;***p < 0. 0001 ；。=不顯著實施例2 :ニ甲雙胍穿心蓮內酯片I、處方
ニ甲雙胍30g
穿心蓮內酯IOOg
微晶纖維素50g
5%羥丙纖維素溶液適量 羧甲基纖維素鈉60g
交聯聚維酮60g
淀粉IOOOg
硬脂富馬酸鈉5g
共制成1000片2、エ藝步驟稱取ニ甲雙胍、穿心蓮內酯、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮及淀粉，按等量遞加法混合，過80目篩混合5次，使原輔料充分混合均勻，加入5%羥丙纖維素溶液適量，充分潤濕均勻，制成適合制粒的軟材，用16目篩制粒，濕粒于40-60°C的烘箱中通風干燥，水份控制在5%以內即可，取出干燥好的顆粒，冷卻后用20目篩整理，加入硬脂富馬酸鈉并充分混合均勻，壓片即得。實施例3 :ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷膠囊I、處方
ニ甲雙胍IOOg
穿心蓮內酯80g
橙皮苷50g
糊精500g交聯羧甲基纖維素鈉40g·
硬脂富馬酸鈉 IOg
微粉硅膠40g
共制成1000粒2、エ藝步驟稱取ニ甲雙胍、穿心蓮內酯、橙皮苷、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂富馬酸鈉，混合均勻，用干法造粒機制粒，過20目篩整粒，加入微粉硅膠，混合均勻，填充膠囊即得。實施例4 :ニ甲雙胍、穿心蓮內酯和橙皮苷干混懸劑ニ甲雙胍1-20，穿心蓮內酯1-20，橙皮苷1-15，木糖醇50-100，黃原膠100-200，甘露醇10-40I、處方
ニ甲雙胍80g
穿心蓮內酯80g
橙皮苷50g
木糖醇500g
三氯蔗糖40g
黃原膠300g
甘露醇IOOg
草莓香精適量
共制成1000袋2、エ藝步驟稱取各原輔料，按等量遞加法混合，過60目篩混合5次，使原輔料充分混合均勻，然后分裝即得。
權利要求
1.一種抗肥胖的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括穿心蓮內酯和二甲雙胍或其藥用鹽。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還包括橙皮苷。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述穿心蓮內酯和二甲雙胍或其藥用鹽的重量比介于I : 20-20 I。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述穿心蓮內酯和二甲雙胍或其藥用鹽及橙皮苷的重量比介于I : 20 1-20 : I : 20。
5.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽選自鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯代苯氧基醋酸鹽、羥基乙酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙醛酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、I-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽和磷酸鹽的一種或多種。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還包括藥學可接受的載體。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、丸劑、貼劑、口服液、混懸劑或注射劑。
8.如權利要求1-7任意一項所述的藥物組合物在制備抗肥胖藥物中的應用。
全文摘要
肥胖癥是由于熱量攝入超過消耗所致的體內脂肪堆積，體重增加的一種非健康狀態。本發明提供了一種包含二甲雙胍和穿心蓮內酯的抗肥胖藥物組合物及其應用，本發明的抗肥胖藥物組合物與現有的二甲雙胍、穿心蓮內酯或橙皮苷相比，本發明發現穿心蓮內酯顯示了對二甲雙胍的抗肥胖功效的增強作用。
文檔編號A61K9/08GK102784137SQ20121028901
公開日2012年11月21日 申請日期2012年8月15日 優先權日2012年8月15日
發明者程雪翔 申請人:湖北鳳凰白云山藥業有限公司