專利名稱：止血用復合藥劑、藥膏及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種可快速止血并促進創傷愈合的復合藥劑、藥膏及其制備方法。
背景技術：
在戰場上、自然災害及各種日常突發性事故中，難以控制的創傷性出血往往是導致死亡的主要原因。戰爭中因出血早期死亡的傷員占死亡傷員的49%，是傷員死亡的第一位原因。而出血是和平時期傷員死亡的第二位原因，約占39%。我國每年使用止血藥物的患者大約有900多萬人，其中包括進行手術的患者、有外傷的患者以及患有出血性疾病的患者。創傷性出血多為外出血，且為最常見的危急病癥之一，具有出血速度快、出血量大等特點。輕度創傷會造成機體皮膚或淺表組織損傷，可引起疼痛和出血，嚴重的創傷不僅引起軟組織下靜脈或小動脈的破損造成大量出血，影響機體電解質平衡，而且創傷和感染可刺激機體產生應激反應，使各器官、組織等代謝失衡，破壞內環境的穩定，使機體不能維持正 常的生命活動。組織損傷如果不能及時被止血處理，將會引起局部組織感染化膿，嚴重者出現全身癥狀。研究發現，傷后I小時是救治傷員的“黃金時間”，如傷勢能在此時間內得到控制，80%以上傷員的生命都能得到充分救治，及時止血便成為搶救出血者生命、減少傷殘最有效的舉措。快速止血必須做到迅速、準確、輕柔，防止加重損傷。雖然止血藥物的使用十分廣泛，但快速、安全、有效的很少見，目前市售的止血藥有三種第一類是促凝血藥，如維生素K，這類藥物僅適合維生素K缺乏性出血；第二類是抗纖維蛋白溶解藥，如氨甲苯酸，這類藥物只適用于纖溶亢進性出血；第三類是縮血管藥，如垂體后葉素，這類藥物只適用于血管破裂性出血；三種止血藥都有禁忌及較大的副作用，如果不能正確地選擇止血藥，不僅無效，還可能導致嚴重的不良后果。傳統的止血方法會造成遠端組織缺血和代謝異常而導致嚴重的并發癥，不能達到良好的止血效果，這是造成高死亡率的一大因素。此外，使用止血帶壓力不足時難以止血，壓力過大時造成止血以下部位因缺血而壞死，單兵作業受傷時難以自救等，也是傳統止血急救方法的不足之處。因此，如何及時、有效的止血，穩定傷情、降低出血傷員的病死率，受到野戰外科和急診醫學等學科學者的高度重視，同時對提高平時、戰時傷員的救治水平具有重要的意義。
發明內容
本發明的目的在于提供一種可促進創傷愈合的快速止血止痛的復合藥劑、藥膏，可用于各種災害搶險、意外傷害及各種出血性疾病和輕中度外傷性出血等，本發明的另一目的是提供一種上述復合藥劑、藥膏的制備方法。為了達到快速止血、抗感染、促進組織創傷的主動修復和功能恢復,縮短愈合時間,充分止血，為達到以上目的，本發明是采取如下技術方案予以實現的一種止血用復合藥劑，其特征在于，包括下述組分植物血凝素0. 01-0. 02g，殼聚糖 0. 2-0. 5g,蒸懼水 10 30ml。一種止血用復合藥膏，其特征在于，包括下述組分植物血凝素0. 01-0. 02g,殼聚糖0. 2-0. 6g，羧甲基纖維素鈉I. 5 3g，蒸餾水l(T30ml。一種止血用復合藥劑的制備方法，其特征在于，包括下述步驟(I)稱量0. 01-0. 02g植物血凝素，0. 2-0. 5g殼聚糖，混勻；(2)將上述混合物加入到l(T30ml蒸餾水中攪拌均勻制得復合藥劑。一種止血用復合藥膏的制備方法，其特征在于，包括下述步驟(I)稱量0. 01-0. 02g植物血凝素，0. 2-0. 5g殼聚糖，混勻；(2)稱量I. 5_3g羧甲基纖維素鈉作為成膜材料，在IOlOml蒸餾水中融化成膠狀液體，將步驟(I)混合物加入到步驟(2)膠狀液體中攪拌均勻制得復合藥膏。
上述復合藥劑及制備方法中，最好的組成或配比為植物血凝素0.0154g，殼聚糖0. 4g,蒸懼水 20ml o上述復合藥膏及制備方法中，最好的組成或配比為植物血凝素0.0154g，殼聚糖0. 4g，羧甲基纖維素鈉2g，蒸餾水20ml。殼聚糖與植物血凝素是兩種促使血液凝固效果較好且對人體無毒的物質，羧甲基纖維素鈉具有成膜的優良性能，殼聚糖強大的吸水作用、植物血凝素凝集細胞和增強免疫的作用、羧甲基纖維素鈉吸水和利于保存的作用結合在一起，使其缺點互補，優點突出，形成止血良好的止血復合藥劑及藥膏。將這種復合藥劑及藥膏直接涂抹于傷口處，傷口周圍的血液就會開始凝結，傷口就進入愈合過程。針對本發明的止血復合藥劑或藥膏，對各種創傷的止血效果進行試驗，結果表明止血效果好，可促進血液自動凝結、傷口快速愈合、防止感染，既安全又方便。不僅可以用于戰場上防止因失血過多而造成死亡，還可用于災害搶險、意外傷害及各種出血性疾病和輕中度外傷性出血等場合的快速止血。本發明的止血復合藥劑、藥膏的止血作用機制與傳統的止血藥完全不同。它主要由植物凝血素和殼聚糖組成，具有強吸水性和抗炎功效，作用于急性出血部位，可快速吸收水分或血液中的液體成分，增強血小板功能，促使血小板快速聚集、形成血栓，加速、加強血液凝固過程，達到快速止血的目的。殼聚糖的快速吸水作用減小了創傷部位的液體體積，利于植物凝血素促凝聚的發生。將殼聚糖強大的吸水作用和植物血凝素凝集細胞和增強免疫的作用結合在一起，使其缺點互補，優點突出，形成良好的止血效果。
以下結合附圖
及具體實施方式
對本發明作進一步的詳細描述。圖I為本發明復合藥劑實施例2與幾種止血藥物的功效比較示意圖。其中(a)圖為全血凝固時間的比較；(b)圖為凝血酶原時間的比較。圖中n (樣本數)=8，*表示P (結果可信程度指標)〈O. 05vs (比較)生理鹽水；#表示P < 0. 05vs云南白藥。圖2為本發明復合藥劑實施例2與幾種止血藥物的止血時間的比較。圖中n=8，*表示P < 0. 05vs紗布組；#表示P < 0. 05vs云南白藥組。圖3為本發明復合藥膏實施例5與幾種止血藥物的止血起效時間的比較。
具體實施方式
一種止血用復合藥劑的制備方法(I)稱量0. 01-0. 02g植物血凝素，0. 2-0. 5g殼聚糖，混勻；(2)將上述混合物加入到l(T30ml蒸餾水中攪拌均勻制得復合藥劑。一種止血用復合藥膏的制備方法(I)稱量0. 01-0. 02g植物血凝素，0. 2-0. 5g殼聚糖，混勻；(2)稱量I. 5_3g羧甲基纖維素鈉作為成膜材料，在l(T30ml蒸餾水中融化成膠狀液體，將步驟(I)混合物加入到步驟(2)膠狀液體中攪拌均勻制得復合藥膏。具體配方參見表I表I
水劑膏劑
植物血凝素殼聚糖蒸餾水ml 植物血凝殼聚羧甲越纖蒸餾水 gg荼g 糖g 維素鈉g ml
實施例 I__OOI__05__30_____
實施例 2__0.01540.4__20_____
實施例 3__002__(X2__10_____
實施例 4_____0.01 0.5__3__30
實施例 5_____0.0154 0.4__2__20
實施例 6_____0.02 0.2__L5__10以下采用本發明實施例2和5結合其它幾種藥物所進行的對比試驗步驟一實驗動物及分組本實驗分為體內實驗和體外實驗，體外實驗采用清潔級健康新西蘭大白兔40只(雄雌各半)，重2. 3 3kg。體內實驗采用40只8周齡健康雄性大鼠，體質量18(T220g，均隨機分為五組生理鹽水組(體外實驗)或普通紗布組(體內實驗)、云南白藥粉組、復合藥劑組/復合藥膏組(I. 5g/L PHA+40g/Lchitosan)、植物血凝素組(I. 5g/L)、殼聚糖組(40g/L)，每組8只。步驟二 觀察指標體外實驗指標為①全血凝固時間(CT);②凝血酶原時間(PT);③血小板聚集實驗(PA)。體內實驗指標為①止血效果完全止血出血完全停止；不完全止血出血較用藥前減輕但未完全停止；止血失敗用藥前后出血情況無變化。②止血時間(HT):從止血藥劑到接觸到傷口至完全止血的時間。③起效時間(OT):從用藥至不完全止血出現的時間。步驟三體外實驗測定復合藥劑的凝血效果。I、測定全血凝固時間取干燥無抗凝劑試管40支，分為5組，每組8支，均置于37°C水浴中。將普通紗布各單層、適量云南白藥粉、復合藥劑、植物血凝素、殼聚糖分別置于試管中待用。抽取健康大白兔全血3ml，迅速加入試管中、混勻，每只大白兔血平均加入5組試管中，組成一個配對組，同時計時，每隔30S傾斜試管一次，直至血液不再流動為止，即為全血凝固時間。
2、測定凝血酶原時間分普通紗布組、適量云南白藥粉組、復合藥劑組、植物血凝素組、殼聚糖組，每組8支試管,抽取大白兔血6ml (草酸鈉抗凝),2000r/min離心IOmin分離血漿；每只試管取待試血漿0. Iml (血小板濃度調至50萬/mm3)，加入兔腦浸液0. Iml,37°C水浴2min,再加入0. 025mol/L氯化I丐，同時計時，不斷傾斜觀察至液體開始凝固，立即記錄時間，即為PT時間。3、血小板聚集實驗分普通紗布組、適量云南白藥粉組、復合藥劑組、植物血凝素組、殼聚糖組，每組8支，取大白兔血20ml于硅化離心管中，并用3. 8%枸櫞酸鈉9:1 (V/V)抗凝，離心(1000r/min) IOmin,取上層血衆即為富血小板衆(PRP)。剩余血液3000r/min離心15min，取上層液即乏血小板血漿(PPP)，血小板聚集程度的測定按Bom氏(1962年)比濁原理的修改進行(比濁杯中先加入待測PPP,分別加入ADP液、生理鹽水、云南白藥混懸液、快速止血復合藥劑，觀察血小板聚集的峰值及出現峰值的時間)。計算藥物血小板最大聚集百分率(%) =最大聚集百分率時距PPP基線的高度/ 90 X 100%;聚集抑制百分率(%) =空白對照聚集百分率一藥物聚集百分率)/空白對照聚集百分率X 100%。
步驟四體內實驗測定復合藥膏對傷口的止血效果。將40只雄性大鼠，隨機分為五組，普通紗布組、云南白藥組、復合藥膏組、植物血凝素組、殼聚糖組，每組8只。大鼠用2%戊巴比妥鈉(0. 002mL/g)腹腔注射麻醉后，用特制固定裝置將其固定，露出尾部，距大鼠尾根部2cm處剪斷后，覆上述5種止血劑，用秒表測凝血時間。步驟五對實驗結果進行統計學分析。實驗結果數據均以I土S表示，采用Prism5. 0軟件進行統計學分析，方差分析進行顯著性檢驗，顯著性水準為0. 05。實驗結果I、體外實驗結果大白兔取血后測定的全血凝固時間(CT)、凝血酶原時間(PT)、血小板聚集百分率(PA)和抑制率結果如下( I)全血凝固時間、凝血酶原時間如圖I所示，復合藥劑組較生理鹽水組全血凝固時間及凝血酶原時間明顯縮短，具有顯著性差異(P < 0. 01);較云南白藥粉組明顯降低，差異明顯(P < 0. 05);植物血凝素組和殼聚糖組與云南白藥組無明顯差異。(2)血小板聚集百分率和抑制率復合藥劑組和陽性對照ADP組的血小板聚集率較云南白藥組明顯增高；ADP組比復合藥劑組高；植物血凝素組和殼聚糖組與云南白藥組血小板聚集百分率差異不明顯；提示復合藥劑組在體外對血小板的促聚集作用弱于作為陽性對照的ADP液，但強于云南白藥組和其他對照組(表2)。表2血小板聚集性的影響(%)
權利要求
1.一種止血用復合藥劑，其特征在于，包括下述組分植物血凝素O. 01-0. 02g，殼聚糖O.2-0. 5g,蒸懼水 10 30ml。
2.如權利要求I所述的止血用復合藥劑，其特征在于，所述植物血凝素O.0154g，所述殼聚糖O. 4g，所述蒸餾水20ml。
3.一種止血用復合藥膏，其特征在于，包括下述組分植物血凝素O. 01-0. 02g，殼聚糖O.2-0. 6g，羧甲基纖維素鈉I. 5 3g，蒸餾水10 30ml。
4.如權利要求3所述的止血用復合藥膏，其特征在于，所述植物血凝素O.0154g，所述殼聚糖O. 4g，所述羧甲基纖維素鈉2g，所述蒸餾水20ml。
5.一種止血用復合藥劑的制備方法，其特征在于，包括下述步驟 (1)稱量O.01-0. 02g植物血凝素，O. 2-0. 5g殼聚糖，混勻； (2)將上述混合物加入到l(T30ml蒸餾水中攪拌均勻制得復合藥劑。
6.一種止血用復合藥膏的制備方法，其特征在于，包括下述步驟 (1)稱量O.01-0. 02g植物血凝素，O. 2-0. 5g殼聚糖，混勻； (2)稱量I.5-3g羧甲基纖維素鈉作為成膜材料，在l(T30ml蒸餾水中融化成膠狀液體，將步驟(I)混合物加入到步驟(2)膠狀液體中攪拌均勻制得復合藥膏。
全文摘要
本發明公開了一種止血用復合藥劑、藥膏及制備方法，該復合藥劑是由植物血凝素、殼聚糖按照一定的比例加入適量蒸餾水配制而成，該復合藥膏是由植物血凝素、殼聚糖、羧甲基纖維素鈉按照一定的比例加入適量蒸餾水配制成膏狀。復合藥劑及藥膏均可長期保存于4℃冰箱中，隨時使用。本發明復合藥劑及復合藥膏，止血速度快，效果好，無副作用，攜帶方便，可方便地制成止血噴霧、止血繃帶等多種形式的產品，不僅可以用于戰場上，減少因失血過多而造成的大量傷亡，還可用于災害搶險、意外傷害及各種出血性疾病和輕中度外傷性出血等場合的快速止血。
文檔編號A61K38/16GK102772785SQ20121028855
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月14日 優先權日2012年8月14日
發明者于軍, 姚俊, 張海鋒, 李曉璇, 楊發, 羅文俊, 邱繼歡, 鐵茹 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學