專利名稱：苯并六元含氮雜環衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及并環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預防以不希望的炎性免疫反應為特征或與不希望的炎性免疫反應有關的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌過多誘發的或與TNF- α和PDE-4分泌過多有關的所有疾病的藥物中的應用。
背景技術：
激素是一類以不同方式影響細胞活性的化合物。在許多情況下，激素作為觸發特異性細胞反應和活性的信使。然而，由激素產生的許多效應并不僅由激素的特殊效應所引起。相反，激素首先與受體結合，從而觸發釋放第二化合物，該化合物進而影響細胞活性。在 這種情況下，激素稱為第一信使，而第二化合物則稱為第二信使。環腺苷酸(腺苷3’，5’-環一磷酸，cAMP或環AMP)被認為是腎上腺素、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質激素、促脂解素、促黃體素、降腎上腺素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素及后葉加壓素等激素的第二信使。因此，cAMP介導細胞對激素的反應，cAMP也介導細胞對各種神經遞質的反應。磷酸二酯酶(phosphodiesterases, F1DEs)具有水解細胞內第二信使的功能，降解細胞內cAMP，從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。TOEs家族有11種酶，其中TOE4酶是特異性的cAMP水解酶，主要分布于氣道平滑肌細胞以及淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、上皮細胞等炎癥細胞和免疫細胞中，調節這些細胞內cAMP的水平。TOE4抑制劑可以抑制這些免疫細胞和炎癥細胞的活性，可以用于治療由炎癥引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茲海默病(AD)、帕金森病(PD)和中風等由潛在的炎癥引起神經兀受損傷造成的中樞神經系統疾病。羅氟司特(roflumilast)是第一個上市的TOE4抑制劑。CCffD患者口服羅氟司特4周以上可明顯減少痰內中性粒細胞數量，服用6-12個月以上可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質量，原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。使用TOE4抑制劑的一個值得關心的問題是其導致嘔吐的副作用，研究表明，PDE4有4種亞型PDE4A、PDE4B, PDE4C, PDE4D ;其中，PDE4B與抗炎有關，PDE4D也有抗炎作用，但與中樞的嘔吐反應有關，因此，高選擇性的PDE4B抑制劑將大大降低嘔吐的不良反應，提高藥物治療窗口，從而達到更好的治療效果。
發明內容
本發明人經過大量的試驗研究提供了一類新的TOE4抑制劑，具有通式(I )所示的
結構
權利要求
1.通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物
2.如權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物 其中， R1為氫、未被取代或被3個取代基取代的CV8烷基、未被取代或被Γ3個取代基取代的Cw環燒基； R2為氫；· R3為氫、未被取代或被3個取代基取代的Cm烷基、-OR8、未被取代或被3個取代基取代的C3_8環烷基、-NR4R5, 其中R4和R5分別獨立地為氫、未被取代或被f 3個取代基取代的Ci_8烷基、未被取代或被廣3個取代基取代的C3_8環烷基、氰基、-C(O) -R\ -C(O) 0-R\ -C (O) NRaRa\ -S(O)q-Ra> -S (O) q-NRaRa’、或為芐氧羰基和叔丁氧基羰基的保護基，或R4和R5相互連接與其相連的氮原子形成3 7元雜環基，所述3 7元雜環基可任選地包含最多2個可以相同或不同的選自O、NRa或S的雜原子， R8選自氫、未被取代或被3個取代基取代的CV8烷基、未被取代或被Γ3個取代基取代的C3_12環烷基、未被取代或被Γ3個取代基取代的C6_14芳基或未被取代或被Γ3個取代基取代的3 15元雜環基；q表示0、1或2 ; Ra、Ra’分別獨立地選自氫、未被取代或被廣3個取代基取代的Ci_8烷基。
3.如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物 其中， X為N或CR6，其中R6選自氫、未被取代或被Γ3個取代基取代的Ci_8烷基、未被取代或被f 3個取代基取代的C3_8環烷基、鹵素原子或_0Ra。
4.如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物 其中， Y選自-C(O)NR7-或-C(0)Ra-，其中R7選自氫、未被取代或被廣3個取代基取代的C^8燒基。
5.如權利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物 其中Y 為-C(O)NR7-。
6.如權利要求1-5任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物 其中， Ar選自未被取代或被Γ3個取代基取代的3 15元雜環基，未被取代或被3個取代基取代的3 15元雜環基Cu烷基，或其N-氧化物， 其中取代基是指一個或多個獨立地選自輕基、竣基、齒素原子、Ci_8燒基、Cu燒氧基、齒代 C1^8 烷基、鹵代 C1^8 烷氧基、-NRbRb，、-C (O) -Rb、-C (O) NRbRb，或-NRbC (O) Rb’ 的基團，其中Rb、Rb’分別獨立地是氫或Ci_8烷基。
7.如權利要求6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物 其中， Ar選自未被取代或被Γ3個取代基取代的4-吡啶基或3-吡啶基，或其N-氧化物，其中取代基是指一個或多個獨立地選自羥基、羧基、鹵素原子、鹵代Cu烷基、鹵代CV8燒氧基、CV8燒基或Cp8燒氧基的基團。
8.如權利要求7所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物 其中，R1 為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2 或-CF3 ； R2為氫;R3 為氫、-CH3、-CH2CH3' -CF3、-OCH3、-OCH2CH3'氰基、-NH2、-NHCH3> _NHC0CH3、-NHS (O) 2_CH3 或-NHS (O) 2-CH2CH3 ； Ar 為
9.如權利要求8所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物
10.如權利要求I 9任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。
11.如權利要求I 9任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物在用于制備治療以不希望的炎性免疫反應為特征或與不希望的炎性免疫反應有關的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌過多誘發的或與TNF- α和TOE-4分泌過多有關的所有疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的并環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Ar如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預防以不希望的炎性免疫反應為特征或與不希望的炎性免疫反應有關的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌過多誘發的或與TNF-α和PDE-4分泌過多有關的所有疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61P11/02GK102898417SQ201210265889
公開日2013年1月30日 申請日期2012年7月30日 優先權日2011年7月29日
發明者孫亮, 吳永謙 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司