一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法

專利名稱：一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法，屬中藥制藥領域。
背景技術：
胃癌至今仍是全世界惡性腫瘤的重要死因，也是我國目前發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤。眾多研究資料表明，胃粘膜細胞在發展成癌細胞之前往往經歷胃前癌病變(Precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)的演變階段,這一階段的病理改變為胃粘膜腸上皮化生與異型增生，研究證實，它是腸型胃癌發病的病理學基礎。一般認為，中度以上的異型增生屬于胃癌的前期病變，此類患者多伴有腸上皮化生。國外文獻報道，慢性萎縮性胃炎(CAG)特別是伴有腸上皮化生及/或異型增生者，胃癌的發生率可高達9-10%。因此，及早識別和控制PLGC向胃癌的方面發展是防治胃癌的重要途徑。1991年底，國家計委暨國家中醫藥管理局將胃癌前病變列為八五中醫藥防治重大疾病研究的攻關專題之一，反映了國家對該專題研究的重視。目前對PLGC的研究是國內外胃癌防治研究最為活躍的領域。但國外的研究仍沒有突破性進展，對PLGC的追蹤觀察仍是預防的主要措施，治療則主要針對胃癌的癌前狀態如慢性萎縮性胃炎等進行，一旦伴有重度異型增生有癌變趨向時，則考慮行外科手術。盡管近期研究維甲酸類誘導分化劑對大鼠PLGC演變至胃癌有一定阻抑預防和逆轉防治作用，但仍停留在動物實驗階段而未用之臨床，硒酵母和葉酸對人胃粘膜化生、異型增生的逆轉治療作用仍在研究中。中醫藥治療PLGC具有顯著的療效優勢，近幾年越來越多的研究表明，中藥制劑對PLGC逆轉性治療的療效是顯著的。綜合國內外文獻報道，總有效率在90%以上，胃鏡和病理療效在60-70%左右，腸上皮化生和萎縮性病變均可出現逆行性好轉，展示了中醫藥治療本病的廣闊前景。CAG的發生與幽門螺桿菌(HP)感染有關，HP是具有濕熱特性之毒邪，侵犯胃腑，滯胃礙脾，胃氣滯則和降失常，上腹飽脹、噯氣；脾氣滯則運化失職，脹滿、納差、食欲不振；氣滯則血瘀，同時毒邪久羈入絡，與血相凝，毒瘀交阻，胃脘反復疼痛。氣血毒瘀滯胃絡，滯久為結，胃粘膜腸腺化生增生活躍。綜歸病機為氣滯毒結，胃絡失和。毒為病因，其氣滯、凝瘀是在感染HP毒邪的條件下形成的病理機制。氣機郁滯，毒瘀互結是造成胃絡損傷，組織增生的根本原因。治療立法當行氣散結，解毒化瘀。

發明內容
本發明目的在于提供一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法。本發明目的是通過如下技術方案實現的。本發明藥物質組合物的原料藥組成為
枸橘10 20重量份、半枝蓮15 30重量份、朱砂七10 15重量份、太子參10 20重量份。本發明藥物質組合物的原料藥組成優選為枸橘14重量份、半枝蓮16重量份、朱砂七10重量份、太子參10重量份。本發明藥物質組合物的原料藥組成優選為枸橘11重量份、半枝蓮28重量份、朱砂七11重量份、太子參18重量份。本發明藥物質組合物的原料藥組成優選為枸橘13重量份、半枝蓮25重量份、朱砂七12重量份、太子參15重量份。本發明藥物質組合物的原料藥組成優選為 枸橘16重量份、半枝蓮20重量份、朱砂七13重量份、太子參13重量份。本發明藥物質組合物的原料藥組成優選為枸橘18重量份、半枝蓮15重量份、朱砂七14重量份、太子參11重量份。所述朱砂七為酒炙朱砂七。將凈選或切制后的朱砂七，加入一定量酒拌炒，即得。本發明的原料藥均為中藥藥材，可在市場上購得。其中，枸橘、朱砂七兩味藥無法定標準，現將本發明所用枸橘、朱砂七的技術要求說明如下一、枸橘為蕓香科積屬植物積Poncirus trifoliata (L. ) Raf.的果實。生態環境常栽培于路旁、田邊、庭園作綠籬。分布于河北、陜西、甘肅等省。我省中部秦巴山區都有栽培。生長特征落葉灌木或小喬木。形態描述高5-7米，全株無毛。分枝多，稍扁平。有棱角，密生粗壯棘刺，刺長1-7厘米，基部扁平。三出復葉互生；小葉紙質或近革質，具透明油腺點；頂生小葉片倒卵形或橢圓形，長2. 5-6厘米,寬I. 5-3厘米,頂端圓而微凹,其部楔形,側生小葉橢圓狀卵形,基部偏斜，邊緣具鈍齒或近全緣；葉柄長1-3厘米，有翅。花單生或成對腋生，常先葉開放，黃白色，有香氣；萼片5，長5-6毫米；花瓣5，長I. 8-3厘米，雄蕊通常20 (或8_20)，花絲分離，長短不等；子房近圓球形，密被短柔毛。柑果球形而略扁，徑3-5厘米，橙黃色，具茸毛，有香氣。花期4-5月，果期9-10月。栽培或培植(培育)技術適宜溫暖環境，喜光，耐寒。宜濕潤和排水良好的砂質壤土栽培。種子繁殖為主，10月采果，放于盆中，將盆埋于土中深約半尺，悶爛果皮。次年春，于播種前取出，冼凈陰干，然后畦播，覆土 I寸左右，I個月后可出苗，幼苗期需經常保持土壤濕潤，2年后移栽。產地加工立秋后當果實將成熟而色未轉黃時，摘取，曬干，剪去果梗，剖成兩半或切絲陰干。炮制法將原藥用清水浸潤后切片，曬干生用。二、朱砂七為寥科寥屬植物毛脈寥 Polygonum cillinerve (Nakai ) chwi [P.multiflorum Thunb. var. cillinerve (Nakai) Steward]的塊根。生態環境生于山坡、路旁、溝邊及亂石縫中。分布于東北、西北等地。秦嶺和巴山均有分布，佛坪、太白較多。生長特征多年生蔓性草本。形態描述根莖膨大成塊狀、木質。莖細長，中空，先端分枝。葉互生；葉柄長0.5-5厘米，上面具溝，下面具粘質乳頭狀突起或具小纖毛；托葉鞘膜質，褐色，近乎透明；葉片長圓狀橢圓形，長6-11厘米，寬3-6厘米。圓錐花序腋生或頂生；花梗明顯；花被5裂，白色或淡紫色，外側裂片主脈具翅；雄蕊8 ;柱頭3，盾狀。小堅果三棱形，黑紫色，為擴大的膜質翅的花被所包。花期夏季。栽培或培植(培育)技術產地加工春、秋采挖，除去莖葉，須根，洗凈，切片曬干備用，或臨用前酒炙或醋制。炮制法取原藥材，除去雜質，洗凈，潤透，切厚片，干燥，篩去灰屑。飲片性狀，為不規則的長橢圓形、矩圓形或圓形的塊片。表面棕黃色或紅棕色，不平坦，近中心處有筋脈點。周邊紅褐色或棕黑色，質堅硬，氣微香而味苦。貯干燥容器內，置通風干燥處。本發明藥物組合物加入常規輔料，按照常規工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊 齊U、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、蜜丸、蜜煉膏劑、微粒劑、緩釋制劑、控釋制劑、速釋制劑、口服液體制劑或注射制劑。本發明藥物組合物可按如下方法制備取1/10 3/5的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目 200目細粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加6 10倍量水煎提2 4次，煎提時間為0. 5h 2h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。本發明藥物組合物優選如下制備方法取1/3的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目細粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加8倍量水煎提3次，每次煎提時間依次為I. 5h、lh、0. 5h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。本發明原料藥中君藥枸橘辛苦溫，具有理氣散結作用，長于治胃脘脹滿疼痛，《浙江藥用植物志》載具有“健胃理氣，散結止痛”之功能，“治胃脘脹痛，消化不良”，并可治食道癌，《全國中草藥匯編》載具有“健胃消食，行氣止痛”作用，主治胃痛。本品理氣，擅長破散，能有效地散結消堅，抗增生，是具有抗癌作用的理氣藥。臣藥半枝蓮，辛平，具有“清熱解毒止痛，活血祛瘀，抗癌”功能，常用于治療各種腫瘤；佐藥朱砂七為秦巴山區治療胃痛的地方草藥，性苦寒，其功用之一清熱解毒，增強臣藥清熱解毒作用，酒制有健胃作用，其二活血涼血，消散胃絡凝瘀，使凝瘀消散，絡脈和暢，利于粘膜修復。《秦嶺巴山天然藥物志》記載有促進潰瘍愈合作用。使藥太子參甘平微苦，補氣養胃，氣陰雙補，常用于病后虛弱，倦怠乏力及津少口渴，蓋其一本病常久延不愈，往往傷及脾氣胃陰，本品具補氣養胃之能，為佐使之能，又其二方中君臣藥苦寒易傷氣陰，配太子參補養氣陰，防止君臣藥苦寒傷陰。四味藥物配伍，共奏行氣散結，解毒化瘀之功，且有顯著止痛作用。其散結是通過破氣作用來實現，結散使毒瘀消散，結散消堅以抑制腸化生。解毒可消除病因(HP感染)，寒以除熱，能有效地改善燒心、口苦等濕熱癥狀，止痛是瘀血化散的標志。方藥配伍組織嚴謹，氣、毒、血同治，效用集中，病機治療與癥狀治療相結合，宏觀證候治療與胃粘膜微觀病變治療相結合，體現了方與病證的統一性，所以對慢性萎縮性胃炎伴腸化生，證屬氣滯毒結，胃絡失和者療效顯著。具有行氣散結，解毒化瘀，逆轉胃癌前病變的功效，主治慢性萎縮性胃炎，伴異型增生或腸上皮化生，胃脘脹滿疼痛，燒心，反酸，噯氣，口干苦等證屬毒瘀交阻兼氣陰兩虛。
下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。實驗例I本發明藥物組合物(按實施例I制備)治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的臨床觀察I.資料與方法I. I臨床資料所選病例均來源于附屬醫院2000年2月 2004年2月門診及住院的患者，共107例。隨機分為治療組和對照組。治療組57例，男36例，女21例；年齡28 67歲，平均45. 2歲，病程3 21年，平均11. I年；胃腺體萎縮伴中、重度不完全結腸化生30例，中度異型增生19例，重度異型增生2例，中、重度不完全結腸化生伴中度異型增生6例。對照組50例，男性27例，女性23例，年齡30 65歲，平均46. 8歲，病史2 23年，平均11. 5年；中、重度不完全結腸化生29例，中度異型增生15例，重度異型增生2例，中、重度不完全結腸化生伴中度異型增生4例。兩組間年齡、性別、病程等經統計學分析無顯著 性意義(P > 0. 05)，具有可比性。I. 2病例納入標準診斷標準參照衛生部《中藥新藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究指導原則》制訂的診斷標準及1982年重慶會議制定的《慢性萎縮性胃炎(CAG)纖維胃鏡及病理診斷標準和慢性胃炎中西醫結合診斷、辨證和療效標準》確診；毒瘀交阻證型標準符合主癥胃脘疼痛，飽脹，嘈雜，灼熱，次癥口苦，噯氣，納差，舌紅苔黃，質紫黯或瘀，脈沉具備3項者。自愿配合治療者；妊娠或哺乳期婦女，或合并有重要臟器(如心、腦、肺、肝、腎)疾病者排除。I. 3治療方法采用隨機分組，對照觀察方法，治療組給予本發明顆粒(每粒含生藥2. 5g)，口服，每次4粒，每日3次；對照組給予胃復春片(規格0. 35g/片)，由杭州胡慶余堂藥業有限公司(國藥準字Z20040003)，口服，每次4片，每日3次。均3月為I療程，共觀察兩個療程，治療期間停用治療慢性胃炎癌前病變的各種藥物。I. 4主要觀察指標(I)臨床癥狀改善情況。按《病歷報告表》執行，詳細記錄治療前后胃脘疼痛、脹滿、噯氣、灼熱、嘈雜、納差、舌象、脈象等項，采用癥狀積分法，按無、輕、中、重4級分別計為0、2、4、6分,治療結束后統計治療前后總積分改變情況。(2)胃鏡及病理檢查。治療前與治療后半月內進行胃鏡檢查，觀察粘膜色澤，血管透視、出血點、糜爛等情況，并按腺體萎縮程度進行無、輕、中、重分級。(3)胃粘膜病理活檢。病變部位定點鉗取組織活檢，觀察炎性改變、腺體萎縮、IM或ATP病變情況，根據各項病變程度分為無、輕、中、重4級,進行治療前后統計比較。(4)HP檢測，治療前后行HP檢測。(5)治療前后進行三大常規及心、肝、腎安全性檢測，治療中不良反應記錄。I. 5統計方法計量資料用t檢驗、計數資料用X2檢驗I. 6療效評定標準參照《中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則》制訂。臨床痊愈臨床主要癥狀、體征消失，胃鏡及活體組織病理檢查證實腺體萎縮、IM和ATP恢復正常或消失；顯效臨床癥狀、體征基本消失，積分減少2/3或以上，胃鏡復查及活體組織病理檢查證實腺體萎縮、頂和ATP恢復正常或減輕2度。有效主要癥狀、體征明顯減輕，積分減少1/3或以上，胃鏡復查粘膜病變范圍縮小1/2以上，活體組織病理檢查證實腺體萎縮，IM和ATP減輕。無效達不到有效標準或惡化者。2.結果2. I臨床療效比較(見表I):治療組總有效率為91. 23%;對照組總有效率為74. 00%,治療組明顯優于對照組，并有顯著性差異。表IPLGC組間臨床癥狀療效比較
權利要求
1.一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物，其特征在于該藥物質組合物的原料藥組成為枸橘10 20重量份、半枝蓮15 30重量份、朱砂七10 15重量份、太子參10 20重量份。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質組合物的原料藥組成為枸橘14重量份、半枝蓮16重量份、朱砂七10重量份、太子參10重量份； 或枸橘11重量份、半枝蓮28重量份、朱砂七11重量份、太子參18重量份。
3.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質組合物的原料藥組成為枸橘13重量份、半枝蓮25重量份、朱砂七12重量份、太子參15重量份。
4.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質組合物的原料藥組成為枸橘16重量份、半枝蓮20重量份、朱砂七13重量份、太子參13重量份。
5.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質組合物的原料藥組成為枸橘18重量份、半枝蓮15重量份、朱砂七14重量份、太子參11重量份。
6.如權利要求1-5所述的任意一種藥物組合物，其特征在于所述朱砂七為酒炙朱砂七。
7.如權利要求1-5所述的任意一種藥物組合物，其特征在于取原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、蜜丸、蜜煉膏劑、微粒劑、緩釋制劑、控釋制劑、速釋制劑、口服液體制劑或注射制劑。
8.如權利要求1-5所述的任意一種藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為 取1/10 3/5的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目 200目細粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加6 10倍量水煎提2 4次，煎提時間為O. 5h 2h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于該方法為 取1/3的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目細粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加8倍量水煎提3次，每次煎提時間依次為I. 5h、lh、0. 5h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。
10.如權利要求1-5所述的任意一種藥物組合物在制備治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法。該組合物的原料藥組成為枸橘10～20重量份、半枝蓮15～30重量份、朱砂七10～15重量份、太子參10～20重量份。制備方法為取1/10～3/5的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目～200目細粉，得Ⅰ，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加6～10倍量水煎提2～4次，煎提時間為0.5h～2h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對密度1.30～1.35，得Ⅱ，備用；將Ⅰ、Ⅱ充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。經臨床觀察研究證明本發藥物組合物具有治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的功效。
文檔編號A61K36/75GK102755418SQ20121026586
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月30日 優先權日2012年7月30日
發明者劉力, 宇文亞, 楊志宏, 沈舒文 申請人:沈舒文, 陜西中醫學院