專利名稱：一種鹽酸丙哌維林與α受體拮抗劑復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種鹽酸丙哌維林與a受體拮抗劑復方制劑及其應用。
背景技術：
下尿路癥狀(low urinary tract sympyoms,LUTS)是指包括尿頻、尿急、夜尿等膀胱儲存癥狀，以及尿流無力、排尿費力、尿流間歇、尿后殘尿感等排尿的癥狀的統稱。LUTS在老年男性中十分常見，良性前列腺梗阻(BPO)是LUTS的常見病因。在前列腺及膀朧頸部平滑肌中存在著豐富的受體，其中90%以上為a I受體。故可緩解功能性尿路梗阻的a受體拮抗劑是最廣泛使用的治療BPO的藥物。a受體拮抗劑包括非選擇性a受體拮抗劑(如酚芐明)、選擇性a I受體拮抗劑(如多沙唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪)和超選擇性a I受體拮抗劑(選擇性a IA受體拮抗劑，如坦洛新)，第一類藥物因副作用較大，目前很少用于治療BP0，而后兩類藥物的應用較多。良性前列腺肥大(BPH)的組織學定義為由尿道周圍的前列腺基質與上皮細胞的增殖，造成前列腺體積變大，進而造成尿流阻塞以及逼尿肌過渡活躍；前列腺平滑肌的收縮也可能造成尿流的阻塞。前列腺患者可能出現下這些泌尿道癥狀不僅損害了患者的健康水平，還可干擾患者的日常活動與夜間睡眠，影響生活品質。BPH是中老年男性的常見疾病，其患病率隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變以及期望壽命的延長而不斷提高。我國51 60歲、61 70歲、71 80歲男性BPH的患病率分別為37. 6%,57. 5%,66. 6%，80歲以上的患病率可高達81. 8%。老年良性前列腺增生(BPH)患者下尿路癥狀(LUTS)不僅由良性前列腺梗阻(BPO)引起，還與膀胱功能改變密切相關，膀胱過度活動(OAB)是膀胱功能改變的重要表現。膀胱過度活動癥(Overactive Bladder, 0AB)是一種以尿急癥狀為特征的征候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁；尿動力學上可表現為逼尿肌過度活動(Detrusor instability, or detrusor overactivity),也可為其它形式的尿道一膀胱功能障礙。其發病機理包括逼尿肌反射亢進和不穩定膀胱，而發病原因則是多方面的。其在癥狀學方面是以尿頻、尿急和緊迫性尿失禁為主的一組癥狀，這些癥狀可單獨出現或以任何組合形式出現。在尿動力學方面是在膀胱儲尿過程中出現逼尿肌無抑制性收縮(uninhibited contraction)同時伴有頻繁的尿意。據統計,膀胱過度活動癥的總發病率為16. 6%，且隨年齡的增長而增高，成年女性總發病率為16. 8%，男性為7%。但在男性中因BPH伴發膀胱活動過度(OAB)導致不穩定膀胱的發生率高達50% 80%。對于BPO伴OAB的患者，單獨服用a受體拮抗劑往往不能緩解患者尿頻、尿急、急迫性尿失禁等癥狀。OAB癥狀的產生與膀胱逼尿肌內膽堿能毒蕈堿受體(M受體)受刺激而導致逼尿肌過度頻繁收縮有關，藥物治療的機制主要是抑制毒蕈堿受體。M受體阻滯劑作為當今治療OAB的主要手段和首選藥物，其有效率已經達到75%。鹽酸丙哌維林是一種新型的取代苯乙酸酯類M受體阻滯劑，能通過鈣調蛋白抑制肌動蛋白的ATP酶活性，產生對膀胱平滑肌的直接解痙作用，母藥及其代謝產物還可抑制乙酰膽堿及氯化鈣的收縮作用，達到抑制排尿運動作用。動物實驗顯示其具有增加膀胱容量和抑制各種刺激引起的膀胱異常收縮的作用。國外廣泛用于各種原因引起的尿頻、尿急、尿失禁的臨床治療。 OAB的發生率隨年齡增長而顯著增 加的現象與BPO類似，大量LUTS的男性存在儲尿和排泄癥狀，表明可能同時存在BPO和逼尿肌過度活動(D0)。有調查顯示，50% 70%的BPO男性同時存在0AB。雖然a受體拮抗劑能夠緩解BPO的排尿和儲尿癥狀，然而對OAB癥狀的療效有限。根據Lee等人的報告，單獨使用多沙唑嗪片(a受體拮抗劑)治療BPO伴發OAB的男性患者，有效率僅為三分之一，而聯合使用托特羅定片(M受體阻滯劑)和多沙唑嗪片，有效率為四分之三。曾認為對BPO男性患者使用抗毒蕈堿類藥物可能由于抗毒蕈堿類藥物對膀胱收縮的抑制作用導致急性尿潴留，故以往不傾向于將這類藥物用于BPO男性患者。然而，近來的研究發現除非抗毒蕈堿類藥物劑量非常高，否則它們不會損害膀胱收縮，不會導致排尿壓和尿流率的減小。目前臨床上常用的a受體阻滯劑是針對引起膀胱出口梗阻的平滑肌細胞張力增加的動力因素。大量臨床研究顯示，a受體阻滯劑類藥物能有效緩解BPH引起的LUTS。但是，臨床工作中發現有時單一服用這種藥物的療效不佳，因此聯合藥物治療成為目前BPH藥物治療的研究熱點。
發明內容
本發明的目的是提供一種復方制劑，主藥為鹽酸丙哌維林和a受體拮抗劑，以單位制劑的含藥量計，鹽酸丙哌維林為5-40mg，a受體拮抗劑為0. 1-lOmg，所述復方制劑治療OAB合并BPO患者療效和患者治療滿意度顯著提高。作為優選，本發明所述復方制劑中鹽酸丙哌維林和a受體拮抗劑的質量比為5-100:1。作為優選，本發明所述復方制劑中，所述a受體拮抗劑為咪唑類，氯代烷胺類或選擇性a I受體拮抗劑。所述a受體拮抗劑包括但不限于哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和阿呋唑嗪，或其可藥用鹽。在本發明的具體實施方式
中，所述復方制劑中鹽酸丙哌維林為1_8%，a受體拮抗劑為0. 02-2% ;所用輔料為無水枸櫞酸30 60%，聚維酮3 10%，乳糖一水合物I 20%，滑石粉3 15%，枸櫞酸三乙酯0. 5 I. 5%，硬脂酸鎂0. n. 6%，異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物(1:1)0. 5 1.0%，異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物(1:2)21%，異丁烯酸銨鹽共聚物A0. 5^1. 5%，異丁烯酸銨鹽共聚物3%。其中無水枸櫞酸為晶種、pH調節劑，聚維酮為結合劑、乳糖一水合物為填充劑、滑石粉和硬脂酸鎂為潤滑劑、枸櫞酸三乙酯為增塑劑、異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物(I: I)(Eudragit I/)和異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物(1:2) (Eudragit S*)為腸溶衣材料。作為優選，所述復方制劑為片劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑。更優選地，所述復方制劑為緩釋片劑。緩釋包衣材料包括但不限于異丁烯酸銨鹽共聚物A和異丁烯酸銨鹽共聚物B。在本發明的具體實施方式
中、異丁烯酸甲酯共聚物(1:1)商品名為Eudragit L ,異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物(1:2)商品名為Eudragit S ，制備本發明所述復方制劑的緩釋片劑過程中，丙酮、異丙醇和純化水作為溶劑使用，其為揮發性成分，干燥后移除。本發明所述復方制劑治療膀胱過度活動癥(OAB)合并良性前列腺梗阻(BPO)Wi善了患者的生活質量，提高了患者對藥物治療 的依從性。臨床試驗顯示，與單一 a受體拮抗劑用藥組甲磺酸多沙唑嗪比較，丙哌維林多沙唑嗪復方制劑組對OAB合并BPO患者的療效和治療滿意度顯著提高，不良反應有所減輕；與聯合用藥組比較，丙哌維林多沙唑嗪復方制劑組的療效較為明顯，雖療效差異無統計學顯著性，但是用藥的依從性明顯提高，患者的治療滿意度和生命質量明顯較好。與單一 a受體拮抗劑(坦洛新)相比，鹽酸丙哌維林和a受體拮抗劑的復方制劑可以更大程度地減輕BPO合并OAB患者的下尿路癥狀，同時未影響患者最大尿流率、殘余尿量或增加尿潴留。膀胱過度活動(OAB)合并良性前列腺梗阻(BPO)的治療單用a腎上腺素受體拮抗劑常難以有效地改善OAB癥狀，單用抗膽堿能藥物則可能加重排尿困難。本發明研究結果可見，鹽酸丙哌維林與a受體拮抗劑組成的復方制劑對OAB合并BPO患者具有良好的協同治療效應，同時顯著改善了 OAB合并BPO患者的儲尿和排尿癥狀，這對于僅允許低用藥量的a受:體措抗劑的療效發揮尤為有利，便于在提聞療效的同時，減少不良反應的發生。
具體實施例方式本發明公開了一種鹽酸丙哌維林與a受體拮抗劑復方制劑，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的產品及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。實施例I :本發明所述復方制劑處方表I、本發明所述復方制劑處方
成分I質量比(％)
主藥
鹽酸丙哌維林[T3B
a受體拮抗劑0.02 權利要求
1.一種復方制劑，其特征在于，主藥為鹽酸丙哌維林和a受體拮抗劑，以單位制劑的含藥量計，鹽酸丙哌維林為5-40mg，a受體拮抗劑為0. l_10mg。
2.據權利要求I所述的復方制劑，其特征在于，鹽酸丙哌維林和a受體拮抗劑的質量比為 5-100:1。
3.根據權利要求I所述的復方制劑，其特征在于，所述a受體拮抗劑為咪唑類，氯代烷胺類或選擇性a I受體拮抗劑。
4.根據權利要求I所述的復方制劑，其特征在于，所述a受體拮抗劑包括但不限于哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和阿呋唑嗪，或其可藥用鹽。
5.根據權利要求1-4任一項所述的復方制劑，其特征在于，所述復方制劑中鹽酸丙哌維林為1_8%，a受體拮抗劑為0. 02-2% ;所用輔料為無水枸櫞酸30 60%，聚維酮3 10%，乳糖一水合物廣20%，滑石粉3 15%，枸櫞酸三乙酯0. 5 I. 5%，硬脂酸鎂0. ri. 6%，異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物(1:1)0. 5 1.0%，異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物(1:2)21%，異丁烯酸銨鹽共聚物A0. 5^1. 5%，異丁烯酸銨鹽共聚物Bf 3%。
6.根據權利要求I所述的復方制劑，其特征在于，所述復方制劑為片劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑。
7.根據權利要求I所述的復方制劑，其特征在于，所述復方制劑為緩釋片劑。
8.根據權利要求7所述的復方制劑，其特征在于，緩釋包衣材料包括但不限于異丁烯酸銨鹽共聚物A和異丁烯酸銨鹽共聚物B。
9.權利要求1-8任一項所述復方制劑在制備治療膀胱過度活動癥(OAB)合并良性前列腺梗阻(BPO)的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，公開了一種鹽酸丙哌維林與α受體拮抗劑復方制劑及其應用，本發明所述復方制劑主藥為鹽酸丙哌維林和α受體拮抗劑，以單位制劑的含藥量計，鹽酸丙哌維林為5-40mg，α受體拮抗劑為0.1-10mg。本發明所述復方制劑治療膀胱過度活動癥合并良性前列腺梗阻，可顯著改善患者的生活質量，提高患者對藥物治療的依從性，具有良好的臨床應用前景。
文檔編號A61P13/08GK102743756SQ20121025817
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月24日 優先權日2012年7月24日
發明者凌娟, 張國輝, 戴向榮, 李小羿, 胡代娣 申請人:兆科藥業(廣州)有限公司