專利名稱：半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
半夏瀉心湯出自東漢著名醫(yī)學(xué)家張仲景的《傷寒論》，由半夏、黃芩、黃連、炙甘草、干姜、人參、大棗七味藥組成。該方為少陽誤下成痞所設(shè)，是辛開苦降、寒溫并用、攻補(bǔ)兼施、調(diào)和脾胃的代表方劑。據(jù)臨床研究報(bào)道，本方對(duì)消化性潰瘍、慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、糜爛性胃炎、胃竇炎、胃脘痛、賁門痙攣、幽門梗阻等多種疾病均有明顯療效。目前臨床仍采用湯劑的用藥形式，然而湯劑需臨用現(xiàn)煎，服用量大、口感差，攜帶不便，且不易貯存，患者·專利文獻(xiàn)CN1698669公開了半夏瀉心湯的片劑和膠囊劑及其制備方法和應(yīng)用。該專利是采用水或乙醇溶液對(duì)半夏瀉心湯進(jìn)行提取，提取物加適宜的輔料制成片劑或膠囊齊U。該專利制備工藝未采用現(xiàn)代的提取分離手段，所提取的固形物量較大；制劑選擇片劑、膠囊劑的用藥形式，未采用現(xiàn)代的緩釋制藥技術(shù)，可能存在用藥較頻繁而引起患者依從性差的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決現(xiàn)有半夏瀉心湯藥物存在用藥較頻繁而引起患者依從性差的問題，進(jìn)而提供的半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法。本發(fā)明中半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法是按下述步驟進(jìn)行的
步驟一、按半夏瀉心湯藥方取藥，用10倍量的水煎煮兩次，每次煎煮I小時(shí)，合并提取液濃縮至I. Og生藥/mL，取5倍藥量體積的干大孔吸附樹脂，用2倍體積的乙醇浸泡后，蒸餾水洗凈乙醇，再用2倍體積5%鹽酸浸泡4小時(shí)，蒸餾水洗至中性，繼續(xù)取2倍體積2%的氫氧化鈉溶液浸泡6小時(shí)，蒸餾水洗至中性后裝柱，上樣吸附12h，蒸餾水洗脫后收集洗脫液獲得分離部位I ;繼續(xù)向柱內(nèi)加入30%乙醇洗脫后收集洗脫液，除乙醇后獲得分離部位II ；繼續(xù)向柱內(nèi)加入70%乙醇洗脫收集洗脫液，除去乙醇后獲得固形物A ；
步驟二、按重量份數(shù)比分別稱取4(T100份固形物A、4(T60份HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、15 35份HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、80 120份單硬脂酸甘油酯、20 40份碳酸氫鈉、15 45份淀粉和2 4份硬脂酸鎂，然后分別將稱取的固形物A、HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、單硬脂酸甘油酯、碳酸氫鈉和淀粉研磨100目以下后混合，混合均勻，加入無水乙醇后濕法制軟材，20目篩制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片；得到半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片。本發(fā)明提出了通過大孔吸附樹脂精制，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)來篩選半夏瀉心湯治療胃炎的有效部位，采用特定賦形劑的組合，將其制成緩釋制劑，即半夏瀉心湯有效部位胃內(nèi)滯留片，在釋放效果上可以達(dá)到緩慢釋藥。研究表明，該胃內(nèi)滯留片可以長(zhǎng)時(shí)間漂浮于胃液上，保證了胃炎的治療效果。
圖I為模型組大鼠胃切片觀；
圖2為空白組大鼠胃切片觀；
圖3為水煎液對(duì)照組大鼠胃切片觀；
圖4為分離部位I組組大鼠胃切片觀；
圖5為分離部位II組大鼠胃切片觀；
圖6為固形物A組大鼠胃切片觀；
圖7為具體實(shí)施方式
五鹽酸小檗堿和黃芩苷的釋放曲線； 圖8為具體實(shí)施方式
六鹽酸小檗堿和黃芩苷的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
一、半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法是按下述步驟進(jìn)行的 步驟一、按半夏瀉心湯藥方取藥，用10倍量的水煎煮兩次，每次煎煮I小時(shí)，合并提取
液濃縮至I. Og生藥/mL，取5倍藥量體積的干大孔吸附樹脂，用2倍體積的乙醇浸泡后，蒸餾水洗凈乙醇，再用2倍體積5%鹽酸浸泡4小時(shí)，蒸餾水洗至中性，繼續(xù)取2倍體積2%的氫氧化鈉溶液浸泡6小時(shí)，蒸餾水洗至中性后裝柱，上樣吸附12h，蒸餾水洗脫后收集洗脫液獲得分離部位I ;繼續(xù)向柱內(nèi)加入30%乙醇洗脫后收集洗脫液，除乙醇后獲得分離部位II ；繼續(xù)向柱內(nèi)加入70%乙醇洗脫收集洗脫液，除去乙醇后獲得固形物A ；
步驟二、按重量份數(shù)比分別稱取4(T100份固形物A、4(T60份HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、15 35份HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、80 120份單硬脂酸甘油酯、20 40份碳酸氫鈉、15 45份淀粉和2 4份硬脂酸鎂，然后分別將稱取的固形物A、HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、單硬脂酸甘油酯、碳酸氫鈉和淀粉研磨100目以下后混合，混合均勻，加入無水乙醇后濕法制軟材，20目篩制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片；得到半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片。胃內(nèi)滯留制劑是指一類能滯留于胃液中，延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物吸收，利于提高藥物生物利用度的制劑。本實(shí)施方式中，采用濕法制粒壓片制備半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片，片重為300mg，壓力為3 5kg。半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片采用了流體動(dòng)力學(xué)平衡原理(hydrodynamcally balanced system, HBS)設(shè)計(jì)而成，即由固形物 A 和 HPMCK4M 和HPMCK15M親水凝膠骨架材料及其他輔助材料(單硬脂酸甘油酯、碳酸氫鈉、淀粉等)制成，口服與胃液接觸后親水凝膠骨架材料產(chǎn)生水化作用，制劑表面形成一層凝膠屏障而使制劑體積膨脹，因密度小于胃內(nèi)容物的密度(1.004-1.010g/Cm )而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影響。凝膠屏障控制了外圍水分的進(jìn)一步滲入和凝膠內(nèi)藥物的擴(kuò)散，并長(zhǎng)時(shí)間保持一定的形狀。HBS系統(tǒng)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，水分逐漸向內(nèi)滲入，一部分藥物通過凝膠層擴(kuò)散釋放，另一部分藥物則隨凝膠的溶蝕而溶出，從而達(dá)到控制藥物釋放的目的。同時(shí)，處方中加入單硬脂酸甘油酯為助漂劑，可以使固形物A中的有效成份漂浮在胃液中，同時(shí)協(xié)同親水骨架共同發(fā)揮緩釋作用；碳酸氫鈉為發(fā)泡劑，提高胃內(nèi)漂浮效果，淀粉為稀釋劑。經(jīng)測(cè)試，半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片在胃中起漂時(shí)間<3min，持漂時(shí)間>10h，IOh藥物釋放度>90%。
具體實(shí)施方式
二、步驟二分別稱取5(T80mg固形物A、45 55mg HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、2(T30mg HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、85 115mg單硬脂酸甘油酯、25 35mg碳酸氫鈉、2(T40mg淀粉和2. 5 3. 5mg硬脂酸鎂。
具體實(shí)施方式
三、步驟二分別稱取60份固形物A、50份HPMCK4M (羥丙甲纖維素)>25份HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、100份單硬脂酸甘油酯、30份碳酸氫鈉、30份淀粉和3. 0份硬脂酸鎂。
具體實(shí)施方式
四、本實(shí)施方式半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法是按下述步驟進(jìn)行的· 步驟一、按半夏瀉心湯藥方取藥，用10倍量的水煎煮兩次，每次煎煮I小時(shí)，合并提取液濃縮至I. Og生藥/mL，取5倍藥量體積的干大孔吸附樹脂，用2倍體積的乙醇浸泡后，蒸餾水洗凈乙醇，再用2倍體積5%鹽酸浸泡4小時(shí)，蒸餾水洗至中性，繼續(xù)取2倍體積2%的氫氧化鈉溶液浸泡6小時(shí)，蒸餾水洗至中性后裝柱，上樣吸附12h，蒸餾水洗脫后收集洗脫液獲得分離部位I ;繼續(xù)向柱內(nèi)加入30%乙醇洗脫后收集洗脫液，除乙醇后獲得分離部位II ；繼續(xù)向柱內(nèi)加入70%乙醇洗脫收集洗脫液，除去乙醇后獲得固形物A ；
步驟二、分別稱取40mg固形物A、40mg HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、15mg HPMCK15M(羥丙基甲基纖維素)、80mg單硬脂酸甘油酯、20mg碳酸氫鈉、15mg淀粉和2mg硬脂酸鎂，分別將稱取的固形物A、HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、單硬脂酸甘油酯、碳酸氫鈉和淀粉研磨100目以下后混合，混合均勻，加入無水乙醇后濕法制軟材，20目篩制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片；得到半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片。在本實(shí)施方式中，采用藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，將分離部位I、分離部位II和固形物A應(yīng)用于大鼠急、慢性胃炎模型進(jìn)行研究
(一)對(duì)急性胃炎動(dòng)物模型療效研究，方法為
(I) 取健康的成年Wistar大鼠48只，分為6組①空白組、@模型組、③半夏瀉心湯水煎液對(duì)照組、④分離部位I組、③分離部位II組、⑥固形物A組。(2)除空白組外，其余各組大鼠空腹24小時(shí)后，按照5ml/kg的劑量以無水乙醇灌胃造模；空白組則以同等劑量的生理鹽水灌胃，各組飲食飲水正常。(3)急性胃炎動(dòng)物模型造模后第二天起，空白組和模型組以10ml/kg的劑量以生理鹽水灌胃；水煎液對(duì)照組以半夏瀉心湯水煎液的固形物配制成0. 16g/ml的溶液按照10ml/kg的劑量灌胃給藥；分離部位I組以半夏瀉心湯蒸餾水洗脫液固形物配制成41mg/ml的溶液，按照10ml/kg的劑量灌胃給藥；分離部位II組以半夏瀉心湯30%乙醇洗脫液固形物配制成27mg/ml的溶液,按照10ml/kg的劑量灌胃給藥；固形物A組配制成32mg/ml的溶液，按照10ml/kg的劑量灌胃給藥。持續(xù)給藥一周。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表I。表I急性胃炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法，其特征在于半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法是按下述步驟進(jìn)行的 步驟一、按半夏瀉心湯藥方取藥，用10倍量的水煎煮兩次，每次煎煮I小時(shí)，合并提取液濃縮至I. Og生藥/mL，取5倍藥量體積的干大孔吸附樹脂，用2倍體積的乙醇浸泡后，蒸餾水洗凈乙醇，再用2倍體積5%鹽酸浸泡4小時(shí)，蒸餾水洗至中性，繼續(xù)取2倍體積2%的氫氧化鈉溶液浸泡6小時(shí)，蒸餾水洗至中性后裝柱，上樣吸附12h，蒸餾水洗脫后收集洗脫液獲得分離部位I ;繼續(xù)向柱內(nèi)加入30%乙醇洗脫后收集洗脫液，除乙醇后獲得分離部位II ；繼續(xù)向柱內(nèi)加入70%乙醇洗脫收集洗脫液，除去乙醇后獲得固形物A ； 步驟二、按重量份數(shù)比分別稱取4(T100份固形物A、4(T60份HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、15 35份HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、80 120份單硬脂酸甘油酯、20 40份碳酸氫鈉、15 45份淀粉和2 4份硬脂酸鎂，然后分別將稱取的固形物A、HPMC K4M (羥丙甲纖維素)、HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、單硬脂酸甘油酯、碳酸氫鈉和淀粉研磨100目以下后混合，混合均勻，加入無水乙醇后濕法制軟材，20目篩制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片；得到半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法，其特征在于步驟二分別稱取5(T80mg固形物A、45 55mg HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、2(T30mg HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、85 115mg單硬脂酸甘油酯、25 35mg碳酸氫鈉、2(T40mg淀粉和2. 5 3. 5mg硬脂酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法，其特征在于步驟二分別稱取60份固形物A、50份HPMCK4M (羥丙甲纖維素)、25份HPMCK15M (羥丙基甲基纖維素)、100份單硬脂酸甘油酯、30份碳酸氫鈉、30份淀粉和3. 0份硬脂酸鎂。
全文摘要
半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片的制備方法，它屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明要解決現(xiàn)有半夏瀉心湯藥物存在用藥較頻繁而引起患者依從性差的問題。方法如下半夏瀉心湯藥方取藥，水煎煮后醇提，加輔料后壓片。本發(fā)明制備的半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片，片重為300mg，硬度為3～5kg，起漂時(shí)間<3min，持漂時(shí)間>10h，10h藥物釋放度>90%，符合藥典規(guī)定。本發(fā)明延長(zhǎng)了制劑口服給藥的胃滯留時(shí)間，改變了藥物在體內(nèi)的吸收途徑，提高了藥物的靶向性和療效。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102743735SQ201210257499
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月25日
發(fā)明者楊志欣 申請(qǐng)人:楊志欣, 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)