專利名稱：含有抗毒蕈堿劑和皮質類固醇的組合的制作方法
含有抗毒蕈堿劑和皮質類固醇的組合本申請是申請日為2005年5月31日，申請號為200580017694. 9，發明名稱為“含
有抗毒蕈堿劑和皮質類固醇的組合”的發明專利申請的分案申請。本申請要求2004年5月31日提交的西班牙專利申請號P200401312的優先權，將其引入作為參考。本發明涉及某些抗毒蕈堿劑和皮質類固醇的新組合及其在治療呼吸系統病癥中的用途。
背景技術：
皮質類固醇和抗毒蕈堿劑，尤其是M3毒蕈堿受體，是兩類用于治療諸如哮喘或慢 性阻塞性肺病(COPD)的呼吸系統病癥的藥物。雖然皮質類固醇和抗毒蕈堿劑是有效的治療藥物，但是臨床上需要具有有效和選擇性作用的并且具有有利作用范圍的哮喘和COPD治療藥物。已知這兩類藥物可以組合使用。國際專利申請冊0178736、100178739、100178741、W00178743.W00236106和W00247667公開了這些組合的一些實例。已知活性成份通過不同生理學途徑起作用的藥物的組合在治療上是有效的。因為使用低濃度的每一活性成份，所述組合可以實現治療上的有益效果，所以經常會出現治療上的優勢。這可以降低藥物的副作用。因此，可以組方所述組合，以便使每一活性成份在除了疾病的靶細胞以外的細胞中以亞臨床濃度出現。發明說明令人吃驚的是，如果通式(I)的抗毒蕈堿和一種或多種皮質類固醇一起使用，那么在治療呼吸道的炎性或梗阻疾病中可以觀察到意想不到的有益療效。考慮到該效果，可在呼吸道中仍然保持強大活性的情況下，使用比在常規方法的單一療法中使用的各自化合物更小的劑量來使用本發明的藥物組合物。因此，本發明提供包括(a)皮質類固醇和(b)通式⑴的M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合
R1
—^Bj^(CH2)—A^(CH2)"—n^ch2)^7 OR3(I)其中B是苯環、含有一個或多個雜原子的5元至10元雜芳基基團或萘基、5，6，7，8_四氫萘基、苯并[1,3]間二氧雜環戍烯基(dioxolyl)或聯苯基；每一 R1、! 2和R3獨立地代表氫原子或鹵素原子、或羥基、或苯基、-0R4、-SR4、-NR4R5,-NHCOR4,-CONR4R5,-CN,-NO2,-COOR4或-CF3、或直鏈或支鏈低級烷基，所述低級烷基可以被任意地取代，例如被羥基或烷氧基取代，其中每一 R4和R5獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級烷基或二者一起形成脂環；或R1和R2 —起形成芳環、脂環或雜環，η是O至4的整數；A 代表 _CH2_、-CH=CR6-> -CR6=CH-、-CR6R7-、_C0_、_0_、_S_、_S (O)_、_S02_ 或 _NR6_，其中每一 R6和R7獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級烷基或R6和R7 —起形成脂環；m是O至8的整數，只要當m=0時，A不是-CH2-；P是I至2的整數并且在氮鎗二環中的取代可以是在2、3或4位，包括不對稱碳的所有可能的構型；D代表通式i)或ii)的基團
權利要求
1.包含(a)皮質類固醇和(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑是具有陰尚子X的鹽形式的3 (R) - (2-輕基_2，2- 二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1_氮鎗二環[2. 2. 2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子。
2.如權利要求I所述的組合，其中所述M3毒蕈堿受體拮抗劑(b)是3(R)-(2-羥基-2，2_ 二喔吩_2_基乙酸氧基)-I-(3_苯氧基丙基)-I-氣鐵二環[2. 2. 2]羊燒漠化物。
3.如權利要求I或2所述的組合，特征在于所述活性成分(a)和(b)形成單一藥物組合物的一部分。
4.包含(a)皮質類固醇和權利要求I或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的產品，其作為組合的制劑在治療患有或易感于應答M3措抗作用的呼吸系統疾病的患者中冋時、協同、分別或順序地使用。
5.包含權利要求I或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑以及說明書的試劑盒，用于在治療患有或易感于應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病的動物患者中與(a)皮質類固醇同時、協同、分別或順序地聯合使用。
6.包含權利要求I或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)皮質類固醇的包裹，用于在治療應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中同時、協同、分別或順序地使用。
7.權利要求I或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于在治療患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中與(a)皮質類固醇同時、協同、分別或順序地聯合使用。
8.(a)皮質類固醇在制備藥物中的用途，所述藥物用于在治療患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中與權利要求I或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑同時、協同、分別或順序地聯合使用中。
9.(a)皮質類固醇和權利要求I或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗在制備藥物中的用途，所述藥物用于同時、協同、分別或順序地使用來治療人或動物患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病。
10.治療患有或易感于應答M3措抗作用的呼吸系統疾病或病癥的人或動物患者的方法，所述方法包括對所述病患同時、協同、分別或順序地給予有效量的權利要求I或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)皮質類固醇。
11.如權利要求4所述的產品、如權利要求5所述的試劑盒、如權利要求7至9所述的用途或如權利要求10所述的方法，其中所述呼吸系統疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.如權利要求I至11中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇選自包括地塞米松、布地奈德、倍氯米松、去炎松、地塞米松、莫米松、環索奈德、氟替卡松、氟尼縮松、地塞米松磷酸鈉及其酯，以及6 a，9 a - 二氟-17 a -[(2-呋喃基羰基)氧基]-110-羥基-16a-甲基-3-氧代雄留-1，4-二烯-170-硫代羥酸(S)-氟甲基酯。
13.如權利要求I至12中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇選自包括布地奈德和二丙酸倍氯米松。
14.如權利要求I至13中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇為布地奈德。
15.如權利要求I至13中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇為二丙酸倍氯米松。
16.如權利要求I至3所述的組合、如權利要求4所述的產品、如權利要求5所述的試劑盒或如權利要求6所述的包裹，其中這樣的組合、產品、試劑盒或包裹還包括(c)另一活性化合物來同時、分別或順序地使用，所述活性化合物選自(a)PDE IV抑制劑，(b) ￠2激動齊U，(c)白細胞三烯D4拮抗劑，(d)egfr-激酶抑制劑，(e)p38激酶抑制劑和(f)NKl受體激動劑。
17.如權利要求16所述的組合、產品、試劑盒或包裹，其中所述活性化合物(c)選自包括(a) PDE IV抑制劑和(b) ^ 2激動劑。
全文摘要
包含(a)皮質類固醇和(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子。
文檔編號A61K31/655GK102755321SQ20121025147
公開日2012年10月31日 申請日期2005年5月31日 優先權日2004年5月31日
發明者哈米什·賴德, 皮奧·奧維斯迪亞士, 若爾迪·格拉斯埃斯卡赫多, 赫蘇斯·列那斯卡爾沃 申請人:阿爾米雷爾有限公司