達比加群酯果糖酸鹽及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種通式如下的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物：及其制備方法和應用其中，n為1、2或3。本發明還提供了達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物的制備方法，以及在制備用于治療或預防心血管疾病的藥物中的應用。
【專利說明】達比加群酯果糖酸鹽及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種達比加群酯的酸加成鹽，具體涉及一種達比加群酯果糖酸鹽及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]達比加群(Dabigatran)是一種創新的抗凝血劑，即新一代薄血藥，在藥物分類學上，屬于“直接凝血酶抑制劑”(Direct Thrombin Inhibitors, DTI)。目前醫學界已研究證實“達比加群”在多項臨床適應癥中所發揮的作用，它有可能取代屬舊式薄血藥的“華法林”(warfarin),成為大多數病例中用于抗凝血的首選藥物。
[0003]“達比加群”以其前驅藥“達比加群酯”(dabigatran etexilate)的形態經口服進入人體。“達比加群酯”由德國Boehringer Ingelheim研發，于2008年在歐洲上市,商品名為“Pradaxa”，加拿大的商品名為“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品則名為“百達生”，而中國大陸及臺灣的中文商品名稱正于申請審核中。目前，已有75個國家和地區批準其以“Pradaxa”為商品名上市銷售。美國食品藥品管理局(FDA)于2010年9月20日批準將達比加群酯(一種口服直接凝血酶抑制劑)用于非瓣膜性心房纖顫患者(AF)，以降低其發生卒中和全身性血管栓塞的風險。
[0004]達比加群酯(D ABIGATRAN ETEXILATE)是一種取代的苯并咪唑類化合物，化學名3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，其分子結構式如下:
【權利要求】
1.一種通式如下的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物:
2.權利要求1所述的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征在于，每分子所述達比加群酯果糖酸鹽的水合物中含有0.5^10分子的水，每分子所述達比加群酯果糖酸鹽的溶劑化物中含有0.5^10分子的溶劑。
3.權利要求1或2所述的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征在于，所述溶劑化物為乙醇溶劑化物、甲醇溶劑化物、丙酮溶劑化物、乙腈溶劑化物、乙酸乙酯溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物和乙醚溶劑化物中的一種或多種。
4.權利要求1至3中任一項所述的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其特征在于，在所述水合物中，達比加群酯果糖酸鹽占95 wt%以上，在所述溶劑化物中，達比加群酯果糖酸鹽占95 wt%以上。
5.權利要求1至4中任一項所述的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物的制備方法，其特征在于，該方法包括:將達比加群酯和果糖酸鹽在水或第一有機溶劑中混合成鹽并析晶，經過濾、洗滌、干燥后，使用水或第二有機溶劑進行重結晶，制得所述達比加群酯果糖酸鹽、其水合物或溶劑化物；其中所述達比加群酯與所述果糖酸的摩爾比為10:1~1:10。
6.權利要求5所述的方法，其特征在于，所述混合成鹽在(T30°C或第一有機溶劑的回流溫度下進行，所述析晶在室溫或低于室溫的條件下進行，所述第一有機溶劑和第二有機溶劑相同或不同，選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺或二甲苯。
7.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含權利要求1至4中任一項所述的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，或按照權利要求5至7中任一項所述的方法制得的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，以及藥學上可接受的輔料；所述達比加群酯果糖酸鹽與所述藥學上可接受的輔料的重量比為1:廣5。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑或口服液體劑。
9.權利要求1至4中任一項所述的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，或按照權利要求5至7中任一項所述的方法制得的達比加群酯果糖酸鹽、其水合物和/或溶劑化物在制備用于治療或預防心血管疾病的藥物中的應用。
10.權利要求9所述的應用，其中所述的應用指的是用于治療或預防靜脈血栓或急性冠狀動脈綜合癥藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/10GK103570680SQ201210249639
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月19日 優先權日:2012年7月19日
【發明者】許輝 申請人:天津拓飛生物科技有限公司