一種含有魯拉西酮的口腔崩解片及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片及其制備方法，本發明的口腔崩解片含有鹽酸魯拉西酮、填充劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑，同時控制鹽酸魯拉西酮的粒徑D90≤75μm，本發明的鹽酸魯拉西酮口腔崩解片具有很好的體外溶出度以及良好的口感；本發明的口腔崩解片制劑工藝簡單，采用常規制粒及壓片設備即可實現工業化大生產。
【專利說明】一種含有魯拉西酮的口腔崩解片及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑領域。具體涉及一種含有魯拉西酮的口腔崩解片及其制備方法。【背景技術】
[0002]精神分裂癥(schizophrenia)是一種常見的病因未完全闡明的精神疾病，多起病于青壯年，常有知覺、思維、情感和行為等方面的障礙，一般無意識及智能障礙。病程多遷延，約占精神科住院患者的一半以上，最終結局約一半左右患者出現精神殘疾，為社會以及患者和家屬帶來嚴重的負擔[舒良.精神分裂癥防治指南[M].北京:北京大學醫學出版社，2009:3.]。
[0003]鹽酸魯拉西酮即N-[4-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)_1_哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]_(1’ R，2，S，3，R，4，S)_2，3_ 雙環[2，2，I]庚烷二酰亞胺?鹽酸鹽(Lurasidone hydrochloride),屬于苯并異噻唑衍生物,為白色至類白色粉末；極微溶于水，幾乎不溶于0.1N的鹽酸，微溶于乙醇、丙酮，幾乎不溶于甲苯中。是日本住友制藥(Dainippon Sumitomo)開發的一種新的非典型抗精神病藥品，于2010年10月28日獲得FDA批準，用于治療精神分裂癥，近期待批用于雙極性精神病。
[0004]魯拉西酮對多巴胺D2受體、5- -&K(5-HT7、5-HT2A、5-HT1AWP a 2。受體具有高度親和性。但對5-HT2。受體、組胺H1受體、乙酰膽堿M1受體和腎上腺素a 1受體的親和力卻較低。魯拉西酮與其他的抗精神病藥相比，具有以下優點:其一，該藥錐體外系癥狀(EPS)較小，不需同時服用其它的抗膽堿藥物；其二，服用該藥對于精神分裂癥患者的認知障礙也
有一定改善。
[0005]目前，該藥上市劑型為普通片，有20mg、40mg,、80mg和120mg四種規格。魯拉西酮普通片存在以下缺點:
[0006]1、由于魯拉西酮水溶性差，且幾乎不溶于胃酸中，口服后僅9%~19%經胃腸吸收，生生物利用度較低[United States Food and Drug Administration.Label approved on12/10/2010 (PDF)for LATUDA[EB/0L]].[0007]2、抗精神病藥物的普通片可引起食道運動功能障礙和抽吸，從而引發吸入型肺炎，是老年患者尤其是老年癡呆患者致死的常見原因。[United States Food and DrugAdministration.Label approved on 12/10/2010 (PDF)for LATUDA[EB/0L]].[0008]3、精神病人在服用普通片時存在依從性差的問題，部分病人會將藥片藏于舌下，待醫護人員離開后吐掉，造成“假服藥”的現象，極大地影響了藥物治療的效果。
[0009]口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑，其崩解時間一般控制在I分鐘以內，服用時將片置于舌面，遇唾液迅速崩解后借助吞咽動力，藥物即可入胃起效，克服了普通片劑、膠囊劑等傳統劑型在使用中的吞咽困難。口腔崩解片是近年來研究開發的新型固體制劑，具有服用方便，崩解迅速，吸收快，生物利用高等優點。因該劑型可有效防止精神病人的“假服藥”現象，所以治療精神病類藥物如阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普蘭、奧氮平、米氮平、氯氮平、齊西酮、米安色林、布南色林、魯拉西酮、伊潘立酮等尤其適于開發成該劑型。
[0010]國內對口崩片的技術要求如下[中國醫院用藥評價與分析，2009年第9卷第2期，159-200]: (I)應在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性。(2)建立合適的崩解時限，并定入標準。(3)對難溶性藥物應建立合適的溶出度測定方法和限度。(4)應符合其片劑的一般要求，但可不測定脆碎度。而對于口腔崩解片中的利用粉末直接壓片的工藝中主藥要求則更為嚴格，麻同斌等人[醫藥導報，2009年7月第28卷第7期，891-893]公開了粉末直接壓片法適于主藥和輔料溶解性、粉末流動性、可壓性均較好的藥物，同時認為口感問題也是限制該方法的主要因素；來小丹等人[中國藥業，2009年第18卷第19期，78-79]也公開了通過粉末直接壓片方法制備口腔崩解片，并認為若主藥流動性好，可直接進行壓片；若主藥流動性差，則不宜采用，同時認為在制備口腔崩解片時，應選擇單劑量較小的藥物作為模型藥；溫中京等人在介紹口腔崩解片時，也認為藥物流動性好可粉末直接壓片，同時認為主藥的單劑量要小(一般≤60mg)，更適于該法，以便更好提高患者的依從性，并認為口感問題是未來需要進一步解決的關鍵問題。因此，可知在用粉末直接壓片方法制備口腔崩解片時，要求主藥流動性好，劑量小，并能有效解決其口感問題，尤其是苦味、刺激性、沙礫感等問題。
[0011]魯拉西酮鹽酸鹽不但流動性差，而且具有苦味。如開發成口腔崩解片，不但要解決其體外溶出度低及制劑成型時流動性差的問題，同時還要解決其在口腔內崩解后的不良口感問題，具有較大的技術難度。鑒于此，目前國內外少有魯拉西酮口腔崩解片研究或開發的文獻及專利報道。
[0012]專利W02002/024166公開了一種以魯拉西酮作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶性，并且當制劑中的活性成分含量變化時，該制劑仍具有相同的溶出特性。但上述專利所涉及的口服制劑仍屬于普通片劑，不具備口腔解片在I分鐘內迅速崩解的特性，且未能有效解決其不良口感的問題。
[0013]專利CN101868228A公開了一種兼有適度的片劑硬度和在口腔內快速崩解，且在加濕條件下保存時硬度下降小、可維持良好口腔內崩解性能的口腔崩解片。該專利涉及的一系列藥效成分中提及了魯拉西酮，但對其溶出度、口感等問題未公開研究結果。本申請發明人采用該專利所用輔料及工藝制備口腔解片，發現仍存在壓片時藥粉流動性不好，成型后口腔崩解片苦味嚴重的問題(詳見本發明實施例五)。
[0014]現有技術中對于不良口味的掩蓋，常用分子包合、流化床包衣、離子交換等方法。其中分子包合往往對藥物的分子量及分子構型有嚴格的要求，且存在包合率不高，制備時間長等缺點；流化床包衣雖然能有效地掩味，但制備所得微粒如制成口腔崩解片，多會產生明顯的沙礫感；而離子交換法對主藥的溶解性和電離特性具有嚴格要求，應用上受到一定局限。
[0015]如何獲得口感好，且能滿足溶出度要求的含有魯拉西酮的口腔崩解片，從而解決患者依從性差、服藥困難等問題，變得十分重要。
【發明內容】
[0016]為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，有效解決了鹽酸魯拉西酮口腔崩解片存在的體外溶出度差，有不良口感的問題。
[0017]為了實現本發明的目的，本發明一方面提供了一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其含有以下重量百分比的組分:
[0018]
Ife酸魯拉西爾4-40%
填充劑48-90%
?解劑〗-8.5%
嬌味刺0-1.6%
潤滑劑0.5-8.4%
[0019]其中鹽酸魯拉西酮的粒徑D9tl ≤ 75 μ m。
[0020]上述口腔崩解片中所述填充劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉或糊精中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述的矯味劑選自檸檬酸、甘草甜素、阿斯巴甜、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、氧化鎂、黃原膠、糖精、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜或薄荷醇中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬酯酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉(鎂)、富馬酸硬脂酸鈉、山崳酸甘油酯中的任一種或多種，更優選為微粉硅膠、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中一種或多種。
[0021]上述口腔崩解片中還可以含有適量的丙烯酸樹脂。
[0022]本發明還進一步提供了一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成:
[0023]
Ifc酸書.拉兩_ 4-40%
填充劑48-89%
崩解劑〗-8%
[0024]
矯味劑0.6-1.6%
微粉晈 0.4-6%
硬脂酸鎂 0.2-2.4%
W烯酸樹斷適量
[0025]其中鹽酸魯拉西酮的粒徑D9tl≤75 μ m ;
[0026]所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉中一種或多種；所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自檸檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一種或多種。
[0027]本發明更進一步提供了一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成:
[0028]Ife酸魯拉西酬30-40%
職 M48-66%
綱解劑1-8%
矯味劑0.6-1.2%
微ft S膠0.44.6%
硬歷酸懷 0.5-2%
丙烯酸樹脂適-M
[0029]其中鹽酸魯拉西酮的粒徑D9tl≤75 μ m ;
[0030]所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉中一種或多種；所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自檸檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一種或多種。
[0031]本發明進一步提供了一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成:
[0032]
鹽酸魯拉兩_ 40%
微晶纖維素 8%
淀粉30%
預膠化淀粉 10%
交聯聚維酮 8%
_荷醇0.8%
微粉硅膠 1.6%
硬脂酸犠 1.6%
[0033]
胃烯酸樹蕭 S1:
[0034]其中鹽酸魯拉西酮的粒徑D9tl≤75 μ m。
[0035]本發明又一方面提供了含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片的制備方法為濕法制粒壓片，優選為取鹽酸魯拉西酮與部分填充劑混合均勻，加適量10%丙烯酸酸樹脂的95%乙醇溶液制軟材，制粒，干燥，整粒；加入剩余的填充劑、崩解劑、矯味劑、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。
[0036]本發明還進一步提供了一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其由以下重量百分比的組分組成:
[0037]
【權利要求】
1.一種含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于含有以下重量百分比的組分:
2.根據權利要求1所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于所述填充劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉或糊精中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述的矯味劑選自檸檬酸、甘草甜素、阿斯巴甜、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、氧化鎂、黃原膠、糖精、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜或薄荷醇中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬酯酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉(鎂)、富馬酸硬脂酸鈉、山崳酸甘油酯中的任一種或多種，更優選為微粉硅膠、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中一種或多種。
3.根據權利要求2所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于還含有適量的丙烯酸樹脂。
4.根據權利要求3所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的組分組成:
5.根據權利要求4所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的組分組成:Ife酸魯拉西觀30-40%塤充劑48-66%崩解劑1-8%矯味劑0.64.2%微粉砟股0.4-1.6%
硬脂酸錢 0.5-2%
內烯酸樹脂適量《? 其中鹽酸魯拉西酮的粒徑D9tl≤75 μ m ; 所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉中兩種或三種以上；所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自檸檬酸、薄荷醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖或甜蜜素中的一種或多種。
6.根據權利要求5所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的組分組成:
鹽酸畀拉兩SI 40%
微品纖維索 8%
淀粉 30%
預膠化淀粉 10%
交聯聚維_ 8%薄荷醇0.8%
微粉砝臉 1.6%
硬斷酸鎂 1.6%
內烯酸樹斷適量 其中鹽酸魯拉西酮的粒徑D9tl≤75 μ m。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于所述口腔崩解劑的制備方法為濕法制粒壓片，優選為取鹽酸魯拉西酮與部分填充劑混合均勻，加適量10%丙烯酸酸樹脂的95%乙醇溶液制軟材，制粒，干燥，整粒；加入剩余的填充劑、崩解劑、矯味劑、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。
8.根據權利要求1所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的組分組成:
鹽酸ft.拉兩_ 8-40%填充劑55-85%刷_劑3-8.5%矯味劑0-1.5%潤消劑0.5-3.5%其中鹽酸魯拉西酮的粒徑D9tl≤75 μ m ; 所述填充劑中含有噴干甘露醇或顆粒乳糖中一種或兩種；所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自枸櫞酸、阿斯巴甜、或三氯蔗糖中的一種或多種；所述潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中一種或多種。
9.根據權利要求8所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于由以下重量百分比的組分:
10.根據權利要求8或9所述的含有鹽酸魯拉西酮的口腔崩解片，其特征在于所述口腔崩解劑的制備方法為粉末直接壓片；優選為取鹽酸魯拉西酮與填充劑充分混合均勻，加入崩解劑及潤滑劑，混合均勻，壓片即得。
【文檔編號】A61K31/496GK103536568SQ201210241053
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月12日 優先權日:2012年7月12日
【發明者】柯瀟, 鄭強 申請人:成都康弘藥業集團股份有限公司