吡啶-2-酰胺類化合物及其制備方法、其藥物組合物和用途
【專利摘要】本發明涉及如下通式I所示的吡啶-2-酰胺類化合物及其制備方法、其藥物組合物和用途。所述化合物作為整合酶抑制劑用于制備治療由包括HIV-1整合酶在內的多種逆病毒整合酶介導的疾病的藥物。
【專利說明】吡啶-2-酰胺類化合物及其制備方法、其藥物組合物和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，具體涉及吡啶-2-酰胺類化合物及其制備方法、含該類化合物的藥物組合物和用途。
【背景技術】
[0002]HIV病毒為逆轉錄病毒，它侵入人體細胞需要經過吸附、融合、逆轉錄、整合、表達和組裝這幾個重要的過程。其中，整合是由整合酶催化的病毒DNA與宿主細胞DNA相連接的過程，整合酶是HIV-1病毒復制所必需的酶，而人體細胞沒有與之功能相對應的組分，這使其成為抗HIV-1藥物的理想靶點之一。2007年Merk公司的整合酶抑制劑Raltegravir的上市也證明了 HIV-1整合酶是一個有效的藥靶。
[0003]HIV-1整合酶(HIV-1IN)是由病毒的3’端pol基因編碼、共含288個氨基酸的蛋白質，其功能結構主要分為三個區域:N端區、催化核心區、C端區。該酶主要催化兩個反應:病毒DNA的3’端切除反應及鏈轉移反應。其先特異性地在病毒DNA的LTR 3’ -末端各切掉兩個核苷酸，使其暴露出3’-CA末端后與病毒DNA形成整合前復合物(PIC)，移位進入細胞核。在細胞核內，整合酶再隨機切割宿主細胞DNA產生一個交錯切口，然后將病毒DNA缺損的3’端與宿主DNA的5’端經酯交換反應連接。
[0004]在整合過程中，二價金屬離子如Mg2+、Mn2+是整合酶發揮催化功能所必須的輔因子。到目前為止，研究的最多的方法是通過設計一類能夠螯合金屬離子的化合物，與整合酶競爭性地螯合金屬離子，使其喪失催化活性，從而達到抑制的目的。此外，由于HIV病毒具有高度變異性，為了避 免交叉耐藥性，研究者們也在努力尋找整合酶上新的位點，主要包括抑制整合酶的多聚化，抑制整合酶與宿主細胞輔因子結合等。本發明中的化合物涉及整合酶上的這兩個抑制位點，下面對此分別介紹。
[0005](I)HIV整合酶參與催化3’_P過程時的活化狀態為二聚體，參與催化ST過程時的活化狀態為四聚體，因此，可以設計一類化合物，抑制整合酶形成多聚體，從而達到抑制其催化活性的目的。
[0006](2) LEDGF/p75 (lens epithelium-derived growth factor p75)即晶狀表皮衍生生長因子p75或者稱為轉錄共活化子p75 (transcriptional co-activator p75)是宿主細胞中的一個60kDa的蛋白。突變實驗以及LEDGF/p75敲除實驗等證明其在HIV-1病毒的整合過程中發揮了重要的作用。研究發現，LEDGF/p75的C端IBD部位與病毒整合酶CCD結合，N端PffffP部位與宿主細胞染色體相結合，從而在病毒整合酶與宿主細胞之間起到一個橋梁作用，介導整合過程的完成。由于存在與現有藥物不同的作用機制，近年來，阻斷IN-LEDGF/P75的結合成為一個越來越引人關注的新靶標。
[0007]本發明中的化合物涉及以上兩個結合位點，有些化合物同時具有多重抑制活性，為多靶點的整合酶抑制劑。抗病毒活性實驗證明，一些能與整合酶的這些位點結合、在體外表現出HIV-1整合酶抑制活性的化合物能有效的抑制病毒對宿主細胞的侵害。綜上所述，本發明主要介紹吡啶類化合物及其制備方法和在抑制HIV-1病毒領域的應用。
【發明內容】
[0008]本發明人對具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物進行深入的研究，設計并合成了具有通式I所示的化合物。測試結果表明，這些化合物對Hiv-1整合酶的多個位點有抑制作用，可作為HIV-1整合酶抑制劑，并可能發展為抗艾滋病藥物，在此基礎上完成了發明。
[0009]因此，本發明的目的是提供如結構通式I所示的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0010]本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0011]本發明的又一目的是提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽作為整合酶抑制劑的用途，更具體而言，提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽作為整合酶抑制劑在制備治療由包括HIV-1整合酶在內的多種逆病毒整合酶介導的疾病的藥物中的應用。所述包括HIV-1整合酶在內的多種逆病毒整合酶介導的疾病包括艾滋病、乙肝、丙肝等。
[0012]本發明的還一目的是提供一種包含治療有效量的一種或多種通式I所示的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
[0013]在本發明的第一方面，提供了一類由通式I所示的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽:
[0014]
【權利要求】
1.一類如下通式I所示的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， L為C1-C4亞烷基或C2-C4不飽和亞烴基； R1為氫、C1-C8直鏈或支鏈的烷基或者C2-C8直鏈或支鏈的不飽和烴基； R2為氫、C1-C8直鏈或支鏈的烷基、C2-C8直鏈或支鏈的不飽和烴基、C3-C8環烷基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C4-Cltl雜芳基、或者未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C3-Cltl雜環基，所述雜芳基或雜環基包含1-3個選自N、0和S中的雜原子；其中，所述取代基為鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、-CF3、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基； R3為氫、鹵素、羥基、巰基、-CFy-Cl-NOyC1-C6烷基或者未取代或由C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基。
3.根據權利要求2所述的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， L為C1-C2亞烷基； R1為氫、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或C2-C6直鏈或支鏈的烯基；R2為氫、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C3-C6環烷基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C6-Cltl芳基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C4-C9雜芳基、或者未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C3-C8雜環基，所述雜芳基或雜環基包含1-3個選自N、O和S中的雜原子；其中，所述取代基為鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、-CF3> C1-C4烷氧基或C1-C4烷基； R3為氫、鹵素、羥基、巰基、_CF3、-CN、-NO2, C1-C4烷基、或者未取代或由C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷氧基。
4.根據權利要求3所述的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， L為亞甲基； R1為氫、正丁基、異丁基、異戊基或2-甲基烯丙基； R2為氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、環己基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的苯基、蔡基、咲喃基、_吩基或H引噪基；其中，所述取代基為鹵素、氣基、硝基、羥基、氰1基、-CF3或甲氧基； R3為氫、鹵素、羥基、甲氧基或甲氧基甲氧基。
5.根據權利要求1所述的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述吡啶類化合物為:
6.一種制備權利要求1所述的吡啶-2-酰胺類化合物的方法，所述方法通過如下所示的反應途徑進行: 當R1為H時， (a)化合物7-1與胺H2N、fR2進行縮合，得到通式I化合物；
7.權利要求1-5中任一項所述的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽作為HIV-1整合酶抑制劑的用途。
8.權利要求1-5中任一項所述的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽作為整合酶抑制劑在制備治療由逆病毒整合酶介導的疾病的藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其中，所述逆病毒整合酶為HIV-1整合酶。
10.一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種權利要求1-5中任一項所述的吡啶-2-酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
【文檔編號】A61P31/20GK103539731SQ201210239724
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月11日 優先權日:2012年7月11日
【發明者】龍亞秋, 張鳳華, 黃少胥 申請人:中國科學院上海藥物研究所