專利名稱：治療包括成癮與抑郁癥在內的與mGLU受體相關疾病的mGLU受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明總體而言涉及治療與代謝型谷氨酸受體相關疾病的方法、更具體地涉及治療與代謝型谷氨酸受體2、3及5相關疾病的方法。背景信息谷氨酸受體在許多神經系統性、神經退行性、精神病性以及心理疾病中發揮作用，同時多種哺乳動物病狀也與這些受體的異常活性相關。谷氨酸受體已被分為“離子通道型(ionotropic) ”或“代謝型(metabotropic) ”兩類。離子通道型受體與位于神經元細胞膜 上陽離子通道的開放直接偶聯。代謝型受體屬于G蛋白偶聯受體家族，同時其與導致磷酸肌醇水解增強、磷脂酶D活化、cAMP形成增加或降低以及離子通道功能改變的系統相偶聯。根據氨基酸序列同源性、轉導機制以及結合選擇性，代謝型谷氨酸受體(mGluR)被分為三組組I、組II以及組III。組I包括代謝型谷氨酸受體I和5(mGluRl和mGluR5)，組II包括了代謝型谷氨酸受體2和3 (mGluR2和mGluR3)，組III包括代謝型谷氨酸受體4、6、7和8 (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。每種類型mGluR均可發現數種亞型。例如，mGluRl 的亞型包括 mGluRla、mGluRlb 及 mGluRlc。只在最近，研究人員才開始闡明每組mGluR的生理作用。例如，組II的代謝型谷氣Ife受體(mGluII)、包括mGlu2和mGlu3受體，為抑制性自身受體，其王要位于遍及哺乳動物腦部的谷氨酸能傳入神經上，其于此處降低興奮性谷氨酸傳導(Cartmell和Schoepp, J Neurochem 75:889-907,2000)。GABAb 受體與 mGluII 受體有著相近的結構和功能同源性(Schoepp, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 299 12-20, 2001),同時其也可負性調節谷氨酸傳導。近來，mGluII及GABAb受體的激活也顯示可降低腹被蓋區(VTA)及伏隔核(accumbens nucleus, NAcc)中的興奮性谷氨酸傳導(Bonci 等人，Eur. J. Neurosci.,9 :2359-2369,1997 ；Xi 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，300 :162-171，2002 ；Erhardt 等人，Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. , 365 :173-180, 2002),這提不這些受體可調節腦部獎賞環路的活性。因此，分別是mGluII和GABAb受體激動劑的LY314582和CGP44532顯示可于未經藥物處理的大鼠中提高顱內自我刺激(ICSS)獎賞的閾值(Macey等人，Neuropharmacology, 40 :676-685, 2001 ；Harrison 等人，Psychopharmacology, 160 :56-66,2002)，這證明mGluII和GABAb受體可負性調節腦部獎賞功能。此外，不斷有證據表明，在藥物依賴的發展過程中，mGluII和GABAb受體功能增強。例如，延長嗎啡、可卡因或安非他明治療增強了位于VTA和NAcc中的mGluII和GABAb受體對谷氨酸傳導的抑制性調節(Manzoni 和 Williams, J. Neurosci.，19 :6629-6636,1999 ；Xi等人，Soc. Neurosci. , Abstr27 :2596,2001 ；Giorgetti 等人，Neuroscience, 109 :585-595,2002)。
闡明組I mGluR生理作用的嘗試提示，這些受體的激活可引起神經元的興奮。有證據表明，此種興奮是由于突觸后mGluR的直接激活所致，不過其也同時提示發生了突觸前 mGluR 的激活，導致神經遞質釋放增加(Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15 :92,1992,Schoepp, Neurochem. Int. 24 :439,1994, Pin 等人，Neuropharmacology 34 :1,1995.)。因此，有人已提出，組I mGluR拮抗劑可用于治療神經系統疾病，如老年性癡呆、帕金森病、阿爾茨海默病、亨庭頓舞蹈病、疼痛、癲癇以及頭部外傷。不過，關于同時拮抗屬于不同組別的mGluR所可能實現的潛在治療益處尚了解甚少。此外,關于是否mGluR拮抗劑可用于治療如精神活性物質濫用(substance abuse)和抑郁癥這些疾病尚幾無所知。本發明致力于這些問題并進一步提供有關益處。發明概述
本發明提供了通過同時抑制屬于至少兩種不同組別的至少兩種mGluR來治療與代謝型谷氨酸受體(mGluR)相關疾病的方法。在一項實施方案中，提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑。在另一項實施方案中，本發明提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2及mGluR5的拮抗劑，從而治療此疾病。在再一項實施方案中，本發明提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR3、及mGluR5的拮抗劑，從而治療此疾病。在再一項實施方案中，本發明提供了治療精神活性物質濫用的方法。一方面，依照此實施方案的方法包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑，其中的有效量足以于所述對象中減少、抑制或消除對所述物質的需求。在再一項實施方案中，本發明還提供了治療抑郁癥的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3和/或mGluR5的拮抗劑，從而治療抑郁癥。該抑郁癥可為藥物誘導或非藥物誘導的抑郁癥。在另一項實施方案中，本發明提供了篩選藥劑的方法，該藥劑可提高mGluR2、mGluR3和/或mGluR5拮抗劑至少部分使非人類哺乳動物對象的顱內自我刺激(ICSS)閾值所反映的腦部獎賞功能的缺陷正常化的能力，該方法包括a)影響對象的ICSS閾值；b)向對象施用足量的已知抑制劑，以在單獨或聯合另一種抑制劑施用時至少部分使ICSS閾值正常化，其中該已知抑制劑為mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一種的拮抗劑。c)向非人類哺乳動物對象施用有效量的試驗藥劑，其中該試驗藥劑為mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一種的已知或可疑拮抗劑；以及d)確定是否該試驗藥劑可提高已知抑制劑至少部分使ICSS閾值正常化的能力，從而鑒定可提高該已知抑制劑至少部分使ICSS閾值正常化的能力的藥劑。—方面,該方法包括與已知或懷疑為mGluR5拮抗劑的試驗藥劑同時施用mGluR2和/或mGluR3抑制劑，如LY341495。另一方面，該方法包括與已知或懷疑為mGluR2和/或mGluR3拮抗劑的試驗藥劑同時施用mGluR5抑制劑如MPEP。
附圖簡介
圖I為大鼠腦部冠狀切面的圖形表示，其顯示腹側被蓋區注射位點的組織學重建(根據1986年((Paxinos和Watson圖集》，前囟點后方5. 30-6. 72mm)。黑色圓圈指示位于VTA內并納入統計分析的注射尖位置。注射位點位于VTA外的大鼠的數據被排除在分析之外。圖2A-2B闡明了 LY314582在經尼古丁處理大鼠和對照大鼠中對ICSS閾值和反應潛伏期的影響。圖2A的數據以相對于基線閾值變化的平均(±SEM)百分數表示。圖2B的數據以相對于基線反應潛伏期變化的平均(土SEM)百分數表示。* * P < 0. 01，不同于注射載體后的尼古丁處理大鼠。#乍<0.01，不同于注射以相同劑量1^314582后的對照大鼠。圖3A-3B闡明了腹側被蓋區內LY314582在經尼古丁處理的大鼠和對照大鼠中對ICSS閾值和反應潛伏期的影響。圖3A的數據以相對于基線閾值變化的平均(土SEM)百分數表示。圖3B的數據以相對于基線反應潛伏期變化的平均(土SEM)百分數表示。
P < 0.001，不同于載體注射后的尼古丁處理大鼠。##P < 0.01，#P < 0.05，不同于注射以相同劑量LY314582后的對照大鼠。 圖4A-4B闡明了 LY341495在經受自發尼古丁戒斷大鼠中對提高ICSS閾值的影響。圖4A的數據以經受尼古丁戒斷大鼠中相對于基線閾值變化的平均(土SEM)百分數表示。圖4B的數據以對照大鼠中相對于基線閾值變化的平均(土SEM)百分數表示。ICSS閾值和反應潛伏期于手術去除釋放尼古丁(圖3A)或載體(圖3B)的滲透性迷你泵后12、18、24、36、48及72小時進行檢測。在18小時時間點前30分鐘，大鼠接受LY341495 (lmg/kg)或載體的單次注射。* * * P<0. 001，不同于在18小時時間點前30分鐘使用載體處理的經受尼古丁戒斷大鼠。圖5闡明了 NBQX在經尼古丁處理大鼠和對照大鼠中對ICSS閾值和反應潛伏期的影響。A的數據以相對于基線閾值變化的平均(土SEM)百分數表示。B的數據以相對于基線反應潛伏期變化的平均(土SEM)百分數表示。* P < 0. 05、* * P < 0. 01，不同于經載體注射后的尼古丁處理大鼠。#P < 0. 05,##P < 0. 01，不同于使用相同劑量NBQX注射后的對照大鼠。圖6闡明了施用MPEP在大鼠中對尼古丁所維持和食物所維持的反應的影響。數據以基線反應的百分數表示(平均土SEM)。星號表示每一強化物與對照情況的顯著差異(* p < 0. 05, * * p < 0. 01)。圖7A-7D闡明了使用不同劑量MPEP預處理后所獲得的尼古丁劑量-反應曲線(平均土SEM)。此圖中的圖表描繪了使用0(圖7A)、5(圖7B)、10(圖7C)和20 (圖7D)mg/kgMPEP預處理后所獲得的尼古丁劑量-反應曲線。實心圓圈為來自鹽水對照的結果(于所有4圖板中重復同樣數據)，空心方框為來自經MPEP處理試驗對象的結果。星號(* )指示所用不同尼古丁劑量與鹽水相比在R標準數值方面的顯著差異(p<0.05)。磅字符(#)指示每一 MPEP劑量(5、10&20mg/kg)相比鹽水預處理與自我施用0. 048 y g/注射尼古丁劑量的顯著差異(P < 0. 05)。圖8A-8B闡明了在DBA/2J小鼠中施用MPEP對靜脈自我施用0. 048 U g/注射尼古丁的影響(平均土SEM)。圖A(左圖)描繪了 MPEP預處理對自我施用此可靠的自我施用尼古丁劑量(0.048 yg/注射尼古丁)的影響。圖B(右圖)顯示在使用MPEP(0、5、10及20mg/kg)預處理后，當可獲得0.048 yg/注射尼古丁時的總自我注射尼古丁劑量。星號(* )指示與鹽水預處理相比，使用每一MPEP劑量(5、10&20mg/kg)預處理后的顯著差異(p < 0. 05)。圖9A-9B闡明了施用MPEP在短接觸機會(ShA)和長接觸機會(LgA)大鼠中對可卡因反應的影響。圖9A顯示LgA大鼠中可卡因攝入逐步增加的發展過程，數據以原始值表示。圖9B以基線反應百分數(平均土SEM)顯示ShA和LgA大鼠中MPEP的作用。圖C顯示MPEP對可卡因自我施用的影響(數據以聯合ShA和LgA大鼠的基線反應百分數表示(平均土SEM))。星號指示每一強化物與對照情況的顯著差異(* P < 0. 05，* * P < 0. 01)。
圖10闡明了在累進比例強化程式下，MPEP對可卡因、尼古丁及食物所維持的反應的影響。數據以MPEP預處理后所獲得的注射/食物顆粒的平均(土SEM)數表示(左軸)。右軸顯示所達到的相應最終比例(即斷點FR)。圖11闡明了施用MPEP對可卡因誘導的ICSS獎賞閾值降低幅度的影響(a)以及在同樣程式下對反應潛伏期的影響(b)。數據以基線的百分數表示(平均土SEM)。 <0. 05，* * * P < 0. 001，與對照相比；#P < 0. 05，與使用相同劑量MPEP進行相似處理但沒有接受可卡因處理的大鼠相比。圖12闡明了施用MPEP對可卡因誘導的ICSS獎賞閾值降低持續期的影響(a)以及對反應潛伏期的影響(b)。數據以基線的百分數表示(平均土SEM)。* * * P < 0. 001，與對照相比。圖13闡明了施用LY341495(0. l_5mg/kg)在大鼠中對尼古丁反應的影響。數據以基線反應的百分數表示(平均土SEM)。圖14闡明了單獨或與先前所示(參見上述圖13)其自身對可卡因消耗無影響的MPEP劑量(lmg/kg)組合的LY341495(0. 5mg/kg)在大鼠中對尼古丁反應的影響。數據以基線反應的百分數表示(平均土SEM)。圖15闡明了 LY341495 (lmg/kg)聯合MPEP(lmg/kg)在大鼠中對尼古丁反應的影響。數據以基線反應的百分數表示(平均土SEM)。圖16闡明了 LY341495 (lmg/kg)以及LY341495和MPEP的藥物組合(分別為Img/kg和9mg/kg)對斷點(即右側y軸所描述的所達到的最高定比)以及對累進比例強化下所掙得的反映服藥行為動機的尼古丁注射數目(左側y軸上所示)的影響。MPEP加強了LY341495誘導的斷點降低。數據以藥物處理后所掙得的平均(土SEM)注射數目表示(左側數軸)。右側數軸顯示所達到的相應最終比例(即斷點)。圖17A-17B闡明了選擇性5_羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀對腦部獎賞閾值(A)和反應潛伏期(B)的影響(平均土SEM)。圖18A-18B闡明了 5_羥色胺IA受體拮抗劑p_MPPI以及p_MPPI+帕羅西汀的組合對腦部刺激獎賞閾值(A)和反應潛伏期(B)的影響(平均土SEM)。星號(* )指示統計學顯著性線性趨勢(P < 0. 05)。圖19A-C闡明了長期施用安非他明對獎賞閾值(A)、反應潛伏期⑶以及體重(C)的影響(平均土SEM)。星號(* )指示與鹽水暴露的對照動物的統計學顯著差異(p
<0. 05)。磅字符(#)指示每一藥物組中與給藥天I (在任何藥物施用前；基線日)的統計學差異(P < 0. 05)。十字(+)指示每一藥物組中與給藥天2的統計學顯著差異。)指示每一藥物組中與給藥天3的統計學差異(p < 0. 05)。實心方框代表來自鹽水處理大鼠的數據。空心圓圈代表來自安非他明處理大鼠的數據。圖20A-F闡明了 5-羥色胺能處理對安非他明戒斷誘導的獎賞缺乏的影響。圖20A-20C描述了使用各種不同處理措施進行急性處理的鹽水暴露試驗對象的閾值；為清楚起見，每一圖中均示出了同樣鹽水暴露的載體處理對照組。圖20D-20F描述了安非他明暴露試驗對象的閾值；每一圖中也示出了同樣安非他明暴露的載體處理組。箭頭指示施用急性藥物處理的時間點。星號(* )指示藥物組合和鹽水處理組之間的統計學顯著差異(P
<0. 05)(三角)。磅字符(#)指示與鹽水暴露的載體處理大鼠的顯著差異(p < 0. 05)(方框)。圖21闡明了安非他明戒斷及5-羥色胺能處理對反應潛伏期的影響(平均土SEM)。箭頭指示施用急性藥物處理的時間點。星號(* )指示與載體對照組的統計學顯 著差異(P < 0. 05)。方框代表來自載體處理大鼠的數據點(n = 22)。三角代表來自p-MPPI處理大鼠的數據(3mg/kg ；n = 22)。實心圓圈代表來自帕羅西汀處理大鼠的數據(I. 25mg/kg ；n = 21)。空心圓圈代表來自使用帕羅西汀和p-MPPI處理大鼠的數據(n = 24)。圖22A-22D闡明了安非他明戒斷和5_羥色胺能處理對體重的影響(平均土SEM)。箭頭指示施用急性藥物處理的時間點。星號(* )指示鹽水暴露組和安非他明暴露組之間的統計學顯著差異(P < 0. 05)。磅字符(#)指示在每一藥物組中與12小時時間點(在長期處理后及急性處理前)的統計學顯著差異(P<0. 05)。實心方框代表鹽水處理組，空心方框代表安非他明處理組。對于鹽水處理組，圖22A(載體處理)，n = 11 ;圖22B[p-MPPI (3mg/kg)處理]，n = 10 ;圖22([帕羅西汀(I. 25mg/kg)處理]，n= 10 ;以及圖 22D[p-MPPI (3mg/kg)和帕羅西汀(I. 25mg/kg)處理],n = 12。圖23闡明了使用抗抑郁藥安非布他酮急性處理對腦部獎賞閾值的影響。與載體處理的動物相比，所檢測的所有劑量(n = 8)的安非布他酮以及以劑量依賴形式直至40mg/kg的安非布他酮導致腦部獎賞閾值的降低，這指示腦部獎賞功能的增強。所有的條帶代表平均值，豎線指示1SEM。*指示與載體處理動物有顯著差異的組；P < 0. 05。空心條帶為載體；水平線條帶為10mg/kg,左上右下線條帶為20mg/kg ;左下右上線條帶為30mg/kg ;交叉影線條帶為40mg/kg ;以及垂直線條帶為60mg/kg。圖24闡明了抗抑郁藥安非布他酮對尼古丁(0. 25mg/kg)誘導的腦部獎賞功能增強的影響。施用安非布他酮(10和20mg/kg)導致腦部獎賞閾值降低(n= 10)。尼古丁處理導致獎賞閾值的相似降低。尼古丁的這種獎賞效應可為安非布他酮(5mg/kg)預處理完全抵消，而5mg/kg的安非布他酮在單獨施用時對獎賞閾值沒有作用。所有的條帶代表平均值，豎線指示1SEM。*指示與相應載體狀態有顯著差異的閾值；P <0.05。#指示與相應鹽水共處理對照有顯著差異的組；P < 0. 05。左側條帶組來自鹽水處理大鼠。右側條帶組來自尼古丁(0. 25mg/kg)處理大鼠。空心條帶為載體；左上右下線條帶為5mg/kg ;左下右上線條帶為10mg/kg ;交叉影線條帶為20mg/kg。圖25闡明了尼古丁(3. 16mg/kg游離堿/天，使用7天)連續輸注對腦部獎賞閾值的影響。與使用鹽水泵處理的動物(n = 38)相比，施用尼古丁(n = 38)導致腦部獎賞閾值的時間依賴性降低。其閾值降低峰效果出現于第3天。在第7天，閾值回歸基線水平。所有的數據點代表平均值，豎線指示1SEM。插圖曲線下面積分析清楚顯示，使用尼古丁處理的動物經過7天的處理過程，具有顯著較低的閾值。所有的條帶代表平均值，豎線指示1SEM。*指示與鹽水處理動物有顯著差異的閾值；P < 0. 05。空心條帶和方框代表鹽水處理的大鼠。實心條帶和方框代表尼古丁處理的大鼠。圖26A-26B闡明了在長期施用尼古丁(3. 16mg/kg/天，使用7天)或鹽水戒斷后，抗抑郁藥安非布他酮對腦部獎賞閾值的影響。如圖26A所示，在鹽水預處理的動物中，與載體處理的試驗對象(n = 12)相比,安非布他酮于所有劑量(10mg/kg,n = 8 ；20mg/kg, n =8 ；40mg/kg, n = 10)下均導致腦部獎賞閾值降低。此閾值降低維持很短時間，在6小時后的下一個檢測點時，所有動物均回歸至基線閾值。所有的尼古丁預處理動物在戒斷后12小時均顯示閾值提高。與暴露于尼古丁的載體處理試驗對象相比(n = 11)，在18小時時間點前進行安非布他酮處理于所有檢測劑量(10mg/kg,n = 9 ；20mg/kg,n = 9 ；40mg/kg,n =9)下均導致腦部獎賞閾值的降低。在使用較高安非布他酮劑量(40mg/kg)處理并事先經 過尼古丁處理的動物中，此種閾值提高的逆轉被顯著延長；在24小時戒斷時間點時(安非布他酮施用后6. 5小時)，這些動物顯示的閾值顯著低于鹽水處理的尼古丁戒斷試驗對象。所有的數據點代表平均值，豎線指示1SEM。*指示與相應載體處理動物有顯著差異的組；P<0.05。#指示與相應長期鹽水預處理對照有顯著差異的組；P <0.05。空心方框指示載體；上箭頭指示10mg/kg安非布他酮；下箭頭指示20mg/kg安非布他酮；圓圈代表40mg/kg安非布他酮。圖26B闡明曲線下面積分析也顯示；在終止尼古丁施用后(即戒斷)，使用尼古丁處理的動物的腦部獎賞閾值提高。此外，此分析清楚地表明，使用安非布他酮急性處理(40mg/kg)逆轉了此種閾值提高。所有的條帶代表平均值,豎線指示1SEM。*指示與相應載體處理動物有顯著差異的組；P < 0. 05。#指示與相應長期鹽水預處理對照有顯著差異的組；P < 0. 05。空心條帶為載體；左上右下線條帶為10mg/kg ;左下右上線條帶為20mg/kg ;交叉影線條帶為40mg/kg。圖27A-B闡明了抗抑郁藥安非布他酮對長期尼古丁處理(3. 16mg/kg/天，使用
6.75天)戒斷后12小時身體體征的影響。如圖27A所示，長期尼古丁施用戒斷后6小時，總戒斷體征的量有顯著增加。與載體處理相比(n = 6)，在12小時戒斷時間點前30分鐘進行的安非布他酮處理導致體征表現的逆轉(5mg/kg, n = 8 ；10mg/kg, n = 7 ；20mg/kg, n=7 ；40mg/kg, n = 8 ;)。圖27B闡明了安非布他酮對迷你泵移除后12小時戒斷的各體征群的影響。所有的條帶代表平均值，豎線指示1SEM。*指示與載體處理動物有顯著差異的組；P < 0. 05。#指示與基線(開始戒斷后6小時)水平有顯著差異的組；P < 0. 05。空心條帶代表載體；水平線條帶代表5mg/kg安非布他酮；左上右下線條帶代表10mg/kg ;左下右上線條帶代表20mg/kg ;交叉影線條帶代表40mg/kg。發明詳述本發明基于如下發現a)通過mGluR2和mGluR3拮抗劑(此文中也稱為“mGlu2/3受體拮抗劑”阻斷mGlu2和mGlu3受體、例如通過施用mGlu2/3受體拮抗劑LY341495，可減弱大鼠中尼古丁戒斷的類抑郁狀況；b)使用mGlu5受體拮抗劑如MPEP治療可降低大鼠和小鼠中可卡因和尼古丁的消耗。c)使用mGlu2和mGlu3受體拮抗劑如LY341495治療可降低大鼠中尼古丁的消耗。d)共同施用對可卡因或尼古丁自我施用沒有影響的一定劑量的mGlu5受體拮抗劑如lmg/kg的MPEP,可增強mGlu2/3受體拮抗劑如LY341495(0. 5mg/kg或lmg/kg)對尼古丁自我施用的抑制作用；以及e)單獨施用時可降低可卡因或尼古丁自我施用的濃度的mGlu5受體拮抗劑、例如9mg/kg的MPEP,當與單獨施用時可降低尼古丁自我施用的濃度的mGlu2/3受體拮抗劑如lmg/kg的LY341495組合時,在降低尼古丁自我施用方面較單獨的任意一種藥物更加有效。基于這些發現，本發明提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑，從而治療該疾病。在另一項實施方案中，提供了治療代謝型谷氨 酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2和mGluR5的拮抗劑，從而治療該疾病。在再一項實施方案中，提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR3和mGluR5的拮抗劑，從而治療該疾病。在再一實施方案中，提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2和mGluR3的拮抗劑以及一種調節mGluR5的拮抗劑，從而治療該疾病。在再一實施方案中，提供了治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2和mGluR3的拮抗劑，從而治療該疾病。由于mGluRl和mGluR5所已知的相似性(同屬于組I)，故在本發明的任何方法中，均可使用mGluRl拮抗劑來代替mGluR5拮抗劑。在本發明的某些實施方案中，通過向有需要的對象施用可充當所有三種受體抑制劑的拮抗劑，可以獲得代謝型谷氨酸受體2、3及5的同時拮抗。作為替代選擇，可以使用拮抗劑的組合來獲得對受體2、3及5的抑制。例如，在本發明的某些方面，利用mGluR2和mGluR3的拮抗劑與mGluR5拮抗劑的組合施用以獲得對mGluR2、3及5的抑制。例如，mGluR2和mGluR3拮抗劑LY341495與mGluR5拮抗劑MPEP的組合，便可施用于所述對象。此外，本發明還提供了 一種組合，其包含(a)至少一種選自代謝型谷氨酸受體2拮抗劑和代謝型谷氨酸受體3拮抗劑的活性成份，和(b)至少一種代謝型谷氨酸受體5拮抗劑，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，用于同時、分別或相繼使用、尤其是用于治療成癮性疾病或抑郁癥，其中，這些活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在； 一種組合，其包含(a)至少一種對代謝型谷氨酸受體2和代謝型谷氨酸受體3顯示拮抗活性的活性成份，和(b)至少一種代謝型谷氨酸受體5拮抗劑，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，用于同時、分別或相繼使用、尤其是用于治療成癮性疾病或抑郁癥，其中，這些活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在； 一種組合，其包含(a)至少一種代謝型谷氨酸受體2拮抗劑，和(b)至少一種對代謝型谷氨酸受體3和代謝型谷氨酸受體5顯示拮抗活性的活性成份，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，用于同時、分別或相繼使用、尤其是用于治療成癮性疾病或抑郁癥，其中，這些活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在；以及 一種組合，其包含(a)至少一種代謝型谷氨酸受體3拮抗劑，和(b)至少一種對代謝型谷氨酸受體2和代謝型谷氨酸受體5顯示拮抗活性的活性成份，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，用于同時、分別或相繼使用、尤其是用于治療成癮性疾病或抑郁癥，其中，這些活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在。上述組合可以以組合制劑或藥物組合物的形式應用。
另外，本發明還涉及以下方面一種治療患有成癮性疾病或抑郁癥的溫血動物的方法，其包括向該動物施用對成癮性疾病或抑郁癥聯合治療有效量的根據如上所定義的組合，在該組合中，化合物也可以以其藥學可接受鹽的形式存在；藥物組合物，其包含對成癮性疾病或抑郁癥聯合治療有效量的如上所定義的藥物組合以及至少一種藥學可接受載體；如上所定義的組合在制備用于治療成癮性疾病或抑郁癥的藥物中的用途；以及商業包裝，其包含如上所定義的組合以及其在治療成癮性疾病或抑郁癥中用于同時、分別或相繼使用的說明書。本文中所使用的術語“組合制劑”，特別定義了一種“組分包(kit of parts) ”，意即如上所定義的第一或第二種活性成份可獨立施用，或通過使用有著特定量成份的不同固定組合施用，即同時或于不同時間點施用。因而，組分包中的各組分可例如同時施用或按時間錯開施用，即對于組分包中任意成份于不同的時間點及相同或不同的時間間隔施用。非常優選地，所選擇的時間間隔應使得組合使用各組分對所治療疾病的效果大于只使用任意一種活性成份所獲得的效果。在組合制劑中所施用的活性成份I與活性成份2總量的比率可以變化，例如以滿足待治療患者亞群的需要或滿足個別患者的需要，不同的需要由患者的年齡、性別、體重等所致。優選地，存在至少一種有益作用，例如相互增強第一和第二活性成份的作用、特別是協同作用、例如超過加和的作用，額外的有利作用、更小的副作用、以一種或兩種第一和第二種活性成份的無效劑量獲得聯合治療作用以及特別是第一和第二活性成份的強協同作用。 如上所定義的組合的藥理學活性可以例如在本身已知的臨床前試驗中、例如類似于實施例所述試驗加以證明。如上所定義的組合的藥理學活性也可以例如于臨床試驗中證明。此種臨床試驗優選為在成癮性疾病或抑郁癥患者中所進行的隨機、雙盲臨床試驗。此種試驗可特別證明如上所定義組合的活性成份的協同作用。對成癮性疾病或抑郁癥的有益作用可直接通過這些試驗的結果或通過所屬技術領域的技術人員所已知的試驗設計中的變化加以確定。mGlu受體的拮抗劑和激動劑已于本領域中已知。下表及下文段落中提供了一些已知的拮抗劑和激動劑實例。激動劑包括非選擇性激動劑1S，3R-ACPD ;1S，3S-ACPD ；L-CCG-1。拮抗劑包括廣譜、非選擇性拮抗劑如(s)-MCPG。應當理解，根據本發明的教導，實際上任何mGluRl、2、3和/或5拮抗劑均可用于本發明的方法。不過，本發明優選使用對mGluRl、mGluR2、mGluR3和/或mGluR5具有選擇性的拮抗劑。mGluR2拮抗劑已于本領域中已知，其包括例如在此完全引入作為參考的美國專利No. 6，407，094 (Adam等人，(2002))中所公開的化合物及1-[(Z)_2-環庚氧基-2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑(Kolczewski 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9, 2173-2176)。mGluR2 和 mGluR3 兩者的拮抗劑已于本領域中已知，其包括例如LY341495 (Kingston等人，Neuropharm. 1998,37，1-12)、LY366457(0 ' Neill M. E.等人，Neuropharmacology，45 (5) :565-74 (2003))、
(2S)-a -乙基谷氨酸(EGLU)(參見例如 Neto, F. L.等人，Neurosci. Lett. 15 ；296(1)25-8 (2000))以及(2S，4S)-氨基-4- (2，2- 二苯乙基)戊二酸(Escribano，A.，等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. , 7 ；8 (7) :765-70 (1998))。mGluR5 的措抗劑已于本領域中已知，其包括例如MPEP (2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶)和MTEP (3-(2-甲基-噻唑_4_基乙炔基)_ 吡啶(Cosford, N.D.等人，J. Med. Chem. , 46 (2) :204-6 (2003))。mGluRl 的拮抗劑包括例如 3-甲基-氨基噻吩二羧酸(3-MATIDA) (Moroni, F. , Neuropharmacology, 42 (6)741-51 (2002))。mGluRl和mGluR5的拮抗劑(組I拮抗劑)包括例如I-氨基二氫化茚_1，5-二羧酸(AIDA)(參見例如 Renaud，J.等人，Epil印sia，43 (11) : 1306-17 (2002))、(3aS,6aS)-6a-萘-2-基甲基-5-亞甲基-六氫-環戊二烯并[c]呋喃_1_酮(BAY 36-7620)(參見例如 De Vry，J.等人，Eur. J. Pharmacol. 5 ;428 (2) :203-14 (2001))，以及環丁基甘氨酸(+/_) -2-氨基-2- (3-順式和反式-羧基環丁基-3- (9-噻噸基)丙酸)(LY393053)(Chen，U.等人，Neuroscience，95 (3) :787-93 (2000))。其他可用于本發明的 mGluR 拮抗劑包括W099/08678中所公開的那些拮抗劑，其內容在此完全引入作為參考。通過代碼號、通用名或商品名所確定的活性成份的結構可獲自現行版的標準提綱《Merck索引》，或者獲自數據庫，例如“Patents International”(例如IMS WorldPublication)。其相應內容在此引入作為參考。任何所屬領域的技術人員均完全能夠鑒別此活性成份，同時基于這些參考，同樣能夠制備并于標準試驗模型中于體內和體外檢測其藥學適應癥和性質。 mGluR激動劑和拮抗劑表
權利要求
1.治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節代謝型谷氨酸受體2、代謝型谷氨酸受體3及代謝型谷氨酸受體5的拮抗劑，從而治療該疾病。
2.治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節代謝型谷氨酸受體2及代謝型谷氨酸受體5的拮抗劑，從而治療該疾病。
3.治療代謝型谷氨酸疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節代謝型谷氨酸受體3及代謝型谷氨酸受體5的拮抗劑，從而治療該疾病。
4.權利要求I至3中任一項的方法，其中所述疾病為成癮性疾病。
5.權利要求4的方法，其中所述成癮性疾病為尼古丁成癮、酒精成癮、阿片成癮、安非他明成癮、甲苯丙胺成癮或者可卡因成癮。
6.權利要求4的方法，其中所述成癮性疾病為尼古丁成癮。
7.權利要求4的方法，其中所述成癮性疾病為可卡因成癮。
8.權利要求I至3中任一項的方法，其中所述疾病為抑郁癥。
9.根據權利要求I的方法，其中的拮抗劑為2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。
10.一種組合，其包含(a)至少一種選自代謝型谷氨酸受體2拮抗劑和代謝型谷氨酸受體3拮抗劑的活性成份，以及(b)至少一種代謝型谷氨酸受體5拮抗劑，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，其中活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在；該組合用于同時、分別或相繼使用。
11.一種組合，其包含(a)至少一種對代謝型谷氨酸受體2和代謝型谷氨酸受體3顯示拮抗活性的活性成份，以及(b)至少一種代謝型谷氨酸受體5拮抗劑，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，其中活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在；該組合用于同時、分別或相繼使用。
12.—種組合，其包含(a)至少一種代謝型谷氨酸受體2拮抗劑，以及(b)至少一種對代謝型谷氨酸受體3和代謝型谷氨酸受體5顯示拮抗活性的活性成份，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，其中活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在；該組合用于同時、分別或相繼使用。
13.—種組合，其包含(a)至少一種代謝型谷氨酸受體3拮抗劑，以及(b)至少一種對代謝型谷氨酸受體2和代謝型谷氨酸受體5顯示拮抗活性的活性成份，并且任選含有至少一種藥學可接受載體，其中活性成份于每種情況下均以游離形式或藥學可接受鹽的形式存在；該組合用于同時、分別或相繼使用。
14.根據權利要求10至13中任一項的組合，其為組合制劑或藥物組合物。
15.根據權利要求10至13中任一項的組合，其用于同時、分別或相繼使用以治療成癮性疾病或抑郁癥。
16.治療患有成癮性疾病或抑郁癥的溫血動物的方法，其包括向所述動物施用對成癮性疾病或抑郁癥聯合治療有效量的根據權利要求10至13中任一項的組合，且其中化合物也可以以其藥學可接受鹽的形式存在。
17.藥物組合物，其包含對成癮性疾病或抑郁癥聯合治療有效量的根據權利要求10至13中任一項的藥物組合以及至少一種藥學可接受載體。
18.根據權利要求10至13中任一項的組合在制備用于治療成癮性疾病或抑郁癥的藥物中的用途。
19.一種商品包裝，其包含根據權利要求10至13中任一項的組合以及其在治療成癮性疾病或抑郁癥中同時、分別或相繼使用的說明書。
20.治療精神活性物質濫用的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑或根據權利要求10至13中任一項的組合,其中所述有效量足以于所述對象中減少、抑制或消除對所述精神活性物質的需求和/或消耗。
21.權利要求20的方法，其中的精神活性物質為尼古丁、酒精、阿片、安非他明、甲苯丙胺或者可卡因。
22.權利要求21的方法，其中向所述對象施用LY341495和2-甲基_6_(苯基乙炔基)_吡啶。
23.篩選藥劑的方法，該藥劑可提高已知抑制劑至少部分使非人類哺乳動物對象的顱內自我刺激(ICSS)閾值正常化的能力，其包括 a)影響該對象的ICSS閾值； b)向該對象施用足量的已知抑制劑，以在單獨或聯合另一種抑制劑施用時至少部分使ICSS閾值正常化，其中已知抑制劑為mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一種的拮抗劑； c)向該非人類哺乳動物對象施用有效量的試驗藥劑，其中該試驗藥劑為mGluR2、mGluR3及mGluR5中至少一種的已知或可疑拮抗劑；以及 d)確定是否該試驗藥劑可提高已知抑制劑至少部分使ICSS閾值正常化的能力，從而鑒定可提高該已知抑制劑至少部分使ICSS閾值正常化能力的藥劑。
24.權利要求23的方法，其中該方法將試驗藥劑鑒定為有效用于治療抑郁癥或成癮性疾病的藥劑。
25.權利要求23的方法，其中該已知抑制劑為LY341495或2-甲基_6_(苯基乙炔基)_吡啶。
26.權利要求23的方法，其中該試驗藥劑可提高已知抑制劑抑制對成癮性物質的需求和/或消耗的能力。
27.治療成癮性疾病的方法，其包括 a)在第一時間段中向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、3及5中至少一種的拮抗劑，其中該第一時間段為這樣一種時間段，其中所述對象預計處于這樣一種環境或暴露于這樣一種刺激，在該環境中或在該刺激存在下所述對象習慣性地使用成癮性物質；以及 b)在第二時間段中施用至少一種調節mGluR2和/或3中至少一種的拮抗劑，其中所述第二時間段為其中所述對象正在經受戒斷和/或抑郁癥的時期。
28.權利要求27的方法，其中在第一時間段中施用2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和LY341495之一或全部，在第二時間段中施用LY341495。
29.治療抑郁癥的抑郁癥狀和焦慮癥狀的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節代謝型谷氨酸受體2、代謝型谷氨酸受體3及代謝型谷氨酸受體5的拮抗劑，從而治療抑郁癥的抑郁癥狀和焦慮癥狀。
30.權利要求29的方法，其中當所述對象經受抑郁癥狀時施用代謝型谷氨酸受體2和代謝型谷氨酸受體3的拮抗劑，當所述對象經受焦慮癥狀時施用代謝型谷氨酸受體5的拮抗劑。
31.權利要求30的方法，其中向所述對象施用LY341495和2-甲基_6_(苯基乙炔基)-吡啶。
全文摘要
本發明提供了通過同時抑制屬于至少兩種不同組別的至少兩種mGluR來治療與代謝型谷氨酸受體(mGluR)相關疾病的方法。在一項實施方案中，提供了一種治療與mGluR2、mGluR3及mGluR5相關疾病的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的至少一種調節mGluR2、mGluR3及mGluR5的拮抗劑。通過此方法治療的疾病包括例如尼古丁成癮、可卡因成癮以及抑郁癥。
文檔編號A61P25/34GK102793698SQ20121021609
公開日2012年11月28日 申請日期2003年9月10日 優先權日2002年9月10日
發明者A·馬爾庫, P·肯尼, N·佩特森, S·塞梅諾娃 申請人:諾瓦提斯公司, 斯克里普斯研究所