專利名稱：鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物科學領域，尤其是一種鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠及其制備方法。
背景技術：
眼睛是人類感知世界的窗口，同時又是極其敏感的器官。結膜囊內給以滴眼液是最常見的治療眼部疾病的方法。但研究發現，由于眼睛具有流淚和眨眼反射等非常有效的保護機制，導致滴入眼內的藥液迅速從角膜前區域消除，因此傳統滴眼液存在滯留時間短、生物利用度低等問題。此外，大量的藥物經鼻淚管進入鼻腔或消化道最終被全身吸收，增加了誘發副作用和毒性的風險。眼用原位凝膠是指以溶液狀態給藥后立即在用藥部位發生相轉變，形成的非化學交聯的半固體制劑。其形成機理是利用高分子材料對眼睛內部環境的響應，使聚合物在生理條件下發生分散狀態或構象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉化過程。該傳遞系統兼具溶液與凝膠的優點，使用方便，與用藥部位尤其是粘膜組織親和力強，滯留時間長，特別適合用作眼部給藥的載體。青光眼是一類因眼內壓過高而引起視神經乳頭損害和視野缺損的眼病，是我國主要致盲病因之一。目前，市場上治療青光眼的藥物大致可分為五類前列腺素類、P受體阻滯劑、腎上腺素能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑和縮瞳劑。鹽酸倍他洛爾是選擇性受體阻滯劑，臨床上主要用于治療慢性開角型青光眼和其他各種類型的高眼壓癥，可通過減少房水的生成起到降眼壓的作用，是青光眼理想的治療藥物。但是鹽酸倍他洛爾眼用制劑上市品種很少，臨床上應用的產品目前主要有兩種愛爾康公司生產的“貝特舒”和山東海山藥業有限公司生產的“諾美欣”，二者皆是鹽酸倍他洛爾的液體混懸制劑，患者使用后會有異物感、流淚、干燥等不適感覺。另外，作為液體制劑，眼部給藥后仍有大量藥物經鼻粘膜或消化道吸收進入全身循環，可能誘發中樞神經、心血管和呼吸系統的副作用。
發明內容
本發明的目的是提供一種鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠及其制備方法，它的治療效果好，副作用小，而且制備方便，以克服現有技術的不足。本發明是這樣實現的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，按1000份成品重量計算，包括2. 8份鹽酸倍他洛爾，2 10份離子敏感型凝膠材料，22 50份滲透壓調節劑，0. I 5份抑菌劑，其余為注射用水。所述的離子敏感型凝膠材料為去乙酰結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠或卡拉膠中的一種或幾種的組合。所述的滲透壓調節劑為甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇或葡萄糖中的一種或幾種的組合。所述的抑菌劑為尼泊金酯類、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽、、醋酸氯己定、苯扎氯銨或苯扎溴銨中的一種或幾種的組合。除上述組分外，還包括6 100份膠凝調節劑。膠凝調節劑可延長藥物在角膜表面的滯留時間，調節藥物的釋放速度。所述的膠凝調節劑為羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、甲基纖維素、卡波姆、海藻酸鈉、黃原膠或透明質酸中的一種或幾種的組合。鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備方法，先按比例稱取滲透壓調節劑和抑菌劑，并加入1/2 2/3的注射用水，加熱至70 80°C，并攪拌使其完全溶解，得到溶液A ;再將離子敏感型凝膠材料加入溶液A中，繼續加熱至80 90°C，并保持攪拌，至離子敏感型凝膠材料完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;向溶液B中加入鹽酸倍他洛 爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得pH值為5. 00 8. 00，粘度為4. 0 50. 0厘泊的成品。按比例稱取膠凝調節劑，加入1/6 1/3注射用水，采用冷溶法或熱溶法使膠凝調節劑完全溶解，獲得溶液C ;將溶液C與溶液B混合均勻后，再向該混合溶液中加入鹽酸倍他洛爾。由于采用上述的技術方案，與現有技術相比，本發明采用鹽酸倍他洛爾為原料藥，以離子敏感型凝膠材料、膠凝調節劑、滲透壓調節劑及抑菌劑作為輔料，所制備得到眼用原位凝膠，在體外條件下為自由流動的溶液，滴入眼中遇到淚液中的Na+、K+、Ca2+等陽離子則發生膠凝，形成的非化學交聯的半固體制劑，有效的保證了鹽酸倍他洛爾與眼部粘膜組織親和力，延長了藥物在眼部的滯留時間長，避免了因大量藥物經鼻粘膜或消化道吸收進入全身循環后可能誘發的副作用。本發明的材料來源廣泛，成本低廉，制作簡單，使用效果好。
具體實施例方式通過以下實施例對本發明進行進一步的說明，但本發明并不局限于這些實施例，在本發明權利要求所闡明的范圍內，可進行各種改變或等同替換。本發明的實施例I :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將2份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 85，粘度為4. 0厘泊的成品。本發明的實施例2 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取25份甘油和0. 3份尼泊金乙酯，并加入550份注射用水，加熱攪拌使尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將3份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為6. 04，粘度為8. 2厘泊的成品。本發明的實施例3 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取45份山梨醇、0. 2份尼泊金甲酯及0. I份尼泊金丙酯，并加入650份注射用水，加熱攪拌使山梨醇、尼泊金甲酯及尼泊金丙酯完全溶解，得到溶液A ;再將4份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 81，粘度為7. I厘泊的成品。本發明的實施例4 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取50份甘露醇及0. 3份尼泊金乙酯，并加入650份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將5份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 67，粘度為11. 5厘泊的成品。本發明的實施例5 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取22份甘油及0. 3份尼泊金乙酯，并加入600份注射用水，加熱攪拌使尼泊金乙 酯完全溶解，得到溶液A ;再將6份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 68，粘度為12. 5厘泊的成品。本發明的實施例6 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取20份甘油及5份三氯叔丁醇，并加入550份注射用水，加熱攪拌使三氯叔丁醇完全溶解，得到溶液A ;再將7份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 80，粘度為29. 5厘泊的成品。本發明的實施例7 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取50份甘露醇及5份三氯叔丁醇，并加入650份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和三氯叔丁醇完全溶解，得到溶液A ;再將2份去乙酰結冷膠和6份海藻酸鈉加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠和海藻酸鈉完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為6. 15，粘度為13. 4厘泊的成品。本發明的實施例8 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取45份甘露醇及0. 3份尼泊金乙酯，并加入500份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將5份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;再稱取90份泊洛沙姆407，加入250份注射用水，攪拌使泊洛沙姆顆粒完全被水潤濕，然后將其放入4°C的冰箱中保存24h以上，使其完全溶解，獲得溶液C ;將溶液C與溶液B混合，并攪拌均勻后，再向混合溶液中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾,攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解,然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為6. 35，粘度為24. 5厘泊的成品。本發明的實施例9 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取45份甘露醇及0. 3份尼泊金乙酯，并加入500份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將4份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;再稱取100份泊洛沙姆407，加入275份注射用水，攪拌使泊洛沙姆顆粒完全被水潤濕，然后將其放入4°C的冰箱中保存24h以上，使其完全溶解，獲得溶液C ;將溶液C與溶液B混合，并攪拌均勻后，再向混合溶液中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾,攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解,然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為6. 36，粘度為27. 8厘泊的成品。本發明的實施例10 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數 計算，先稱取50份山梨醇及0. I份苯扎氯銨，并加入500份注射用水，加熱攪拌使山梨醇和苯扎氯銨完全溶解，得到溶液A ;再將10份海藻酸鈉加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至海藻酸鈉完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為6. 29，粘度為18. 5厘泊的成品。本發明的實施例11 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將3份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 79，粘度為6. 8厘泊的成品。本發明的實施例12 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將4份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 79，粘度為7. 5厘泊的成品。本發明的實施例13 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將6份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 81，粘度為20. 0厘泊的成品。本發明的實施例12 :鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備，按重量份數計算，先稱取50份甘露醇和0. 3份尼泊金乙酯，并加入667份注射用水，加熱攪拌使甘露醇和尼泊金乙酯完全溶解，得到溶液A ;再將7份去乙酰結冷膠加入溶液A中，繼續加熱，并保持攪拌，至去乙酰結冷膠完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ；向溶液B中加入2. 8份鹽酸倍他洛爾，攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解，然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 81，粘度為26. 5厘泊的成品。試驗一本發明藥物處方篩選試驗I、模擬人工淚液的配置
根據淚液的電解質組成，每升模擬人工淚液包括2. 18 g碳酸氫鈉、6. 78 g氯化鈉、0. 084g 二水氯化鈣和I. 38 g氯化鉀。 2、去乙酰結冷膠濃度對膠凝能力的影響
準確稱量去乙酰結冷膠，將其加入注射用水中，加熱攪拌，配制一系列不同濃度的去乙酰結冷膠溶液。取多孔白瓷板，每孔滴加人工淚液或經稀釋的人工淚液3滴，然后再分別滴加不同濃度的去乙酰結冷膠溶液各I滴，觀察膠凝情況。
表I不同濃度去圣酰績冷睽療液的膠凝能力
權利要求
1.一種鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，其特征在于按1000份成品重量計算，包括2. 8份鹽酸倍他洛爾，2 10份離子敏感型凝膠材料，22 50份滲透壓調節劑，O.1 5份抑菌劑，其余為注射用水。
2.根據權利要求I所述的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，其特征在于所述的離子敏感型凝膠材料為去こ酰結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠或卡拉膠中的一種或幾種的組合。
3.根據權利要求I所述的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，其特征在于所述的滲透壓調節劑為甘露醇、山梨醇、甘油、丙ニ醇或葡萄糖中的一種或幾種的組合。
4.根據權利要求I所述的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，其特征在于所述的抑菌劑為尼泊金酯類、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽、醋酸氯己定、苯扎氯銨或苯扎溴銨中的一種或幾種的組合。
5.根據權利要求I所述的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，其特征在于還包括6 100份膠凝調節劑。
6.根據權利要求5所述的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，其特征在于所述的膠凝調節劑為羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、甲基纖維素、卡波姆、海藻酸鈉、黃原膠或透明質酸中的一種或幾種的組合。
7.—種如權利要求I所述的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備方法，其特征在于先按比例稱取滲透壓調節劑和抑菌劑，并加入1/2 2/3的注射用水，加熱至70 .800C，并攪拌使其完全溶解，得到溶液A ;再將離子敏感型凝膠材料加入溶液A中，繼續加熱至80 90°C，并保持攪拌，至離子敏感型凝膠材料完全溶解，然后自然冷卻至室溫，獲得溶液B ;向溶液B中加入鹽酸倍他洛爾,攪拌使鹽酸倍他洛爾完全溶解,然后加注射用水至全量，攪拌均勻，經微孔濾膜過濾后進行無菌分裝，獲得PH值為5. 00 8. 00，粘度為4. O .50. O厘泊的成品。
8.根據權利要求7所述的鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠的制備方法，其特征在于按比例稱取膠凝調節劑，加入1/6 1/3注射用水，采用冷溶法或熱溶法使膠凝調節劑完全溶解，獲得溶液C ;將溶液C與溶液B混合均勻后，再向該混合溶液中加入鹽酸倍他洛爾。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸倍他洛爾離子敏感型眼用原位凝膠，按1000份成品重量計算，包括1～5份鹽酸倍他洛爾，2～10份離子敏感型凝膠材料，22～50份滲透壓調節劑，0.1～5份抑菌劑，其余為注射用水。本發明制備得到的眼用原位凝膠，在體外條件下為自由流動的溶液，滴入眼中遇到淚液中的Na+、K+、Ca2+等陽離子則發生膠凝，形成非化學交聯的半固體制劑，有效的保證了鹽酸倍他洛爾與眼部粘膜組織親和力，延長了藥物在眼部的滯留時間長，避免了因大量藥物經鼻粘膜或消化道吸收進入全身循環后可能誘發的副作用。
文檔編號A61P27/02GK102727423SQ201210203569
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月20日 優先權日2012年6月20日
發明者周英, 李俐, 王慧娟, 郭東貴 申請人:貴州大學