專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的苯并噁唑化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的苯并噁唑化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、及包含這些物質的組合物，并且涉及所述苯并噁唑化合物的制備方法，還涉及所述苯并噁唑衍生物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物作為蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的用途。
背景技術：
通過生長因子和蛋白激酶控制的細胞信號轉導在細胞的生長、增殖和分化起著重要的作用。在正常細胞的生長中，生長因子(如I3DGF或EGF等)通過受體活化(如ErbB2、EGFR、F1DGFR 等)激活 MAP (Mitogen—activating protein)激酶信號傳導通道。Ras/Raf/Mek/Erk信號傳導機制是細胞生長最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長因子受體或其下游的蛋白激酶發生基因突變或過度表達，從而導致細胞的生長失去控制，最終導致癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號傳導機制被持續的活化，從而導致了一些生長因子的持續產生，最后導致了細胞的生長失去了控制，從而癌變。統計數據表明，50%的結腸癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導致的；60%以上的惡性黑色素瘤是由于bRaf基因突變所導致的。研究表明，在多種癌癥中均發現Ras/Raf/Mek/Erk信號傳導機制被連續的活化或過度的活化，如胰腺癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、乳腺癌
坐坐寸寸ο由于該信號傳導機制的過度活化在癌細胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制該途徑有助于對這類過度增殖性疾病的治療 。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該途徑中起著關鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/Raf/Mek/Erk信號傳導途徑就會被關閉，從而癌細胞的增殖就會被抑制。因此，Mek抑制劑可以抑制癌細胞的增長，尤其是對于Ras或Raf過度活化導致的癌癥。與此同時Mek也涉及炎癥類的疾病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。Mek抑制劑已經在裸鼠的藥效學實驗中顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制劑已經進入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因此Mek是潛在成藥性的新靶標，正因如此，越來越多的Mek抑制劑正在被開發和報道出來。例如，WO 98/43960 ；W0 99/01421 ；WO 99/01426 ；W0 00/41505；W000/42002 ；W0 00/41003 ；W0 00/41994；W0 00/42022 ；W000/42029 ；W000/68201 ；W0 01/68619 ；W0 02/06213 ；W0 03/077914 ；W0 03/077855 ；W003/077914 ；W0 05/023251 ；W0 05/023759 ；W0 05/051300 ；W005/051301 ；W0 05/051302 ；WO 05/051906 ；W0 05/000818 ；W0 05/007616 ；W0 05/009975 ；W0 05/046665 ；W006/134469 ；W0 07/044084 ；W007/014011 ；W0 07/121269 ；W0 07/121481 ；W0 07/071951 ；W007/044515 ；W0 08/021389 ；W0 08/076415 ；W0 08/089459；W0 08/078086 ；W008/120004 ；WO 08/124085 ；W0 08/125820 ；W0 09/018238 ；W0 09/074827 ；W0 09/013426 ；W009/093008 ；WO 09/093009 ；WO 09/093013 ;W009/153554 等等。
發明內容
本發明的一個方面提供式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物
權利要求
1.式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物
2.權利要求1的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1、R2、R4和R5各自獨立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基， R3選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基，R6 為-C (O) NR8OR7、-C (O) NR8R7 或-NHSO2R7, R7和R8各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基C3-C6環烷基， 其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基C3-C6環烷基可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代:羥基、巰基， R11為氫或C1-C6烷基。
3.權利要求1的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素或C1-C4烷基， R4選自氫或C1-C4烷基， R5選自氫、鹵素或C1-C4燒基， R3為氣、氣、漠、鵬、C1-C4燒氧基X1-C4燒硫基、1 代-C1-C4燒氧基、1 代-C1-C4燒硫基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基，R6 為-C (O) NR8OR7、-C (O) NR8R7 或-NHSO2R7,R7為未取代的或被I至6個羥基取代的C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷基C1-C4烷基或C1-C4烷基C3-C4環烷基， R8為氫或C1-C4烷基， Rn為氫或C1-C4烷基。
4.權利要求1的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1和R2各自獨立地選自氫、氟、氯、溴或C1-C2烷基， R4選自氫或C1-C2烷基， R5選自氫、氟、氯、溴或C1-C2烷基，R3為溴、碘、C1-C2烷硫基、鹵代-C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基，R6 為-C (O) NR8OR7 或-NHSO2R7, R7為未取代的或被I至3個羥基取代的C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷基C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C4環烷基， R8為氫， Rn為氫或C1-C2烷基。
5.權利要求1的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1和R2各自獨立地代表氫、氟、氯或甲基， R4代表氫， R5代表氫、氟、氯或甲基， R3為溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基，R6 為-C (O) NHOR7 或-NHSO2R7, R7為2-輕基乙基、2, 3- _■輕基丙基、1-輕甲基_2_輕基乙基、2_甲基-3-輕基丙基、環丙基、環丙基甲基或1-(2，3_羥基丙基)環丙基， R11為氫。
6.權利要求1的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中所述化合物選自:
7.權利要求1的式(I)化合物的制備方法，包括: (A)式(1-1)化合物通過在偶聯劑的存在下，使式(II)的中間體與結構式為R7OR8NH的羥胺反應而制備:
8.權利要求7的制備方法，其中R3為鹵素的式(II)中間體通過以下步驟制備:
9.一種包括式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物的藥用組合物。
10.式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物用于制造治療哺乳動物的腫瘤、慢性炎癥疾病、炎癥性腸道疾病、皮膚病、糖尿病、眼部疾病、與哺乳動物的血管發生或血管再生相關的疾病、與慢性疼痛相關的疾病、和其它由Mek級聯調制的疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物及其藥物學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如說明書中所定義。這類化合物是蛋白激酶抑制劑，尤其是蛋白激酶抑制劑Mek抑制劑，并且可用于治療哺乳動物中癌癥和炎癥。本發明還公開了式(I)化合物的制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P1/00GK103204822SQ20121018908
公開日2013年7月17日 申請日期2012年6月8日 優先權日2012年1月17日
發明者田紅旗, 季聰慧, 黃功超, 孔麗 申請人:天津濱江藥物研發有限公司