專利名稱：一種中藥組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用，屬于中草藥應用領域。
背景技術：
酒精性肝炎是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病，嚴重酗酒時可誘發廣泛性肝細胞壞死甚至肝衰竭。該病是我國的常見肝臟疾病之一。嚴重危害人民的身體健康。酒精性肝炎也是酒精性肝病的一個臨床分型，是短期內肝細胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，可發生在有或無肝硬化的基礎上，主要表現為血清ALT、AST升高和血清總膽紅素明顯增高，可伴有發熱、外周血中性粒細胞升高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出現肝 衰竭的表現，如凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎衰竭、上消化道出血等，常伴有內毒素血癥。酒精性肝炎最主要的臨床表現是迅速出現黃疸，其他的癥狀和體征包括發熱、腹水、近端肌肉松弛等，重癥酒精性肝炎患者可出現肝性腦病。通常，酒精性肝炎患者的肝臟增大、肝臟觸痛陽性。實驗室研究顯示，酒精性肝炎患者特征性表現為AST常>2倍正常值上限，但很少>300U/ml。而血清ALT較低，AST/ALT通常>2，但此特征不具特異性及靈敏性。同時外周血白細胞、中性粒細胞計數、血清總膽紅素和國際標準化比值(intemationalnormalized ratio. INR)升高。血清肌酐水平升高,預示預后不良，因為這常常預示著肝腎綜合征的發生乃至死亡的臨近。目前治療酒精性肝炎的藥物主要有糖皮質激素、己酮可可堿及其他藥物等，其中糖皮質激素通過部分抑制轉錄因子如激動蛋白I (AP — I)和NF-KB的活性，來終止炎癥過程，可改善重癥酒精性肝炎。但糖皮質激素治療酒精性肝炎尚存爭議，而對于急性重型酒精性肝炎患者，使用糖皮質激素會有較高的死亡率。而己酮可可堿是磷酸二酯酶的抑制劑，具有多種效應，包括調節TNF的轉錄、降低酒精性肝炎患者短期病死率。但有多重不良反應，其中以消化道癥狀如腹瀉、嘔吐、上腹部疼痛最先出現，其他不良反應癥狀包括頭疼、皮膚紅疹、自發性細菌性腹膜炎、尿道感染等。其他藥物治療主要是直接補充細胞膜的成分包括外源性補充多烯磷脂酰膽堿、促進內源性磷脂酰膽堿(S—腺苷蛋氨酸)和谷胱甘肽生成等。這類藥物還是細胞膜信使(如磷酸肌醇)的重要成分，且具有抗氧化作用。甘草酸制劑可抑制CS降解酶，使內源性CS增加，具有抗炎、抗毒、抗過敏的作用。奶薊中提取的活性成分水飛薊素(賓)具有較強的抗氧化、抗纖維化的作用。但上述藥物均不能從根本上治愈酒精性肝炎。因此研究開發低毒、安全、有效的酒精性肝炎治療藥物意義重大。藏降脂膠囊源于著名藏醫藥學家帝瑪·丹增彭措的《醫著選集》，藏文名為“居日尼阿”，至今已有300余年的臨床應用史，是藏醫用于清血除脂的代表性藥方。藏降脂膠囊記載于國家藥品標準，標準編號WS-10864(ZD-0864)-2002。是由藏錦雞兒、余甘子、短管兔耳草、紫檀香、印度獐牙菜、訶子、沙棘膏、大黃、塞北紫堇、甘青青蘭、干姜組成。功能主治為藏醫通道血脈，行氣涼血。用于血熱所引起的高脂血癥。中醫活血化痰。用于痰瘀血阻引起的聞脂血癥。專利CN201110188604. X公開了一種藏降脂制劑的質量控制方法，包括甘青青蘭的鑒別方法，大黃中蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚5種主要成分的含量測定方法。該專利未公開該藥物組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用。專利CN100389816C公開了一種治療高脂血癥的藏藥制劑及其制備方法，包括將原料藥先制成O. 1-50 μ m的超微粉，進而制成膠囊和片劑。該專利未公開該藥物組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用。經中國知網，萬方數據庫及維普數據庫等科技文獻數據庫檢索，可見文獻I :紅梅，劉有菊，陳秋紅.藏藥藏降脂膠囊毒理學研究[J].亞太傳統醫藥，2012，2。文獻2:朱 艷媚，多杰，陳秋紅.金訶降脂膠囊對高脂血癥大鼠血脂和血液流變學的影響[J].青海醫學院學報，2004，25 (2)。文獻3:陳秋紅，周小梅，楊全余.金訶降脂膠囊的血脂及血液流變學改善作用研究[J].中國現代應用藥學雜志，2004，21(4)。文獻4:周小梅，陳秋紅，楊全余.金訶降脂膠囊的血脂調節作用研究[J].中成藥，2003，25 (11)。文獻5:周小梅，多杰，范秀茹.金訶降脂膠囊對高脂血癥大鼠血液流變學的影響[J].山東中醫雜志，2003, 22(8)。上述文獻1-5均未公開該藥物組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用。
發明內容
本發明的目的是提供一種中藥組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用。一種中藥組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成藏錦雞兒20-60份、余甘子15-45份、短管兔耳草10_30份、紫檀香10_30份、印度獐牙菜10-30份、訶子10-30份、沙棘膏10-30份、大黃10-30份、塞北紫堇10_30份、甘青青蘭10-30份、干姜8-24份。本發明的中藥組合物中原料藥的重量比優選為藏錦雞兒39. 3份、余甘子31. 4份、短管兔耳草23. 5份、紫檀香23. 5份、印度獐牙菜23. 5份、訶子23. 5份、沙棘膏23. 5份、大黃23. 5份、塞北紫堇23. 5份、甘青青蘭23. 5份、干姜15. 8份。本發明的應用中，該中藥組合物活性成分由如下步驟制成a)按原料藥組成配比取藏錦雞兒、短管兔耳草、甘青青蘭、余甘子、訶子、大黃共6味藥材，加水提取1-4次，每次加水的量是6味藥材總重量的6-14倍，提取溫度為50-100°C，每次提取1-4小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至50°C時相對密度I. 20-1. 40的稠膏A ;b)按原料藥組成配比取印度獐牙菜、塞北紫堇共2味藥材，加體積百分比50-95%乙醇提取1-4次，每次加50-95%乙醇的量是2味藥材總重量的8-12倍，提取溫度為50-80°C，每次提取1-3小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮，濃縮至50 °C時相對密度I. 20-1. 40 的稠膏 B ；c)按原料藥組成配比取沙棘膏、紫檀香、干姜共3味藥材，粉碎成細粉，得藥材細粉C。d)將步驟a)得到的稠膏A與步驟b)得到的稠膏B合并，烘干，粉碎成細粉，加入步驟C)得到的藥材細粉C，混勻，即得本發明的中藥組合物。本發明的應用中，所述中藥組合物可以制備成膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或口服液體制劑中的一種，為使上述劑型能夠實現，需在制備這些劑型是加入藥學上可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等，填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等，潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，粘合劑包括淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括甜味劑及各種香精，防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。以上所述的藥物膠囊劑，其制備方法是由以下步驟制成 a)按原料藥組成配比取藏錦雞兒、短管兔耳草、甘青青蘭、余甘子、訶子、大黃共6味藥材，加水提取2次，每次加水的量是6味藥材總重量的10倍，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至50°C時相對密度I. 30的稠膏A ；b)按原料藥組成配比取印度獐牙菜、塞北紫堇共2味藥材，加體積百分比70%乙醇提取2次，每次加70%乙醇的量是2味藥材總重量的10倍，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮，濃縮至50°C時相對密度I. 25的稠膏B ；c)按原料藥組成配比取沙棘膏、紫檀香、干姜共3味藥材，粉碎成細粉，得藥材細粉C。d)將步驟a)得到的稠膏A與步驟b)得到的稠膏B合并，烘干，粉碎成細粉，加入步驟c)得到的藥材細粉C，混勻，裝入膠囊，即得。本發明重量份和體積份的關系為g/ml或kg/L。本發明具有如下優點I.本發明充分考慮藥物成分的性質，臨床病癥需要，以及用藥對象的生理情況、病理情況等，采用新的提取制備方法，制備而成，與傳統方法制備的制劑相比，用本發明的方法制備的藥物組合物克服了現有技術均為原藥材粉碎入藥，不適合現代劑型的缺點，采用本發明技術所得的藥物組合物可用于制備膠囊劑、顆粒劑、片劑、散劑及各種口服液體制劑等多種現代劑型。2.本發明提供了一種中藥組合物在制備治療酒精性肝炎的藥物中的應用，通過臨床試驗證明，該藥物組合物應用于酒精性肝炎患者，總有效率87. 3%，可以用于酒精性肝炎的治療。為了更好的理解本發明的實質，下面通過臨床觀察該藥物組合物在“治療酒精性肝炎”試驗結果，說明其在制藥領域的新應用。試驗例I :治療酒精性肝炎的臨床觀察病例入組標準根據2010年10月中華醫學會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的酒精性肝病的診斷標準入組I)長期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量彡40g / d，女性彡20g / d，或2周內大量飲酒史(>80g / d)；
2)天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高幅度明顯大于丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高幅度，且 AST / ALT 彡 2 ;3)除外其他病因引起的肝炎；4)治療前I個月均未用過明顯降酶藥物。試驗分組入選病例依入院先后隨機分為兩組試驗組63例，對照組63例，分組治療均征得患者及家屬同意，兩組的性別、年齡、病程、影像學以及治療前肝酶學指標差異無統計學意義。服藥方案治療期間囑患者絕對禁酒，適當減少熱量攝入。試驗組患者給予實施例I制劑，口 月艮，一次5粒，一日2次，療程4周。對照組患者給予原制劑藏降脂膠囊，由青海金訶藏藥股份有限公司產銷，口服，一次5粒，一日2次，療程4周。觀測指標主要療效評價指標I)癥狀和體征包括乏力、厭食、肝區不適、肝脾腫大等。2)肝功能天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、Y-谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBiL)。安全性指標血尿常規、腎功能療效判斷標準顯效主要癥狀和體征消失，肝功能恢復正常；有效主要癥狀和體征明顯改善，ALT、AST、GGT、TBiL下降75% ；無效未達到上述標準。顯效率與有效率合計為總有效率。統計學處理應用SPSS 17. O統計軟件進行統計學分析，兩樣本率的比較用X2檢驗，指標測定結果比較用t檢驗。試驗結果表I治療前后肝功能情況比較
紺 1 例數 ASTALT i GCJTUhL) TBiL (μιι / .)
(U/L)
'.....—63...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
Wrl Iii19^ 13土93.60 82.4 ±41 .SQ 360,31 χ 134.78 47.36土25*45
Ph'87—52+32—30*58—63士 19.4*203Α7±9§Μ* 18.31±11168*
bt 驗 M 63
H/i++210.42*94.36 85.23±3 56345.78±14 J346. 2±2(>.8!
AU+701*43—59*42 23.64*I5J2t8.47*
注％與治療前相比，P<0. 01表I結果顯示治療前后兩組患者肝功能指標得到了明顯改善，提示該藥具有保肝作用。表2兩組臨床療效比較[η (%)]
權利要求
1.一種中藥組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成藏錦雞兒20-60份、余甘子15-45份、短管兔耳草10-30份、紫檀香10-30份、印度獐牙菜10-30份、訶子10-30份、沙棘膏10-30份、大黃10-30份、塞北紫堇10-30份、甘青青蘭10-30份、干姜8-24份。
2.如權利要求I所述的應用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 藏錦雞兒39. 3份、余甘子31. 4份、短管兔耳草23. 5份、紫檀香23. 5份、印度獐牙菜23. 5份、訶子23. 5份、沙棘膏23. 5份、大黃23. 5份、塞北紫堇23. 5份、甘青青蘭23.5份、干姜15. 8份。
3.如權利要求I或2所述的應用，其特征在于，該中藥組合物的活性成分是由如下步驟制成 a)按原料藥組成配比取藏錦雞兒、短管兔耳草、甘青青蘭、余甘子、訶子、大黃共6味藥材，加水提取1-4次，每次加水的量是6味藥材總重量的6-14倍，提取溫度為50-100°C，每次提取1-4小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至50°C時相對密度I. 20-1. 40的稠膏A ； b)按原料藥組成配比取印度獐牙菜、塞北紫堇共2味藥材，加體積百分比50-95%こ醇提取1-4次，每次加50-95%こ醇的量是2味藥材總重量的8-12倍，提取溫度為50_80°C，每次提取1-3小吋，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮，濃縮至50°C時相對密度I. 20-1. 40的稠膏B ； c)按原料藥組成配比取沙棘膏、紫檀香、干姜共3味藥材，粉碎成細粉，得藥材細粉C； d)將步驟a)得到的稠膏A與步驟b)得到的稠膏B合并，烘干，粉碎成細粉，加入步驟c)得到的藥材細粉C，混勻，即得本發明的中藥組合物。
4.如權利要求I或2所述的應用，其特征在于，所述中藥組合物制備成膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或ロ服液體制劑。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于，所述藥物膠囊劑是由以下步驟制成 a)按原料藥組成配比取藏錦雞兒、短管兔耳草、甘青青蘭、余甘子、訶子、大黃共6味藥材，加水提取2次，毎次加水的量是6味藥材總重量的10倍，回流提取，每次提取2小吋，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至50°C時相對密度I. 30的稠膏A ； b)按原料藥組成配比取印度獐牙菜、塞北紫堇共2味藥材，加體積百分比70%こ醇提取1-4次，每次加70%こ醇的量是2味藥材總重量的10倍，回流提取，每次提取2小吋，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮，濃縮至50°C時相對密度I. 25的稠膏B ； c)按原料藥組成配比取沙棘膏、紫檀香、干姜共3味藥材，粉碎成80目細粉，得藥材細粉C ； d)將步驟a)得到的稠膏A與步驟b)得到的稠膏B合并，烘干，粉碎成細粉，加入步驟c )得到的藥材細粉C，混勻，裝入膠囊即得。
6.如權利要求I或2所述的應用，其特征在于，該中藥組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種中藥組合物在制備治療酒精性肝炎藥物中的應用，該中藥組合物由藏錦雞兒、余甘子、短管兔耳草、紫檀香、印度獐牙菜、訶子、沙棘膏、大黃等中藥組成，臨床試驗證實該中藥組合物對酒精性肝炎具有顯著的臨床療效。
文檔編號A61K36/9068GK102657838SQ20121017570
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月31日 優先權日2012年5月31日
發明者單玉剛, 王海平, 邵成雷, 鄭亭亭, 馬振元 申請人:山東阿如拉藥物研究開發有限公司