專利名稱：一種紫杉醇藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，確切地說涉及ー種含有紫杉醇的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
目前，紫杉醇是世界各國醫院首選的抗腫瘤藥物，具有良好的抗癌活性，對晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、食管癌、生殖細胞腫瘤、子宮內膜癌、淋巴瘤、膀胱癌均有一定療效。聯合其它常用抗腫瘤藥物，療效可進ー步提高。它的作用機理獨特，副作用小，主要抑制癌細胞的微管合成，阻止其分裂與増殖，從而發揮抗癌效果。但是，紫杉醇水溶性極差，目前臨床用紫杉醇注射液均為紫杉醇的聚氧こ烯蓖麻油(Cremphor EL)-無水こ醇(V:V=50:50)溶液，臨用前稀釋至0.3 1.2g/L靜脈注射。Cremphor EL及こ醇會引起體內組織胺的釋放，給藥后數分鐘，即造成部分病人出現藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低 血壓等超敏反應，盡管目前臨床上普遍通過預用激素等抗組胺類藥物的方法脫敏，但仍然僅能部分預防，且用藥過程非常不便，需全程謹慎檢測；此外，注射液中的Cremphor EL與聚氯こ烯塑料管和輸液袋接觸可浸提出大量的塑化劑，引起毒性；并且該制劑被稀釋后極不穩定，放置超過24小時就會析出顆粒性沉淀，給臨床使用帶來很大危害。這些都嚴重限制了現有紫杉醇注射液的臨床應用。因此，臨床急需安全、穩定、高效的新型紫杉醇制劑。鑒于上述原因，近十余年來，國內外制劑工作者開展了深入廣泛的研究，開發了大量的紫杉醇新制劑。如將其制備成乳劑(CN102125521 —種紫杉醇乳劑、其制備方法及用途)、微乳(CN101829055 —種紫杉醇納米自微乳及其制備方法)、混合膠束(CN102198084ー種紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法)、環糊精包合物(CN102266568 —種紫杉醇的羥丙基環糊精包合物的制備方法)、脂質體(CN102379848 —種紫杉醇免疫納米脂質體及其制備方法和用途)、微球(CN102302447 —種新型紫杉醇脂質微球注射液及其制備方法)、納米粒(CN102247325 ー種長循環紫杉醇納米粒及其制備方法)等，然而，這些制劑雖然從一定程度上改善了現有制劑的不足，但均存在各自的缺陷，如乳劑、微乳易分層；環糊精本身存在極高的腎毒性；脂質體制劑包封率低、易泄漏、穩定性差；聚合物納米粒載藥量低、突釋現象明顯、有機溶劑不易除盡等；微球制劑存在載藥量有限、穩定性差、難以耐受熱壓滅菌等諸多問題。這些難以克服的缺陷嚴重阻礙了上述新型制劑的產業化發展和實際臨床應用。
發明內容
本發明的目的在于提供一種新的紫杉醇藥物組合物，通過創新的輔料組成和優化的輔料比例，成功解決了紫杉醇難溶于水、凍干后復溶困難、貯藏過程中穩定差、加工過程中易噴瓶和成形差等技術難題，制備出了水溶性和穩定性良好、無過敏、無溶血和無刺激、成形良好的紫杉醇注射劑。同時，本發明還提供所述新的紫杉醇藥物組合物的制備方法。本發明所述技術問題是由以下技術方案實現的。
ー種紫杉醇藥物組合物，該藥物組合物是由紫杉醇、增溶剤、穩定劑、賦形劑、酸度調節劑和注射用水組成；本發明所述藥物組合物是由如下重量份的原輔料配方組成紫杉醇添加量為30重量份，增溶劑添加量為1000 3800重量份，穩定劑添加量為60 750重量份，賦形劑添加量為600 2800重量份，添加注射用水至5000 15000重量份，用酸度調節劑調節藥物組合物的PH值至2. 5 6. 5。本發明所述增溶劑由聚こニ醇15-羥基硬脂酸酯(Solutol HS15)和聚山梨酯80組成；所述穩定劑由葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖中的一種或多種組成；所述賦形劑由葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー種或多種組成；所述酸度調節劑由檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的ー種或多種組成。本發明所述紫杉醇藥物組合物的活性成分是紫杉醇，以重量単位(份)計，紫杉醇的添加量為30 300重量份。
本發明所述穩定劑優選為葡萄糖；所述賦形劑優選為甘露醇和山梨醇兩種；所述酸度調節劑優選為磷酸。本發明所述的紫杉醇藥物組合物，優選的組合物是由如下重量份的配方組成紫杉醇添加量為30重量份，Solutol HS15添加量為800 2500重量份，聚山梨酯80添加量為200 1300重量份，葡萄糖添加量為60 750重量份，甘露醇添加量為400 1500重量份，山梨醇添加量為200 1300重量份，添加注射用水至5000 15000重量份，用磷酸調節pH值至3.0 5.0。本發明所述的紫杉醇藥物組合物，優選的組合物是由如下重量份的配方組成紫杉醇添加量為30重量份，Solutol HS15添加量為1200 1800重量份，聚山梨酯80添加量為400 800重量份，葡萄糖添加量為100 500重量份，甘露醇添加量為700 1200重量份，山梨醇添加量為300 800重量份，添加注射用水至6000 12000重量份，用磷酸調節pH值至3. 0 5. O。本發明所述的紫杉醇藥物組合物，優選的組合物是由如下重量份的配方組成紫杉醇添加量為30重量份，Solutol HS15添加量為1500重量份，聚山梨酯80添加量為600重量份，葡萄糖添加量為300重量份,甘露醇添加量為900重量份，山梨醇添加量為500重量份，添加注射用水至8000 10000重量份，用磷酸調節pH值至3. 5 4. 5。本發明所述的紫杉醇藥物組合物，其制備方法包括
1)分別稱取增溶劑，恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑或增溶劑混合物，備用；
2)將紫杉醇加入增溶劑中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液I，備用；
3)分別稱取穩定劑和賦形劑，用注射用水溶解，恒溫，加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，得澄清透明溶液II，備用；
4)混合均勻溶液I和溶液II，獲得澄清透明混合溶液，用酸度調節劑調節溶液的pH值，再加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，獲得紫杉醇藥物組合物的溶液；
5)分裝紫杉醇藥物組合物溶液進入西林瓶，經冷凍干燥，得到紫杉醇藥物組合物的凍干制劑。本發明所述的紫杉醇藥物組合物，步驟I)所述增溶劑為Solutol HS15和聚山梨酷80 ;步驟3)所述穩定劑為葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖中的ー種或多種，所述賦形劑為葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー種或多種；步驟4)所述酸度調節劑為檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的ー種或多種。本發明所述的紫杉醇藥物組合物，步驟I) 步驟3)所述恒溫的溫度為40 60°C;步驟2)所述紫杉醇加入增溶劑的步驟為加入2種增溶劑混合物中，或先加入任一增溶劑中再加入另ー種增溶劑；步驟4)所述pH值為3 5 ;步驟3)和步驟4)所述活性炭處理的條件為0. 05 0. 25%的注射用活性炭處理10 60min ;步驟5)所述西林瓶的體積為15 50ml，所述冷凍干燥的條件為常規的冷凍干燥條件，所述凍干制劑的水分應控制在3%以下。本發明中，紫杉醇藥物組合物的增溶劑和增溶方式的選擇與藥物組合物的水溶性密切相關。目前，難溶藥物紫杉醇的增溶劑和增溶方式很多，本發明人研究了對多種增溶劑對紫杉醇的增溶效果，發現ニ甲基こ酰胺、Cremophor RH40、羥丙基-P -環糊精、吡咯烷酮、Solutl HS15、聚山梨酯80等均能增溶紫杉醇，但充分考慮到臨床用藥的安全性，選擇聚山梨酷80和Solutl HS15來增溶紫杉醇。聚山梨酯80和Solutl HS15單獨增溶紫杉醇的試 驗結果表明，紫杉醇水溶液維持澄清透明的時間非常短，且不能復溶為澄清透明溶液。在研究過程中發現，用聚山梨酯80和Solutl HS15兩種增溶劑增溶紫杉醇可以獲得意想不到的效果。試驗方法和試驗結果見表I，結果表明，聚山梨酯80和So Iutl HS 15復合增溶紫杉醇的效果明顯優于單ー增溶方式的效果。表I增溶劑的增溶效果
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19f 301300500120033hS 潘本發明中，穩定劑種類和添加量與紫杉醇藥物組合物的有關物質增加密切相關。在研究過程中發現，紫杉醇藥物組合物不穩定，有關物質增加很快，為此，開展了穩定劑種類的篩選研究，先后研究了常規的抗氧劑，如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對羥基茴香醚、ニ丁基苯酚、沒食子酸丙酷、生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯等對紫杉醇藥物組合物穩定性的影響，結果表明亞硫酸鈉、硫脲和維生素C對穩定性提高有一定效果，但仍不能滿足藥品要求。一次偶然的試驗發現葡萄糖有助于紫杉醇藥物組合物穩定性的提高，于是開展了還原糖對紫杉醇藥物組合物穩定性的影響研究，試驗方法和試驗結果見表2，凍干產品于40°C放置。結果表明，還原糖對紫杉醇藥物組合物的有關物質增加有顯著的抑制作用，其中葡萄糖的效果最顯著。在確定酸度對紫杉醇藥物組合物穩定性影響后，開展了葡萄糖添加量對紫杉醇藥物組合物穩定性的影響研究，表3結果表明，每30重量份紫杉醇添加60 750重量份還原糖可顯著抑制紫杉醇的降解。表2還原糖對紫杉醇藥物組合物穩定性的影響
權利要求
1.ー種紫杉醇藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是由如下重量份的原輔料配方組成紫杉醇30， 增溶劑1000 3800，穩定劑60 750， 賦形劑600 2800， 酸度調節劑調節pH值至2. 5 6. 5， 注射用水加至5000 15000 ； 其中，所述的增溶劑由聚こニ醇15-羥基硬脂酸酯(Solutol HS15)和聚山梨酯80組成；所述穩定劑由葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖中的一種或多種組成；所述賦形劑由葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー種或多種組成；所述酸度調節劑由檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的ー種或多種組成。
2.根據權利要求I所述的紫杉醇藥物組合物，其特征在于，所述穩定劑優選為葡萄糖；所述賦形劑優選為甘露醇和山梨醇兩種；所述酸度調節劑優選為磷酸。
3.根據權利要求I和2所述的紫杉醇藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成紫杉醇30， Solutol HS15800 2500, 聚山梨酯80200 1300，葡萄糖60 750, 甘露醇400 1500， 山梨醇200 1300， 磷酸調節pH值至3.0 5.0， 注射用水加至5000 15000。
4.根據權利要求I或2或3所述的紫杉醇藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成紫杉醇30， Solutol HS151200 1800, 聚山梨酯80400 800， 葡萄糖100 500, 甘露醇700 1200， 山梨醇300 800， 磷酸調節pH值至3.0 5.0， 注射用水加至6000 12000。
5.根據權利要求I或2或3或4所述的紫杉醇藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成紫杉醇30， Solutol HS151500, 聚山梨酯80600，葡萄糖300，甘露醇900，山梨醇500， 磷酸調節pH值至3. 5 4. 5， 注射用水加至8000 10000。
6.紫杉醇藥物組合物的制備方法，其特征在于，根據權利要求I 5任一重量份的配方，具體步驟包括 1)分別稱取增溶劑，恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑或增溶劑混合物，備用； 2)將紫杉醇加入增溶劑中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液I，備用； 3)分別稱取穩定劑和賦形劑，用注射用水溶解，恒溫，加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，得澄清透明溶液II，備用； 4)混合均勻溶液I和溶液II，獲得澄清透明混合溶液，用酸度調節劑調節溶液的pH值，再加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，獲得紫杉醇藥物組合物的溶液； 5)分裝紫杉醇藥物組合物溶液進入西林瓶，經冷凍干燥，得到紫杉醇藥物組合物的凍干制劑。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟I)所述增溶劑為SolutolHS15和聚山梨酯80 ;步驟3)所述穩定劑為葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖中的ー種或多種，所述賦形劑為葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー種或多種；步驟4)所述酸度調節劑為檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的ー種或多種。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟I) 步驟3)所述恒溫的溫度為40 60°C;步驟2)所述紫杉醇加入增溶劑的步驟為加入2種增溶劑混合物中，或先加入任一增溶劑中再加入另ー種增溶劑；步驟4)所述pH值為3 5 ;步驟3)和步驟4)所述活性炭處理的條件為0. 05 0. 25%的注射用活性炭處理10 60min ;步驟5)所述西林瓶的體積為15 50ml，所述冷凍干燥的條件為常規的冷凍干燥條件，所述凍干制劑的水分應控制在3%以下。
全文摘要
本發明公開了一種新型紫杉醇藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由紫杉醇、增溶劑、穩定劑、賦形劑、酸度調節劑和注射用水組成，采用冷凍干燥法制備紫杉醇注射劑。與現有技術相比，本發明具有不同增溶過程、不同增溶效果和不同穩定性，組合物中不含有機溶劑，從而賦予該紫杉醇注射劑更簡單的生產過程、更完美的外觀形態、更短的冷凍干燥時間和更低的設備要求的特點；組合物中不含聚氧乙烯蓖麻油，使該紫杉醇組合物無過敏反應、無溶血性和無刺激性。經檢測，采用本發明的組合物和制備方法制備的紫杉醇注射劑具有良好溶解性和穩定性，適宜于工業化大生產。
文檔編號A61K47/34GK102670579SQ20121013809
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月7日 優先權日2012年5月7日
發明者劉紅, 潘紅春 申請人:劉紅