專利名稱：一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑，更具體的說涉及一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑及其制備方法。
背景技術：
根據ESH/ESC關于高血壓病(Hypertension)防治指南,無并發癥的高血壓病患者目標血壓需控制于< 140/90mmHg;合并糖尿病、腎病或者其他高危因素(如腦血管意外或心肌梗死)患者目標血壓需控制于< 130/80mmHg。為達到上述治療目標值，目前大部分高血壓病指南均建議在初始治療中聯合使用兩種降壓藥。然而，許多研究顯示在兩聯降壓藥治療方案下，僅有約1/3高血壓病患者能夠達到目標。中國專利申請公開號CN101780090A公開了一種纈吉坦和氫氯噻嗪的片劑，提供了一種具有協同降壓作用的含有纈沙坦和氫氯噻嗪80mg/12. 5mg的雙層片劑，本發明提供的繳沙坦/氫氯噻嗪80mg/12. 5mg與纟顏沙坦/氫氯噻嗪80mg/12. 5mg的復方單層片劑和膠囊相比療效有所提高。其特征在于它是雙層片結構，一層是纈沙坦層，由SOmg纈沙坦、312mg微晶纖維素、60mg交聯聚維酮、6mg膠體二氧化硅和18mg硬脂酸鎂組成；另一層是氫氯噻嗪層，由12. 5mg氫氯噻嗪、400. 4mg微晶纖維素、28mg淀粉輕乙酸鈉、0. 2mg氧化鐵紅和
2.9mg硬脂酸鎂組成。中國專利公開號為CN101972263A的專利公開了纈沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑、其制法及其在制備治療單一藥物不能充分控制血壓的輕、中度原發性高血壓的藥物中的應用。所述纈沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體主要包括纈沙坦、氫氯噻嗪、大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸、牛膽酸鈉、吐溫-80。上述專利提供了纈吉坦和氫氯噻嗪的藥物組合，通過劑型的調整改善纈吉坦和氫氯噻嗪的藥物吸收，改善療效。公開號為CN101972263A的專利中雖然提到大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸和磷脂酰膽堿，但是申請文件中沒有公開大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸具有活性，大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸和磷脂酰膽堿在制劑中只是一種輔料。
發明內容
研究發現，纈沙坦為強效特異性ATl受體拮抗劑，能選擇性阻斷ATl受體，既能降低壓力負荷又可拮抗Ang II刺激生長的作用，噻嗪類利尿劑與纈沙坦有良好的協同作用，一方面利尿劑激活了 RAS系統，而纈沙坦則抑制RAS系統；另一方面纈沙坦的輕度保鉀作用又減少了噻嗪類利尿劑可能的低鉀副作用，因此兩者合 用既加強了降壓作用。磷脂酰膽堿具有乳化、分解油脂的作用，可增進血液循環，改善血清脂質，清除過氧化物，使血液中膽固醇及中性脂肪含量降低，減少脂肪在血管內壁的滯留時間，促進粥樣硬化斑的消散，防止由膽固醇引起的血管內膜損傷。服用磷脂酰膽堿對高血脂和高膽固醇具有顯著的功效，因而可預防和治療高血壓、心肌梗塞、腦溢血等動脈硬化癥。另外，磷脂酰膽堿不但可以預防脂肪肝，還能促進肝細胞再生，同時，磷脂酰膽堿可降低血清膽固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和腎臟功能的恢復。本藥物組合在減低血壓，治療糖尿病高血壓、原發性高血壓等疾病的同時，還能修復因糖尿病高血壓以及原發性高血壓等疾病引起的肝臟損傷。為了解決上述問題，本發明提供了一種活性成分為纈沙坦、氫氯噻嗪和磷脂酰膽堿的片劑；具體發明內容為
一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑，所述藥物片劑的配方為纈沙坦、氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、碳酸鎂、淀粉、羥丙基纖維素、糖粉和二氧化硅；其中，纈沙坦、氫氯噻嗪和磷脂酰膽堿為活性成分。所述纈沙坦氫氯噻嗪磷脂酰膽堿碳酸鎂淀粉羥丙基纖維素糖粉二氧化硅的重量比為20 60:3 25:80 15 0:80 150:30 60:30 60:30 60:2 7。所述纈沙坦氫氯噻嗪磷脂酰膽堿碳酸鎂淀粉羥丙基纖維素糖粉二氧化硅的重量比為 32:6:100:100:40:40:40:3. 5。上述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑的制備方法，為將纈沙坦、氫氯噻嗪、碳酸鎂、淀粉、羥丙基纖維素、糖粉干混20分鐘，然后加入乙醇溶解的磷脂酰膽堿，濕混15分鐘，用16目尼龍篩制粒,在65°C以下通風干燥4 6小時.用14目鐵篩整粒,加入二氧化硅，混均，經檢驗合格后用深強沖壓片，包衣即得。上述的片劑在制備治療因高血壓引起的左心室肥大病癥中的應用。本發明的有益技術效果是本發明提供的藥物組合物片劑，有效成分吸收能力更強，對于原發性高血壓的治療效果更好，對于保護了肝臟，同時對于因高血壓引起的引起的左心室肥大病癥具有治療作用。
具體實施例方式實施例I 一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑的制備方法考察
研究證明纈沙坦為白色粉末；無臭，無味。在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中幾乎不溶；氫氯噻嗪為白色結晶性粉末；無臭，味微苦。本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氫氧化鈉溶液中溶解；磷脂酰膽堿無臭或略帶堅果氣昧。遇空氣和光不穩定，其不溶于水，難溶于丙酮、醋酸酯，部分溶于乙醇、乙醚、氯仿。遇氧化劑，較強的酸，堿發生氧化、分解等反應，也能被酯酶水解。根據磷脂酰膽堿本身含有有一定量的油脂這狀況，用碳酸鎂作吸收劑，碳酸鎂吸油性強，化學性質穩定。碳酸鎂鹽基本不溶于水和其它溶劑，照能使水顯弱堿性，能溶于稀酸并產生氣泡，在干燥空氣和光照下穩定。作稀釋劑和填充劑，通常用量< 45%。本制劑中碳酸鎂用量為10%左右。稱取纈沙坦32g，氫氯噻嗪6g，磷脂酰膽堿100g、碳酸鎂100g、淀粉40g、糊精40g、糖粉40g、95%乙醇20g、硬脂酸鎂3. 5g，將輔料碳酸鎂、淀粉、糊精、糖粉干混20分鐘，然后加入磷脂酰膽堿酒精液，濕混15分鐘，用16目尼龍篩制粒，在65°C以下通風干燥4-6小時.用14目鐵篩整粒，加入硬脂酸鎂，混均，經檢驗合格后用深強沖壓片，包衣即得。共試制1000片。得到實驗組I。研究發現，實驗組I的顆粒經檢驗合格后，用單沖打片機試制。在壓片過程中出現顆粒流動性差，吸潮粘沖現象。片子松散，撬蓋，成型困難，壓制的基片做崩解試驗，崩解度為35分鐘。不符合基片均應在15分鐘內崩解。根據以上試制出現的問題，我們更換了部分輔料，使用了藥用新材料，羥丙基纖維素、二氧化硅(硅膠)。羥丙基纖維素有強的親水性，在冷水中膨脹度太，微溶于冷水。這種特性使片劑在壓制過程中具有粘結性能。可作為粘合劑和崩解劑。其用量為2-10%，內加、外加均可。二氧化硅為白色無臭吸濕性細微的無定形粉末不溶于水、乙醇和其它有機溶劑，也不溶于酸，溶于熱氫氧化堿液。在制藥中主要作崩解劑、抗粘劑、助流劑。內干燥劑等。稱纈沙坦32g，氫氯噻嗪6g、磷脂酰膽堿100g、碳酸鎂100g、淀粉40g、羥丙基纖維素40g、糖粉40g、95%乙醇20g、二氧化硅3. 5g，按上述方法制片，共試制1000片。得到藥物組I。經更換輔料，顆粒經檢驗合格后，壓片，顆粒流動性好，片子易成型，硬度合格，外觀較好，無粘沖、裂片現象。測定基片崩解度為10分鐘，符合基片在15分鐘內崩解的要求。新材料的使用大大改善了顆粒流動性提高了松密度.使制得的片劑硬度增加，縮短了崩解時限，挺高了藥物溶出速度。解決了片劑的成型、硬度、松片、撬蓋、崩解超限等一系列難題。實施例2纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑的制備
分別稱取稱纈沙坦20g，氫氯噻嗪25g、磷脂酰膽堿150g、碳酸鎂100g、淀粉40g、羥丙基纖維素40g、糖粉40g、95%乙醇20g、二氧化娃3. 5g,按上述方法制片,共試制1000片。采取實施例I所述的藥物組I的制備方法得到藥物組II。分別稱取稱纈沙坦60g，氫氯噻嗪3g、磷脂酰膽堿80g、碳酸鎂100g、淀粉40g、羥丙基纖維素40g、糖粉40g、95%乙醇20g、二氧化娃3. 5g,按上述方法制片,共試制1000片。采取實施例I所述的藥物組I的制備方法得到藥物組III。實施例3對腎臟保護作用考察
12周齡自發性高血壓大鼠(SHR) 40只，同齡Wistar. Kyoto (WKY)大鼠10只，均為雄性，SHR隨機分成3組，SHR對照組(10只)SHR給藥治療組(10只)和SHR纈沙坦對照組(10只和SHR纈沙坦和氫氯噻嗪對照組(10只)，先適應性喂養3d，然后纈沙坦對照組予以纈沙坦30 mg/ (kg *d)灌胃，SHR纟顏沙坦和氫氯噻嗪對照予以纟顏沙坦22 mg和氫氯噻嗪8mg的混合物/ (kg d)灌胃，SHR藥物治療組采用實施例I所述的藥物組I按照纈沙坦含量15mg/(kg d)，SHR對照組及WKY組每日予以等量蒸餾水灌胃，2種大鼠均購自中國醫學科學院實驗動物繁育中心，均以普通飼料喂養，喂養12周+3d后同時處死、檢測。分別于實驗前于大鼠眼眶后采集血液，實驗結束時心臟采血，加入抗凝管，3000r/min離心5min送檢,檢測尿素氮(BUN)、肌酐(Scr),同時用代謝籠收集大鼠24h尿液,尿^ 2-微球蛋白(P 2-MG)采用尿P 2-MG放免試劑盒(中國原子能科學研究所)檢測。腎組織標本經10%的中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切成3 y m厚的切片，分別經二甲苯脫蠟、分級酒精水化后，按sP法試劑盒操作，一抗分別為羊抗大鼠CTGF多克隆抗體，二抗為兔抗羊單克隆抗體，DAB顯色后蘇木素復染、脫水封片、觀察。鏡下觀察細胞，以細胞胞漿和管周間質出現棕黃色染色為陽性信號。腎組織CTGF的免疫組化半定量分析采用圖像分析軟件，在每個標本放大400倍圖像的腎皮質區依次選取5個視野，染色陽性部位的深淺及范圍以平均光密度表示。采用SPSS統計軟件，5組間資料比較采用t檢驗。腎組織中CTGF的表達與尿微量蛋白的相關性采用spearman等級相關分析。具體結果如表I所示。表I 5組大鼠不同階段血壓比較(、X 土s mmHg)
權利要求
1.一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑，其特征在于藥物片劑的配方為纈沙坦、氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、碳酸鎂、淀粉、羥丙基纖維素、糖粉和二氧化硅；其中，纈沙坦、氫氯噻嗪和磷脂酰膽堿為活性成分。
2.根據權利要求I所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑，其特征在于所述纈沙坦氫氯噻嗪磷脂酰膽堿碳酸鎂淀粉羥丙基纖維素糖粉二氧化硅的重量比為20 60:3 25:80 150:80 150:30 60:30 60:30 60: 2 7。
3.根據權利要求I所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑，其特征在于所述纈沙坦氫氯噻嗪磷脂酰膽堿碳酸鎂淀粉羥丙基纖維素糖粉二氧化硅的重量比為32:6:100:100:40:40:40:3. 5。
4.權利要求1-4任一所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑的制備方法，其特征在于制備方法為將纈沙坦、氫氯噻嗪、碳酸鎂、淀粉、羥丙基纖維素、糖粉干混20分鐘，然后加入乙醇溶解的磷脂酰膽堿，濕混15分鐘，用16目尼龍篩制粒，在65°C以下通風干燥4-6小時.用14目鐵篩整粒，加入二氧化硅，混均，經檢驗合格后用深強沖壓片，包衣即得。
5.權利要求1-4任一所述的纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑在制備治療因高血壓引起的左心室肥大病癥藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物片劑，所述藥物片劑的配方為纈沙坦、氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、碳酸鎂、淀粉、羥丙基纖維素、糖粉和二氧化硅；其中，纈沙坦、氫氯噻嗪和磷脂酰膽堿為活性成分；本發明提供的藥物組合物片劑，有效成分吸收能力更強，對于原發性高血壓的治療效果更好，對于保護了肝臟，同時對于因高血壓引起的引起的左心室肥大病癥具有治療作用。
文檔編號A61K31/549GK102631357SQ20121010718
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月13日 優先權日2012年4月13日
發明者何遠東, 姜艷紅, 李小林, 楊莉, 梅勇, 羅磊, 陳麗, 馬貴勇 申請人:重慶康刻爾制藥有限公司