專利名稱：酮類與吲哚衍生物反應合成的新型抗癌化合物的制作方法
技術領域：
本發明專利涉及酮類與吲哚類化合物在酸催化下反應，生成一類新型吲哚類化合物，特別涉及此類新型化合物的制備和抗癌用途。
背景技術：
癌癥主要是為化學的、物理的、生物(真菌毒素、病毒等)的和環境變化的致癌因素所引起。癌癥因其所在身體部位不一樣分為食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。目前雖然對抗癌藥物進行大量研究，市場上也有順鉬、長春堿、長春新堿、喜樹堿及其衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性藥物，但是還沒有活性好且毒性小或無毒的廣譜或窄譜的抗癌藥物出現。因此，開發和探求一種高效低毒、具有治療和預防雙重功效的廣譜和窄譜抗癌活性的新化合物，成為當前一項具有重要意義的研究工作。
發明內容
本發明的一個方面在于提供一種通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物。
權利要求
1.一種通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
2.根據權利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，R5、R6各自獨立地選自氫、CV4-烴基、Cm-烴氧基、Cy-烴基羰基、CV4-烴基羰基氧基、苯環或取代苯環。R7選自氫、C1^20-烴基、C1^20-烴基氧基、C1^20-烴基羰基、C1^20-烴基羰基氧基、芳基、芳雜基或-CH2-NR11R12，其中Rn、R12各自獨立地選自CV4-烴基、Q_4-烴基羰基、C^4-烴基羰基氧基、苯環或取代苯環。R8、R9相同或不同，各自獨立地選自H、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基'C1-C3全氣經基、C1-C6經基氧基、C3-C6環氧經基、-CH2-C3-C6環氧經基、節氧基、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-Cltl烷基、C3-Cltl芳雜環、c3-c1(l雜環-(C1-C4)亞烷基，其中雜環至少包含一個雜原子N，O或S、-NR13R14，其中R13, R14相同或不同，選自H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷酰基、芳基、鹵素、疊氮基、硝基、氰基。其中烷基和環烷基上的氫可以被鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基取代。Rltl選自氫、Cu-烴基、-烴基羰基、芳基、雜芳基。R15選自氫、C1^20-烴基、C1^20-烴基羰基、芳基、雜芳基。
3.根據權利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，R1, R2、R3、R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戍基、正己基、庚基、羊基、2_乙基己基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、戍稀基、乙塊基、丙塊基、丁塊基、環丙基、環己基、苯基、節基、蔡基、蔡甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、4-氟苯基。上述基團中含有烴基部分時，烴基部分可以任選地被一個或多個獨立地選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代。R5、R6各自獨立地選自氫、CV4-烴基、C1^4-烴氧基、CV4-烴基羰基、C1^4-烴基羰基氧基、苯環或取代苯環。R7選自氫、C1^20-烴基、Cu-烴基氧基、C1^20-烴基羰基、C1^20-烴基羰基氧基、芳基、芳雜基或-CH2-NR11R12，其中Rn、R12各自獨立地選自CV4-烴基、Ch-烴基羰基、CV4-烴基羰基氧基、苯環或取代苯環。R8、R9相同或不同，各自獨立地選自H、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基X1-C3全氟烴基、C1-C6烴基氧基、C3-C6環氧烴基、-CH2-C3-C6環氧烴基、芐氧基、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-Cltl烷基、C3-Cltl芳雜環X3-Cltl雜環-(C1-C4)亞烷基，其中雜環至少包含一個雜原子N，O或S、-NR13R14，其中R13, R14相同或不同，選自H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C3-C6環烷基X1-C6烷酰基、芳基、鹵素、疊氮基、硝基、氰基。其中烷基和環烷基上的氫可以被鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基取代。Rltl選自氫、CV2tl-烴基、C1J-烴基羰基、芳基、雜芳基。
4.根據權利要求1-4的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述C-20_ 烴基選自 Cl—20烷基、C2-20_烯基、C2_2(l-炔基、 C3-20_ 環烷基、 C3-20_環烯基、C6_20-芳基、C6_1(l-芳基烷基、C3_1(l-環燒基烷基、C3_1(l-環烯基烷基和 C1,-烷基-c6_1(l-芳基，更優選地選自C1,-烷基、C2,-烯基、C2_10-炔基、C3_10-環烷基、C3,-環烯基、C6_10-芳基、c6_1(l-芳基-Cu-烷基、c3_6-環烷基-CV6-烷基、c3_6-環烯基-CV6-烷基和CV6-烷基-C6,-芳基，更優選地選自Cu-燒基、c2_6-烯基、c2_6-炔基、c3_6-環烷基、c3_6-環烯基、c6_8-芳基、c6_10-芳基-CV3-烷基、c3_6-環烷基-CV3-烷基、c3_6-環烯基-Cu-烷基和(V3-烷基-c6_1(l-芳基，其所述烴基部分可以任選地被一個或多個獨立地選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代。
5.根據權利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中式(I)、式(II)表示的新型抗癌化合物選自: 4- (1H-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-6-氯-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-8-氯-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6-甲基-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-8-甲基-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6-甲基-7-氟-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6，8_ 二氯-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6-甲氧基-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并吡喃 4-(1Η-1-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-5-甲基-吲哚-3-基-6-氟-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-2H-噻喃并2，3-b]吡啶 4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-2H-噻喃并2，3-b]吡啶 4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并[2, 3-b] 2H-噻喃。
6.一種藥物組合物，其含有根據權利要求1-5中任何一項的式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、藥用輔料和任選的藥用載體。
7.一種制備通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，步驟如下: 式(VI)化合物(可代表式(III)、式(IV)表示的化合物)與式(V)化合物在催化劑的存在下反應得到式(VII)(可代表式(I)或式(II)化合物)。
8.根據權利要求6的藥物組合物，其為選自軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、栓劑、油劑、丸劑、片劑、膠囊、注射劑和噴劑的制劑形式。
9.根據權利要求1中的式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用于治療或預防癌癥，其中所述癌癥包括肝癌、胃癌、肺癌、白血病、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、腸癌、胰腺癌、食道癌、軟骨肉瘤、霍奇金病、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、膀胱癌等。
全文摘要
本發明公開了式(I)、式(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構體、其立體異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在治療或預防癌癥中的用途，還公開了其制備方法及生物活性。
文檔編號A61P35/02GK103214470SQ20121002807
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月18日 優先權日2012年1月18日
發明者楊更亮, 宋亞麗, 劉曉明, 楊春柳, 馬正月, 劉玉欣 申請人:楊更亮