專利名稱：一種氟比洛芬緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及氟比洛芬緩釋制劑的技術領域，尤其涉及一種氟比洛芬緩釋膠囊及其制備方法。它屬于一種非留體消炎鎮痛藥緩釋制劑。
背景技術：
類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis, RA)是一種病因尚未明了的慢性異質性系統性疾病，屬自身免疫性疾病。可能與感染、遺傳和免疫機制紊亂等多種因素有關。主要表現為周圍對稱性的多關節慢性非特異性炎癥，可伴有關節外的系統性損害，例如引起皮下類風濕結節、心包炎、心肌炎、肺纖維化、胸膜炎、脾腫大、腎淀粉樣變、周圍神經炎、動脈炎等多種病變，有時還可能侵犯眼睛，發生鞏膜炎、虹膜炎。RA的患病率隨著年齡的增長而逐漸增加，多數群體研究顯示老年人(65歲以上或70歲以上)中患病率最高。在老年人群中，那些文化程度較低者RA的患病率最高，女性略高于男性。我國關于類風濕性性關節炎的流行病學數據一直沒有全國性的確切數據，只有部分地區的流行病學數據。據相關報道， 我國類風濕性關節炎的患病率大約為O. 32% -O. 36%。非留體類抗炎免疫藥，是治療類風濕性關節炎疾病的一線用藥，這類藥物具有止痛和抗炎的特性，從而可減輕關節疼痛和腫脹，但不能改變疾病進程或阻止關節破壞，因此不能單獨應用。此類藥一般數日內即可起效，又稱快作用藥。在慢作用藥尚未起效時，應用 NSAIIDs利于患者關節功能和生活質量盡快改善。氟比洛芬(Flurbiprofen)為芳基丙酸類非甾體抗炎藥,是非甾體消炎鎮痛藥中優秀品種之一，臨床上用于治療類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、外傷疼痛和其他疼痛。該藥口服有效，耐受性好，長期使用既不促進也不抑制自身代謝。氟比洛芬通過抑制前列腺素合成酶環氧酶的活性從而起到消炎鎮痛的作用，在分子結構中引進了一個氟原子，由氟原子引起的獨特性能使其在同類藥物中作用較強，治療劑量小，從而具備強力的消炎、止痛和退熱功能，而將副作用減至最低。本品經英國21個治療單位1396名病人長達4 年的臨床觀察，未見明顯的毒副作用。氟比洛芬在水中的溶解度約O. 038mg/ml，為低溶解高滲透性(ClassII類)藥物， 在堿性條件下溶解度增加。半衰期約為6小時，口服后基本完全吸收，不受食物影響，血漿結合率約為90%，其生物制劑學特性表明適宜開發為緩釋制劑。控釋氟比洛芬和肌肉松弛劑組合藥物(專利號EP2074990、US20090175938, SANOVEL ILAC SANAYIVE TICARET)，描述的為一天一次、24小時釋放的氟比洛芬和肌肉松弛劑替扎尼定控釋雙層片及其制備工藝，將藥物與非功能性輔料和緩釋材料混合制成顆粒，壓制成雙層片，屬于骨架型緩釋片，緩釋片在生產時局部的破損和缺陷會導致整個制劑的突釋發生，因此安全性較差。由Abbott公司生產的氟比洛芬緩釋膠囊(商品名=Froben SR)已于2001年在歐盟批準上市，目前國內已有氟比洛芬緩釋片批準生產上市，暫無氟比洛芬緩釋膠囊生產上市和注冊申報，開發一天一次、24小時釋放的氟比洛芬緩釋膠囊具有很好的臨床應用優勢。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數少、血藥濃度平穩、安全性更高的氟比洛芬緩釋膠囊。基于此，本發明還提供一種氟比洛芬緩釋膠囊的制備方法。微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為Imm的微小球形實體，根據不同治療劑量和要求，微丸是將一次劑量的藥物均勻分散在千百個微小球形隔室內，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不至于對整體制劑的釋藥行為造成較大影響，大大減少了藥物突釋的發生。微丸口服后與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對局部的刺激性小，同時，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個體生物利用度差異也小。微丸有粒徑均勻、流動性好、不易壓碎等優點，特別是微丸丸芯表面包衣、制成定位、緩控釋制劑、工藝簡單，可避免其他固體制劑如片劑等包衣不均勻，可能會引起藥物空釋、脈沖的風險。由不同藥物的微丸組成的緩釋膠囊，可增加藥物的穩定性、提高療效、降低藥物毒副作用等優點。為解決以上技術問題，本發明的技術方案是一種氟比洛芬的緩釋膠囊，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97%的含藥丸芯和3 25%的緩釋包衣層組成，其中含藥丸芯包括40 65%的氟比洛芬以及22 56. 5%賦型劑、3 8%的粘合劑和O. 5 5%的增溶劑，以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計算；緩釋包衣層包括3 25%的緩釋材料、15 80%的抗粘劑、10 30%的增塑劑和3 30%的致孔劑，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑和致孔劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。優選地，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，優選地，甲基丙烯酸樹脂聚合物為 Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS> Eudragit RL 中的一種或兩種以上的混合物，乙基纖維素為Surelease或Aquacoat。優選地，所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。上述優選處方制得的氟比洛芬緩釋膠囊的體外釋放度為2小時10 25%，4小時20 45%，8小時40 70%，12小時60 90%，24小時> 85%。
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優選地，所述的氟比洛芬緩釋膠囊采用擠出滾圓法制備，包括如下步驟(I)含藥丸芯的制備將氟比洛芬和賦型劑混合均勻，加入增溶劑和粘合劑的混合純化水(或乙醇)溶液制成軟材，采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于35°C 55°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為 25 45°C,霧化壓力為I. Obar,噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。本發明制得的氟比洛芬緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全， 對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用I次能夠24小時持續釋藥。本發明的制備方法采用擠出滾圓的方法制備含藥丸芯，粒徑為20 40目，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。
圖I 圖3 :為本發明實施例一 實施例三制得的氟比洛芬緩釋膠囊在體外多種釋放介質中2、4、8、12、24小時的釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。實施例一I、含藥丸芯的制備
權利要求
1.一種氟比洛芬的緩釋膠囊，其特征在于，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97%的含藥丸芯、3 25%的緩釋包衣層組成，其中，含藥丸芯包括氟比洛芬40 65 %、賦型劑22 56. 5 %、粘合劑3 8 %和增溶劑O. 5 5 %， 緩釋包衣層包括緩釋材料3 25%、抗粘劑15 80%、增塑劑10 30%和致孔劑3 30%。以上各組分中，賦型劑、粘合劑、增溶劑和緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑和致孔劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。
2.根據權利要求I所述的氟比洛芬緩釋膠囊，其特征在于，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素的一種或兩種以上的混合物。 所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。 所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、 癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求I所述的氟比洛芬緩釋膠囊，其特征在于，體外釋放度為2小時10 25%，4小時20 45%，8小時40 70%，12小時60 90%，24小時> 85%。
4.根據權利要求I所述的氟比洛芬緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)含藥丸芯的制備將氟比洛芬和賦型劑混合均勻，加入增溶劑和粘合劑的混合純化水(或乙醇)溶液制成軟材，采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于35°C 55°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為25 45°C，霧化壓力為I. Obar，噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。
全文摘要
本發明公開一種含有氟比洛芬的緩釋膠囊及其制備方法，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計，所述緩釋微丸由75％～97％的含藥丸芯和3～25％的緩釋包衣層組成。本發明的氟比洛芬緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用1次能夠24小時持續釋藥抗炎鎮痛。本發明的制備方法采用擠出滾圓法制備含藥丸芯，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。
文檔編號A61P29/00GK102600108SQ201210020989
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月17日 優先權日2012年1月17日
發明者黎煒烘 申請人:廣州科的信醫藥技術有限公司