專利名稱：藥物組合物及其制備治療動脈粥樣硬化、血脂異常及相關(guān)病癥藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物及其制備治療動脈粥樣硬化、血脂異常及相關(guān)病癥藥物中的用途。本發(fā)明公開了一種治療動脈粥樣硬化的方法，其中將煙酸或另一種煙酸受體激動劑與DP受體拮抗劑聯(lián)合施用于患者。施用該DP受體拮抗劑是為了減小、防止或消除否則會發(fā)生的潮紅。
背景技術(shù)：
煙酸(吡啶-3-羧酸)是以其升高高密度脂蛋白(HDL)的血清濃度的作用而普遍聞名的藥物。然而，煙酸常常伴隨著皮膚的血管擴張，有時稱作潮紅。這一副作用是由煙酸誘發(fā)前列腺素D2在皮膚中釋放造成的，而且嚴(yán)重得很多患者中斷煙酸治療。本發(fā)明涉及通過聯(lián)合服用煙酸或另一種煙酸受體激動劑與一種能減少或消除否則會發(fā)生的皮膚血管擴張的化合物，治療動脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病及相關(guān)病癥，使得治療能夠進行而沒有顯著的潮紅。對于人類，這是通過服用煙酸或煙酸受體激動劑與一種拮抗DP受體的化合物來實現(xiàn)的。有各種不同的受體亞型與前列腺素D2相互作用。一種前列腺素D2受體稱作“DP”， 另一種前列腺素D2受體稱作“CRTH2”。本發(fā)明利用DP受體的拮抗作用來防止、減小或降低否則可能發(fā)生的潮紅。因此，本發(fā)明的一個目的是消除或者減少在用煙酸或其它煙酸受體激動劑治療人類的動脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病及相關(guān)病癥期間作為副作用的顯著的潮紅(頻率和/ 或嚴(yán)重性)。本發(fā)明的另一目的是提供將副作用一般減至極小的動脈粥樣硬化聯(lián)合療法。再一目的是提供一種用于口服的固定的聯(lián)合藥物組合物。這些及其它目的將在本申請?zhí)峁┑恼f明中顯而易見。
發(fā)明內(nèi)容
提供了一種對需要治療的人類患者治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，以及一種DP受體拮抗劑，其數(shù)量能有效地治療動脈粥樣硬化而不產(chǎn)生明顯的潮紅。
本發(fā)明將聯(lián)系附圖進行說明，其中
圖1表示化合物D抑制小鼠內(nèi)前列腺素D2誘發(fā)的血管擴張；圖2表示化合物D抑制小鼠內(nèi)煙酸誘發(fā)的血管擴張。圖3表示所選擇的其它化合物抑制小鼠內(nèi)煙酸誘發(fā)的血管擴張。
具體實施例方式煙酸或尼克酸(吡啶-3-羧酸)是一種藥物，通常以其提高高密度脂蛋白(HDL) 含量及脂質(zhì)分布的其它有利變化(降低極低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，甘油三酯，游離脂肪酸(FFA)和脂蛋白(a) [Lp (a)])等作用而聞名。當(dāng)對人施以治療有效劑量， 例如每天約50mg至高達(dá)約8g時，煙酸使HDL水平升高。然而，煙酸常伴有皮膚血管擴張， 也稱作潮紅。潮紅通常帶來皮膚變紅，并伴有發(fā)熱、發(fā)癢或刺痛。它會極其令人不快，而且能嚴(yán)重得使很多患者中斷煙酸治療。本發(fā)明涉及用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，治療、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及本申請中描述的其它疾病和癥狀，而沒有明顯的潮紅。對于人類，這是通過服用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，與一種拮抗DP受體的化合物而實現(xiàn)的，從而防止、降低或減小了潮紅現(xiàn)象的頻率和/或嚴(yán)重性。至少有兩種與前列腺素D2相互作用的受體，稱作“DP”或“CRTH2”。本發(fā)明主要涉及用來與DP受體拮抗劑聯(lián)合使用的煙酸或煙酸受體激動劑。本發(fā)明的一個有意義的方面是一種對于有治療需要的人類患者治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，以及一種DP受體拮抗劑，其數(shù)量能有效地治療動脈粥樣硬化而不發(fā)生明顯的潮紅。本發(fā)明的另一個有意義的方面是一種提高有治療需要的人類患者的血清HDL水平的方法，該方法包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，以及一種DP受體拮抗劑，這一組合能有效地提高患者的血清HDL水平而不發(fā)生明顯的潮紅。本發(fā)明的另一個有意義的方面涉及治療有治療需要的人類患者的血脂異常的方法，該方法包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，以及一種DP 受體拮抗劑，其數(shù)量能有效治療血脂異常而不發(fā)生明顯的潮紅。本發(fā)明的另一個有意義的方面涉及一種對于有治療需要的人類患者降低血清 VLDL或LDL水平的方法，包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，以及一種DP受體拮抗劑，其數(shù)量能有效降低患者的血清VLDL或LDL水平而不發(fā)生明顯的潮紅。本發(fā)明的另一個有意義的方面涉及一種對于有治療需要的人類患者降低血清甘油三酯水平的方法，包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，以及一種DP受體拮抗劑，其數(shù)量能有效降低患者的血清甘油三酯水平而不發(fā)生明顯的潮紅。本發(fā)明的另一個有意義的方面涉及一種對于有治療需要的患者降低血清Lp(a) 水平的方法，包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動劑，以及一種 DP受體拮抗劑，其數(shù)量能有效降低患者的血清Lp (a)水平而不發(fā)生明顯的潮紅。這里所說的Lp (a)是指脂蛋白(a)。本發(fā)明的一個特別有意義的方面涉及上述的各種方法中使用煙酸或其鹽或溶劑化物。尤其有意義的是使用煙酸。在另一個有意義的方面，該DP受體拮抗劑以能有效減少或防止患者潮紅現(xiàn)象的數(shù)量選擇性地調(diào)制PD受體。本發(fā)明的另一個特別有意義的方面涉及上述的各個方法，其中使用煙酸，而且DP 受體拮抗劑選擇性地調(diào)制DP受體，而基本上不調(diào)制CRTH2受體。本發(fā)明的另一個特別有意義的方面涉及一種治療有治療需要的人類患者的動脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病或相關(guān)病癥的方法，包括對患者施用煙酸或其鹽或溶劑化物， 或另一種煙酸受體激動劑，以及一種DP受體拮抗劑，該聯(lián)合藥物以能夠有效治療動脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病或相關(guān)病癥的數(shù)量給藥而不引起明顯潮紅。本發(fā)明的一個方面是DP受體拮抗劑化合物與煙酸或其鹽或溶劑化物、或與另一種煙酸受體激動劑，聯(lián)合用于治療人類的動脈粥樣硬化而不發(fā)生明顯的潮紅。本發(fā)明的另一個特別有意義的方面涉及上述方法，其中DP受體拮抗劑是選自化合物A至AJ及其可藥用鹽和溶劑化物。特別適用于選擇性拮抗DP受體和抑制潮紅現(xiàn)象的化合物實例包括以下化合物及
其可藥用鹽和溶劑化物
權(quán)利要求
1.一種DP受體拮抗劑和煙酸或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療人類患者的動脈粥樣硬化而不發(fā)生明顯潮紅的藥物或用于提高人類患者的血清HDL水平而不發(fā)生明顯潮紅的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中DP受體拮抗劑是選自
3.—種藥物組合物，其中含有煙酸或其可藥用鹽或溶劑化物，或另一種煙酸受體激動齊U，及DP受體拮抗劑，與可藥用的載體相組合。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中含有煙酸和DP受體拮抗劑與可藥用的載體組合。
5.權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中DP受體拮抗劑選自
6.權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中還含有一種HMGCtl-A還原酶抑制化合物例如辛伐他汀。
7.一種藥物組合物，其中含有煙酸(例如約IOOOmg)和式F或式AA化合物
8. 一種藥物組合物，其中含有煙酸(例如約IOOOmg)、式F或式AA化合物
9.權(quán)利要求3、7和8中任一項的藥物組合物，其形式為片劑或膠囊。
10.權(quán)利要求3、7和8中任一項的藥物組合物，其形式為持久釋放的片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物及其在制備治療動脈粥樣硬化、血脂異常及相關(guān)病癥的藥物中的用途。本發(fā)明公開了一種治療動脈粥樣硬化的方法，其中將煙酸或另一種煙酸受體激動劑與DP受體拮抗劑聯(lián)合施用于患者。施用該DP受體拮抗劑是為了減小、防止或消除否則會發(fā)生的潮紅。
文檔編號A61K31/00GK102526735SQ201210014910
公開日2012年7月4日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者G·奧內(nèi)爾, K·M·梅特斯, K·程, M·G·沃特斯 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司, 默沙東公司