專利名稱：鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，具體來說，涉及一種丸芯含有羧甲基淀粉鈉的鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
鹽酸坦索羅辛為α 1Α受體阻滯劑，通過選擇性地阻斷前列腺中的α 1Α受體，松馳前列腺平滑肌，從而改善良性前列腺增生所致的排尿困難等癥狀，用于治療良性前列腺增生伴發的排尿障礙。鹽酸坦索羅辛在水中略溶，本品最早上市的是日服I次的緩釋膠囊，為膜控型緩釋微丸膠囊。其緩釋微丸包衣膜使用有機溶劑包衣液，有機溶劑的用量較大，包衣過程中的環境污染很大，并且易燃易·爆，安全性較低。此外，國外還上市了日服I次的蠟質骨架緩釋片，借蠟質的逐漸溶蝕釋放藥物。但是由于骨架的釋藥面積在不斷變化，其釋藥過程是骨架溶蝕-藥物擴散-溶出的綜合效應過程，故難以維持零級釋放，多呈一級速率釋放，經常釋藥不均勻，前期釋放過快，后期釋放又不完全。緩釋微丸是將藥物制成多單元的緩釋釋藥系統，一般裝入膠囊后口服，膠囊溶解后，緩釋微丸能廣泛、均勻地分布在胃腸道內。藥物在胃腸表面的分布面積增大，在保證藥物均勻釋放的同時還能有效減少藥物對胃腸道的刺激。微丸劑粒徑較小，在胃腸道內的轉運不受食物輸送節律的影響，即使在幽門括約肌閉合時，仍能通過幽門，因此微粒在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響。更為重要的是，微丸系統的釋藥行為是組成一個劑量的各個微丸釋藥行為的總和，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此在釋藥規律的重現性和一致性方面優于由一個單元組成的緩、控釋片劑。鹽酸坦索羅辛適于制成緩釋微丸制劑，有效血藥濃度持續時間長、血藥濃度波動小、副作用小、個體差異小、患者依從性好。由于有機溶劑包衣液存在污染和安全性問題，為了克服有機溶劑包衣液的污染和安全性問題，在膜控緩釋制劑領域中，水分散體包衣技術得到廣泛使用，常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂類水分散體、聚醋酸乙烯酯水分散體等，例如聚醋酸乙烯酯水分散體Kollicoat SR 30D、丙烯酸樹脂類水分散體優特奇RL/RS 30D、優特奇NE30D以及乙基纖維素水分散體Aquacoat和Surelease,然而我們發現,采用水分散體包衣制備的鹽酸坦索羅辛膜控型緩釋微丸膠囊，在剛制備好的一段時間內，其釋放性能良好，然而儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規定的有效期后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因為包衣膜在放置的過程中由于水分散體微粒繼續互相結合導致逐漸緊致，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說法為老化。
發明內容
為了解決水分散體包衣制備的鹽酸坦索羅辛膜控型緩釋微丸的膜老化帶來的釋放下降的問題，本發明提供了一種能夠在有效期內始終保持穩定的釋放性能的膜控型鹽酸坦索羅辛緩釋微丸膠囊，特點在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，通過吸水膨脹使得緩釋包衣膜發生形變，從而抵消了膜的老化。目前膜控型緩控釋微丸常用的水分散體包衣材料，例如Eurdragit NE 30D，包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑劑、抗粘劑等混合后制得水分散體包衣液，經噴槍噴在微丸表面，這一操作被稱為包衣；包衣剛開始時，微丸表面的這些水分散體以大量的不連續的顆粒形態存在，隨著包衣液噴入增加，這些顆粒相互接觸、變形、凝聚，最后相互部分融合，形成一個不連續的膜；然后進行熱處理，水揮發后，聚合物顆粒則彼此相連、完全融合形成包衣膜。熱處理對水分散體包衣的膜控緩釋微丸的釋放性能影響非常大:熱處理不夠的話，例如時間過短或者溫度過低，包衣層中聚合物顆粒之間還含有微量的水，其在后續的貯存期內會繼續揮發出來，顆粒之間繼續結合，膜變得更加緊致，通透性下降導致釋放變慢；為了避免這種情況，通常采用增大熱處理強度的方法來克服，例如增加熱處理時間或者提高熱處理溫度，但是這種處理很容易導致熱處理過頭，造成膜過于干燥和緊致，即使初期釋放合格，然而其在后續的貯存期內，原來緊致的膜會由于從環境中吸水以及成膜高分子材料的蠕變而變松馳，通透性上升，導致釋放變快。實踐表明，對于膜控型鹽酸坦索羅辛緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴散，因而對膜老化導致的通透性下降非常敏感，通過熱處理工藝做到恰到好處來保證在有效期內始終保持穩定的釋放性能是很困難的·，大多數情況下熱處理的溫度和時間是不夠的，往往后期釋放明顯變慢。針對上述機理，本發明人通過研究意外地發現:如果水分散體包衣的鹽酸坦索羅辛膜控型緩釋微丸采用含有高膨脹性的羧甲基淀粉鈉的丸芯，由于羧甲基淀粉鈉吸水后可膨脹至原體積的300倍，丸芯吸水后會明顯膨脹，使得微丸體積變大，導致緩釋膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，可以補償熱處理不足導致膜老化所產生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小。此外還可以消除熱處理過頭導致膜過分緊致的影響，避免日后膜松弛帶來的釋放性能的改變，從而使得整個有效期內藥物釋放速度基本恒定。這樣可以大大提高水分散體包衣的鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸的抗老化性能。由于丸芯中羧甲基淀粉鈉的高膨脹性，膨脹力很大，隨著放置時間增加，微丸吸水后的膨脹率基本不變，可以使得緩釋膜被撐大后發生不可逆的塑性形變，無論膜如何變化(變疏松或變緊致)均可以撐大到相似的程度，從而保證膜的通透性基本不變。作為優選，本發明的鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，其微丸的緩釋衣膜采用EurdragitNE 30D加入少量HPMC E5作為成膜材料，丸芯中含有高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，以及其他藥學上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑，所述賦形劑優選采用微晶纖維素和乳糖作為填充劑以及聚山梨醇酯80作為增溶劑，其中，丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5 20%。緩釋衣膜包含Eurdragit NE 30D、HPMC E5和抗粘劑滑石粉，其比例優選為Eurdragit NE 30D: HPMC E5:滑石粉=30: 2: 4，包衣增重優選為19 36%。作為本發明的優選實施方式之一，本發明的鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊的微丸處方如下:一、丸芯處方(1000粒計)
權利要求
1.一種鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit NE30D和HPMC E5作為成膜材料，丸芯含有羧甲基淀粉鈉和其他藥學上可接受的緩釋微丸用的賦形劑。
2.如權利要求1所述鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，特征是所述其他藥學上可接受的緩釋微丸用的賦形劑包括作為填充劑的微晶纖維素和乳糖以及作為增溶劑的聚山梨醇酯80。
3.如權利要求1或2所述鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5 20%。
4.如權利要求3所述鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜包含EurdragitNE 30D、HPMC E5 和抗粘劑滑石粉。
5.如權利要求4所述鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜的組成重量比為Eurdragit NE 30D: HPMC E5:滑石粉=30: 2: 4，包衣增重為19 36%。
6.一種鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，其特征是按1000粒膠囊計，所述微丸具有如下處方: 丸芯處方:
7.一種改善水分散體包衣的鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit NE 30D和HPMC E5作為成膜材料，微丸的丸芯含有羧甲基淀粉鈉和其他藥學上可接受的緩釋微丸用的賦形劑。
8.如權利要求7所述方法，其特征是所述其他藥學上可接受的緩釋微丸用的賦形劑包括作為填充劑的微晶纖維素和乳糖以及作為增溶劑的聚山梨醇酯80。
9.如權利要求7或8所述方法，其特征是微丸的丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5 20%，微丸的緩釋衣膜包含Eurdragit NE 30D、HPMC E5和抗粘劑滑石粉且重量比為EurdragitNE 30D: HPMC E5:滑石粉=30: 2: 4，包衣增重為19 36%。
10.如權利要求9所述方法，其特征是按1000粒膠囊計，所述微丸采用如下處方: 丸芯處方:
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸坦索羅辛膜控緩釋微丸膠囊，其微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit NE30D和HPMC E5作為成膜材料，丸芯中含有高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，以及藥學上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑，賦形劑優選包括填充劑的微晶纖維素和乳糖以及作為增溶劑的聚山梨醇酯80，其中，丸芯中羧甲基淀粉鈉占丸芯重量的百分比為5～20％。緩釋衣膜包含EurdragitNE 30D、HPMC E5和抗粘劑滑石粉，其比例優選為Eurdragit NE 30D∶HPMC E5∶滑石粉＝30∶2∶4，包衣增重優選為19～36％。由于含有具有遇水高膨脹性的羧甲基淀粉鈉的丸芯，吸水后會明顯膨脹，導致緩釋衣膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，補償了膜老化產生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小，能夠在有效期內始終保持穩定的釋放性能。
文檔編號A61K47/36GK103211790SQ20121001437
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月18日 優先權日2012年1月18日
發明者姜慶偉, 狄媛, 呂玉珠, 唐亞坤, 劉俊軼 申請人:北京天衡藥物研究院