一種治療腦血管與心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：一種治療腦血管與心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療腦血管與心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術：
腦血管與心血管疾病已成為人類健康的第一殺手，其發病率和死亡率早已超過腫瘤性疾病而躍居第一，絕大多數患者都需終身服藥。腦血管疾病，是因腦部血液供應障礙而造成腦組織損害的一組疾病，以中老年患者為主，多數患者表現為半身不遂、言語障礙等。 該類疾病多以血管壁病變動脈粥樣硬化、高血脂癥、糖尿病、高血壓、血小板增多癥、冠心病、中毒等為誘因。常見的腦血管疾病有短暫性缺血性發作、腦血栓、腦梗塞、腦卒中等。在國際疾病分類中，腦血管疾病被劃分為神經系統疾病，治療時，應疏通腦血管或防止顱內出血，同時還需要保護腦神經，降低缺血狀態對腦神經的損害。心血管疾病，是一系列涉及循環系統的疾病，循環系統指人體內運送血液的器官和組織，主要包括心臟、血管(動脈、靜脈、微血管)，一般都是與動脈硬化有關。該類疾病多以高血壓、高血脂、糖尿病、過度勞累等為誘因。常見的心血管疾病有動脈粥樣硬化、冠心病與高血壓、心肌梗塞、心絞痛、心力衰竭、心律失常、高血脂等。在國際疾病分類中，將心血管疾病劃分為循環系統疾病，治療時，多以改善冠狀動脈供血為主。目前，針對腦血管和心血管疾病，西醫多采用強心、利尿及擴張血管等藥物治療， 尤其是血管緊張素轉換酶抑制劑、硝酸酯類等血管擴張劑的運用，延長并挽救了許多心衰患者的生命，但這類藥物長期使用會對人體帶來嚴重的副作用，如以硝酸甘油為代表的硝酸甘油類制劑為目前心血管疾病常用藥，但是此類藥物具有較大的副作用，例如出現頭痛、 面紅、耳鳴、眩暈、血壓下降、心動過速等，長期使用會產生耐藥性，另外青光眼、腦出血、顱內高壓患者必須忌用。鑒于西藥在治療腦血管與心血管疾病方面不像抗生素類藥品那樣具有絕對優勢， 而屬于療效并不顯著的品種，因而，中藥治療腦血管與心血管疾病以具有療效顯著、穩定可靠、耐受性較好、無毒副作用等優勢，越來越受到醫學研究者和廣大患者的關注。在臨床上也已有一些治療腦血管與心血管疾病的中成藥，但其中很多都屬于“救急”的品種。很多“救急”的藥物，都有較嚴重的毒副作用，西藥最甚，中成藥也不例外，只可用于“救急”，而不宜長久服用，然而所有患者卻都需長期服藥，其中絕大多數患者還需終身服藥。如治療冠心病的冠心蘇合丸即含有乳香、冰片、青木香、檀香、蘇合香油等成分；另一品種復方丹參片也含有冰片等。這些芳香藥成分很耗傷人體氣血津液，久服對病情反而不利。同時，腦血管與心血管疾病在急救之后，需要繼續采取有效的治療，并且，在“救急”之后就必須盡快跟進的繼續治療，才是最重要的、治本的治療，而在臨床上，恰恰西藥缺乏這方面的有效品種，而相關的中成藥也不常見，特別是同時治療腦血管與心血管疾病的中成藥和西藥更是嚴重缺乏。在臨床就診的腦血管與心血管疾病患者中，腦血管病和心血管病兼有是臨床十分常見的癥狀，二者亦相互影響，并且互為誘因。因此，開發對腦血管病和心血管病同時產生效應的藥物非常必要。

發明內容
本發明的目的在于提供一種治療腦血管與心血管疾病的藥物組合物；本發明的另一目的在于提供該藥物組合物的制備方法和用途。本發明提供了一種治療腦血管與心血管疾病的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑三七總皂苷7-13份、川芎總生物堿7-13份、牛膝總皂苷10. 5-19. 5份進一步地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑三七總皂苷10份、川芎總生物堿10份、牛膝總皂苷15份。其中，所述川芎總生物堿中生物堿含量以鹽酸川芎嗪計為不低于50% W/W ；牛膝總皂苷中皂苷含量以齊墩果酸計為不低于50% W/W。進一步地，所述川芎總生物堿是采用如下方法制備得到的取川芎藥材粗粉，以 pH值2-3的酸水浸泡、滲漉，滲漉液通過大孔吸附樹脂，直接將過柱液1通過強酸性陽離子交換樹脂，用鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液再通過大孔吸附樹脂，收集過柱液2，干燥，即得川芎總生物堿；所述牛膝總皂苷是采用如下方法制備得到的取牛膝藥材，以60-90% V/V乙醇提取，提取液回收乙醇后，再通過大孔吸附樹脂，先用水洗至無molish反應，再用30-70% V/V 乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，即得牛膝總皂苷。其中，所述制劑為注射劑、口服制劑。其中，所述劑劑為水針、粉針、口服液、片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊齊U、舌下噴劑。本發明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟(1)按重量配比稱取原料藥；(2)將原料藥混合均勻后，再加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備成制劑。本發明還提供了上述藥物組合物在制備治療腦血管、心血管疾病的藥物中的用途。進一步地，所述藥物是治療腦缺血、腦血栓、腦栓塞、腦中風、高血壓與冠心病、心肌缺血、心律失常、心衰或心絞痛、心肌梗塞的藥物、輔助用藥或急救之后的繼續治療藥物。本發明還提供了上述藥物組合物在制備抗血栓、抗血瘀的藥物中的用途。目前已公認“整體觀念”、“辯證施治”、“復方使用”、“復方配伍用藥如用兵”是中醫最科學最有效的幾大優勢，其中“復方配伍用藥如用兵”是非常科學的中醫藥原創理論。中醫組方中各藥如行兵布陣那樣環環相扣的嚴密配伍，是其優于西藥配方的有效手段；中藥方劑“君、臣、佐、使”的組方配伍，也是其建立在對疾病病機的全方位判斷基礎上的科學配比。中醫用方通過多環節、多靶點整合調節的生物學機制，對疾病特別是像腦血管與心血管疾病這樣病因復雜、治療困難的疾病進行調控，可以取得比西藥更好、更持久的治療效應， 而這種療效是建立在上述中醫傳統原創理論的正確指導之上的。另外，中醫藥古今有效的名方中，以“三”之數構成“君臣佐”或“君臣佐使”結構，即以三味藥所組成的名方不少，如著名的三子養親湯、三拗湯、三妙丸、奪命散等，本發明也宗此結構，以三味藥成方，力專而猛，療效頗佳。現有治療心腦血管疾病的中成藥大多只知活血化瘀，而不知扶助正氣，更少有活血兼顧益氣養血的品種上市，更未見以有效部位組方的這種藥物上市。殊不知，“久病、重病必致其虛”、“久病、重病必須扶養正氣以療其虛，病患方可收全功”是經過兩千多年反復臨床實踐總結出的中醫寶貴經驗。因此，在活血通瘀基礎上輔以補氣養血的藥味，“通中有補， 寓補于通”才是療效最佳的組方，而本發明正是遵循了這一法則的組方。方中三七總皂苷和懷牛膝總皂苷不僅有活血化瘀通絡的功效，并且還具有很強的補氣養血、扶正補益作用，故比單用活血化瘀藥或單用補氣養血藥療效都要好。本發明組方中，選用具有補氣養血作用的三七總皂苷為君藥；以具有活血化瘀的川芎總生物堿為臣藥，以共奏活血通阻化血栓之功；牛膝總皂苷，“滋補之功，如牛之力”，具有補精血作用，與三七總皂苷同補其虛，可為臣藥，同時，祖國傳統醫學又認為腦位居人體高顛之處，要解決腦部血行不暢或頭痛頭暈，必須“引血下行”，而牛膝正是引血下行的首選品種，故牛膝總皂苷在組方中又為使藥。三藥合用，不僅有活血化瘀通絡的功效，又具有扶正補益作用，還可引血下行，符合“通中有補，寓補于通” “補之活之”的治療法則。本發明藥物組合物能夠抗血栓、抗血瘀，可用于治療腦缺血、腦血栓和腦栓塞等腦血管疾病，冠心病和高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化、心肌缺血、心律失常、心衰、心絞痛和心肌梗塞等心血管疾病，特別是用于腦血管、心血管疾病患者急救之后的繼續治療，療效較好，為臨床用藥提供了一種新的選擇。
具體實施例方式實施例1本發明藥物組合物的制備取三七總皂苷10g、川芎總生物堿10g、牛膝總皂苷15g，混合均勻后，加入適微晶纖維素，裝膠囊后，即得本發明藥物組合物膠囊劑。三七總皂苷的制備方法、質量標準參見《中國藥典》2010版一部“三七總皂苷”項。川芎總生物堿的制備方法，可參照現有制備方法進行，如專利號 200510020868. 9，川芎總生物堿以鹽酸川芎嗪計不得低于50% W/W。本發明中采用如下制備方法取川芎藥材粗粉，以PH值2-3的酸水浸泡、滲漉，以每Kg藥材計，滲漉速度為 4-5ml/min，收集滲漉液，通過大孔吸附樹脂，直接將過柱液1通過強酸性陽離子交換樹脂， 用一定濃度的鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液再通過大孔吸附樹脂，收集過柱液2，干燥，即得川芎總生物堿。牛膝總皂苷的制備方法，可參照現有制備方法進行，如“中國藥房，2006年17卷5 期，396-397頁.”，牛膝總皂苷以齊墩果酸計不得低于50% W/W。本發明中采用如下制備方法取牛膝粗粉，以60-90% V/V乙醇提取，優選65% -75% V/V，提取液回收乙醇后，再通過大孔吸附樹脂，先用水洗至無molish反應，再用30-70%￥八乙醇洗脫，優選50(%￥八，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，即得牛膝總皂苷。實施例2本發明藥物組合物的制備取三七總皂苷7g、川芎總生物堿13g、牛膝總皂苷19. 5g，加入適量糊精和可溶性淀粉，混勻后，制備顆粒即得。實施例3本發明藥物組合物的制備
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取三七總皂苷13g、川芎總生物堿7g、牛膝總皂苷10. 5g，加入適量可壓性淀粉，混勻后，制粒，再加入適量硬脂酸鎂，壓片即得。實施例4本發明藥物組合物的制備取三七總皂苷10g、川芎總生物堿10g、牛膝總皂苷15g，加入注射用水，超濾后，力口入注射劑常用輔料，灌裝，即得注射劑。以下通過試驗例具體說明本發明的有益效果。試驗例1本發明藥物組合物的臨床(門診)治療情況(一)患者的選取標準1、腦缺血患者出現偏癱、偏身麻木，感覺減退，視力障礙，球麻痹，眩暈、頭痛、耳鳴、眼前發黑、面部麻木、四肢無力、飲水嗆咳、說話不清等其中一種或多種癥狀，這些癥狀可持續數分鐘或數小時后可完全恢復正常，但均在M小時內恢復正常，但上述癥狀反復發作。腦CT檢查，正常或可見腔隙性梗塞灶。2、腦血栓患者年齡較高，有動脈硬化及高血壓等中風危險因素或有過短暫腦缺血發作，發病前常有肢體發麻、運動不靈、言語不清、眩暈、視物模糊等征象，常于睡眠中或晨起發病，患肢活動無力或不能活動，說話含混不清或失語，飲水發嗆，可見意識障礙，偏癱、失語體征明顯且呈漸進加重狀態，但多無劇烈頭痛、嘔吐。CT掃描可見腦缺血病變的低密度區域。腦血管造影顯示動脈狹窄、閉塞及病灶周圍異常血管。3、腦栓塞患者年齡較輕，多無上述腦缺血既往病史，而常有風心病、心房纖顫等病史，情緒激動、使力、運動或活動中發病，常見頭痛、嘔吐及意識障礙，偏癱、失語常突然發生。CT檢查陽性或符合血管分布的單或多部位腦組織低密度或顱腦核磁共振檢查見符合血管分布的缺血或水腫性病灶。4、冠心病按照第一屆全國內科學術會議心血管病專業組制定的冠心病診斷標準進行選取。5、心肌缺血出現類似胃部不適的胸腹部不適，這種不適有明顯誘發因素，如生氣或過度悲傷等。持續時間在幾分鐘或十幾分鐘內，伴有鈍痛、灼熱及惡心嘔吐感。非心前區的疼痛可出現在背部、頸部、左前臂、腕部、手指、牙床、咽喉，甚至下肢，其誘因多是勞累、激動等，且呈陣發性，服用硝酸甘油能緩解。多表現為無任何原因的疲倦，精力不足。經心電圖、冠狀動脈造影等，確診有心肌缺血癥狀。6、心衰患者多患有冠心病、風濕性心臟病、急性心肌梗死、擴張性心肌病、高血壓等，主要癥狀有陣發性夜間呼吸困難，頸靜脈怒張，肺噦音，心臟擴大，急性肺水腫，第三心音奔馬律，靜脈壓增高；次要癥狀有踝部水腫，夜間咳嗽，活動后呼吸困難，肝腫大，胸腔積液，肺活量降低至最大肺活量的1/3，心動過速。具有二項主要癥狀，或具有一項主要癥狀及二項次要癥狀者可確診為心衰。7、心絞痛多表現為位于胸骨體上段或中段之后的壓榨性、悶脹性或窒息性疼痛， 亦可能波及大部分心前區，可放射至左肩、左上肢前內側，達無名指和小指，偶可伴有瀕死的恐懼感覺，往往迫使病人立即停止活動，重者還出汗。疼痛歷時1 5分鐘，很少超過15 分鐘；休息或含有硝酸甘油片，在1 2分鐘內(很少超過5分鐘)常在體力勞累、情緒激動(發怒、焦急、過度興奮)、受寒、飽食、吸煙時發生貧血、心動過速或休克亦可誘發。消失。 疼痛也可位于胸骨下段、左心前區或上腹部，放射至頸、下頌、左肩胛部或右前胸，疼痛可很快或僅有左前胸不適發悶感。通過心電圖、負荷試驗等確診為心絞痛。8、心律失常患者可感覺到心悸、心跳緩慢、不規則心跳、心跳之間心臟暫停等癥狀，還常見有頭暈、胸悶、胸痛、氣急、多汗、顏面蒼白、四肢發冷、抽搐、昏迷等。經心電圖確診后，為心律失常。( 二)治療標準療效顯著患者自覺癥狀明顯減輕，同時檢驗指標有一定程度改善。療效明顯上述取其一(自覺癥狀與檢驗指標)。有一定效果自覺癥狀有所減輕，或指標稍有改善。無效癥狀依舊，指標沒改善。(三)治療方法1、實施例1所制藥物組合物，每次服用10至15克，一日2至3次(根據患者病情輕重、體質強弱、年齡大小等靈活掌握)，按時按量服用，連服10日則停藥休息1日后再繼續服用，若有感冒或腹瀉等新患疾病時也暫時停服。2、每日堅持盡可能多地拍打、按摩身體尤其是患肢等關鍵局部，活動有關局部 (肢體、指、舌，叩齒、轉動眼球等)。3、注意并科學調理生活起居(如休息與進食有規律、避免情緒波動和勞累、不吃或少吃膽固醇含量高等不利康復的食物，多吃降壓、降低血脂等有利于康復的食物，等等)。(四)治療結果本發明實施例1的藥物組合物用于治療腦血管與心血管疾病患者共M例。腦血管疾病患者13例，其中，2例效果顯著，5例效果明顯，3例有一定效果，3例效果不明顯(無效)，總有效率77%。心血管疾病患者11例，其中，2例效果顯著，3例效果明顯，3例有一定效果，3例效果不明顯(無效)，總有效率73%。試驗例2本發明藥物組合物對老年大鼠在體血栓形成的影響血栓，是血流在血管內面剝落處或修補處的表面所形成的小塊。人體血管內出現血栓后，很有可能會導致一系列腦血管、心血管疾病，特別是對于老年人而言，血栓的形成可能還會導致致命性的打擊。因此，降低血栓形成幾率，有助于防止腦血管、心血管疾病的發病率。實驗原理用直流電連續刺激頸總動脈7分鐘，引起血管內膜損傷，激活血小板和凝血系統，同時損傷血管內皮細胞，使PGI2的合成和釋放減少，致使頸動脈血管內逐漸形成混合血栓。當頸動脈血管內因血栓形成而堵塞血流時，則血管遠端溫度突降。用溫度傳感器監測血管表面溫度變化，通過儀器自動報警，記錄從刺激開始到溫度突降所需時間，稱堵塞時間0T，即血栓形成時間。時間越短，表示越易形成血栓；反之，時間越長，表示越不易形成血栓。老年大鼠可自然形成血瘀體質，易形成體內血栓，而青年大鼠則不易形成血栓。故試驗中以老年大鼠為陽性對照，以青年大鼠為陰性對照。實驗材料雄性大鼠。青年組鼠齡3月，體重200g左右。老年組鼠齡M月，體重 480g左右。器材大鼠手術臺、手術剪、眼科鑷、止血鉗、蚊嘴鉗、大鼠灌胃針頭、實驗性體內血栓形成測定儀。藥品及試劑本發明藥物組合物組，均配制成50mg/ml (實施例1制備，以原料重量計)；20mg/ml戊巴比妥鈉溶液；生理鹽水。
實驗方法實驗組每天以50mg/ml發明組方藥液給老年組大鼠灌胃^iil/只，陽性對照組老年大鼠及陰性對照組青年大鼠以等容量生理鹽水灌胃作為對照，連續14日。停藥當日禁食，次日腹腔注射20mg/ml戊巴比妥鈉0. 2ml/100g (體重)。切開頸部皮膚，分離右側頸動脈，在頸動脈近端下放刺激電極，遠端下放連接儀器之溫度測頭。開儀器開關，通過刺激電極給予1. 5mV直流電刺激7分鐘以損傷頸動脈內皮細胞，隨著頸動脈管腔內血栓逐漸形成，血流逐漸被阻斷，頸動脈遠端的溫度逐漸下降。當血流完全阻斷時，溫度突降，儀器報警，顯示堵塞時間0T，OT時間越短，越易形成血栓；OT時間越長，越不易形成血栓。對實驗結果進行統計學檢驗。具體數值及結果見下表1。表1 本發明藥物組合物(灌胃)對老年大鼠在體血栓形成的影響
權利要求
1.一種治療腦血管與心血管疾病的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑三七總皂苷7-13份、川芎總生物堿7-13份、牛膝總皂苷10. 5-19. 5份
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑三七總皂苷10份、川芎總生物堿10份、牛膝總皂苷15份。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述川芎總生物堿中生物堿含量以鹽酸川芎嗪計為不低于50% W/W;牛膝總皂苷中皂苷含量以齊墩果酸計為不低于 50% W/W。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述川芎總生物堿是采用如下方法制備得到的取川芎藥材粗粉，以PH值2-3的酸水浸泡、滲漉，滲漉液直接通過大孔吸附樹脂，將得到的過柱液1通過強酸性陽離子交換樹月旨，用鹽酸洗脫，收集洗脫液，濃縮，濃縮液再通過大孔吸附樹脂，收集過柱液2，干燥，即得川芎總生物堿；所述牛膝總皂苷是采用如下方法制備得到的取牛膝藥材，以60-90% V/V乙醇提取， 提取液回收乙醇后，再通過大孔吸附樹脂，先用水洗至無molish反應，再用30-70% V/V乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，干燥，即得牛膝總皂苷。
5.根據權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑為注射劑、口服制劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑為水針、粉針、口服液、片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊劑、舌下噴劑。
7.權利要求1-6任意一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于它包括如下步驟(1)按重量配比稱取原料藥；(2)將原料藥混合均勻后，再加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備成制劑。
8.權利要求1-6任意一項所述的藥物組合物在制備治療腦血管、心血管疾病的藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其特征在于所述藥物是治療腦缺血、腦血栓、腦栓塞、 腦中風、高血壓與冠心病、心肌缺血、心律失常、心衰或心絞痛、心肌梗塞的藥物、輔助用藥或急救之后的繼續治療藥物。
10.權利要求1-6任意一項所述的藥物組合物在制備抗血栓、抗血瘀的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了一種治療腦血管與心血管疾病的藥物組合物，以及該藥物組合物的制備方法和用途。本發明藥物組合物能夠抗血栓、抗血瘀，可用于治療腦缺血、腦血栓和腦栓塞等腦血管疾病，高血壓和冠心病、高血脂、動脈粥樣硬化、心肌缺血、心律失常、心衰、心絞痛和心肌梗塞等心血管疾病，特別是用于腦血管、心血管疾病患者急救之后的繼續治療，療效較好，為臨床用藥提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P9/06GK102512470SQ20121000162
公開日2012年6月27日 申請日期2012年1月5日 優先權日2012年1月5日
發明者李戎, 楊明 申請人:成都中醫藥大學