治療或預防細菌性陰道病的方法

治療或預防細菌性陰道病的方法
【專利摘要】本發明涉及治療或預防細菌性陰道病的方法，預防細菌性陰道病的復發的方法，以及減輕或預防細菌性陰道病的癥狀或診斷標準的方法。所述方法包括施用有效量的大分子，所述大分子包含聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子以及一個或多個與其連接的含磺酸的部分。
【專利說明】治療或預防細菌性陰道病的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及治療或預防細菌性陰道病、或者減輕或預防細菌性陰道病的一種或多種癥狀的方法。也描述了預防細菌性陰道病的復發的方法。
【背景技術】
[0002]細菌性陰道病(BV)是世界上最常見的陰道感染，并且是陰道刺激、排出物和惡臭的最常見原因。據估測，BV在美國的發病率是約30%，在撒哈拉大沙漠以南非洲是44%，在澳大利亞是約10%。BV與嚴重健康問題有關，所述嚴重健康問題諸如足月前分娩、手術后感染以及增加的對HIV和其它性傳播的感染的易感性。
[0003]盡管已經研究了 BV許多年，它的原因仍然不明，并且可利用的治療不是總是有效的。BV的特征在于陰道菌群的失衡，其中在正常情況下豐富的產生過氧化物的乳桿菌屬(Lactobacillus spp.)是稀少的，并且諸如陰道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、活動彎曲桿菌屬(Mobiluncus spp.)、陰道奇異菌(Atopobium vaginae)和普雷沃氏菌屬(Prevotella spp.)等其它厭氧性細菌是豐富的。
[0004]目前為BV的治療推薦的治療包括甲硝唑、克林霉素和替硝唑。但是，這些治療正在因為抗藥菌而效力變小，并且還具有顯著的副作用。甲硝唑和替硝唑具有致癌的潛在風險，并且還會造成惡心、腹部痛性痙攣、嘔吐、頭痛和潮紅(如果在治療期間飲酒)或在治療后持續達3天。在BV的抗生素治療期間，也存在諸如白色念珠菌(Candida albicans)(鵝口瘡)的真菌感染的高發病率。此外，克林霉素乳膏劑用礦物油配制，所述礦物油不適合與膠乳避孕套或其它橡膠產品(諸如隔膜)一起使用，并因此可能需要在治療期間節制性交，以避免妊娠和/或感染性伴侶。需要這樣的治療:其不會被全身吸收，并且也使全身或局部不良作用最小化，并且與諸如避孕套等避孕裝置相容。
[0005]一些公認的治療BV的困難是，`當前的抗生素治療并非總是區分在正常情況下存在于健康陰道菌群中的細菌和感染性厭氧菌，并且并非所有存在的厭氧菌一定對同一種抗生素敏感。需要這樣的BV治療:其對不希望的細菌的活性具有某種選擇性，并且對正常陰道菌群不具有活性或具有低活性。具體地，需要這樣的治療:其降低有害的革蘭氏陰性細菌的水平，同時不會抑制產生過氧化氫的乳酸桿菌的重建。
[0006]另一個困難是，在治療以后，BV經常復發。基于最近的臨床試驗的結果，約2/3的患者遭受BV的多次發作。由于BV在美國的發病率是約30 %，這意味著，20 %的美國婦女具有復發性BV。此外，使用抗生素的復發治療會導致耐抗生素細菌發生率增加和治療有效性降低。目前沒有被美國食品和藥品管理局批準用于預防BV復發的推薦治療劑。因此，需要用于預防BV復發的治療。

【發明內容】

[0007]本發明至少部分地基于下述發現:樹枝狀高分子殺微生物劑對厭氧性細菌(諸如陰道加德那菌)具有選擇性的抗菌活性，同時對正常陰道乳桿菌屬菌群不具有或具有低抗菌活性。還觀察到，當以40-100mg/天的量以單次劑量施用時，樹枝狀高分子殺微生物劑具有特殊活性。
[0008]在第一方面，提供治療或預防個體的BV的方法，所述方法包括:向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺(polyamidoamine)樹枝狀高分子、聚(醚輕胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)(poly (propyleneimine))樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分,所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述有效量是40-100mg大分子/天。
[0009]在一個特定實施方案中，所述有效量是40_60mg/天。在某些實施方案中，通過陰道給藥施用所述大分子。 [0010]在本發明的另一個方面，提供減輕或預防個體中的BV的一種或多種癥狀和/或BV的一種或多種診斷標準的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述一種或多種癥狀和診斷標準選自:
[0011]i) Nugent 評分，
[0012]ii) 線索細胞，
[0013]iii) 胺臭味試驗，
[0014]iv) 陰道排出物，
[0015]V) 陰道 pH，和
[0016]vi) 惡臭。
[0017]在某些實施方案中，兩種或更多種癥狀和/或診斷標準被減輕。在某些實施方案中，三種或更多種癥狀和/或診斷標準被減輕。
[0018]在本發明的另一個方面，提供預防或減少BV在個體中復發的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中每周施用所述有效量1-7次。
[0019]在某些實施方案中，所述施用是3-4天/周，諸如隔日施用。在某些實施方案中，所述施用持續延長的時段，例如，一或多個月或者一或多年，諸如多達25年。例如，在某些實施方案中，施用會持續1、5、10、15或20年。
[0020]在另一個方面，提供在治療BV的過程中或以后降低真菌感染或其它微生物感染在個體中的發病率的方法，所述方法包括:通過向所述個體施用有效量的大分子來治療所述BV，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基。
[0021]在某些實施方案中，使用其它抗生素時所觀察到的鵝口瘡(念珠菌病)的發病率被降低。在某些實施方案中，所述有效量是以單次劑量40-100mg/天。在某些實施方案中，通過陰道給藥施用所述大分子。[0022]在本發明的另一個方面，提供有效量的大分子在制備用于治療或預防BV的藥物中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述有效量是40mg至IOOmg樹枝狀高分子。
[0023]在本發明的另一個方面，提供有效量的大分子在制備用于減輕或預防BV的一種或多種癥狀和/或一種或多種診斷標準的藥物中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，所述BV的一種或多種癥狀和/或一種或多種診斷標準選自:
[0024]i) Nugent 評分，
[0025]ii) 線索細胞，
[0026]iii) 胺臭味試驗，
[0027]iv) 陰道排出物，
[0028]V) 陰道 pH，和
[0029]vi) 惡臭。
[0030]在本發明的另一個方面，提供有效量的大分子在制備用于預防或減少BV的復發的藥物中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝 狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基。
[0031]在本發明的另一個方面，提供有效量的大分子在藥物制備中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，所述藥物用于在治療BV的過程中或以后降低真菌感染或其它微生物感染的發病率。
【具體實施方式】
[0032]單數形式英文詞“a”、“an”和“the”包括復數方面，除非上下文另外清楚地指明。
[0033]在本說明書和下面的權利要求書中，除非上下文另外要求，否則詞語“包含”和變體諸如“包括”和“含有”應理解為暗示，包括所述的整數或步驟、或者整數或步驟的集合，但是不排除任何其它整數或步驟、或者整數或步驟的集合。
[0034]本文中使用的術語“約”表示，相對于參考數量、水平、值、尺寸、大小或量變化多達20%、15%、10%或5%的數量、水平、值、尺寸、大小或量。
[0035]在一個方面，本發明提供治療或預防個體的BV的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子，且具有一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述有效量是40mg至IOOmg樹枝狀高分子/天。
[0036]在某些實施方案中，所述有效量是:40-90mg/天,40_80mg/天,40_70mg/天,特別是40-60mg/天,最特別是約50mg/天。
[0037]在一個特定實施方案中，所述大分子被配制為凝膠，特別是被配制成具有4.5-5.5的pH、特別是約pH5的凝膠。有利地，該制劑可以輔助將陰道pH降低至4-5或將陰道pH維持在4-5O在某些實施方案中，所述大分子凝膠制劑包含流變調節劑,特別是Carbopol?聚合物,諸如Carbopol?971P 所述流變調節劑可以2-10%、特別是約5%的量存在。所述大分子凝膠制劑還可以包含螯合劑，諸如聚氨基羧酸。特別有用的螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽。螯合劑的合適量是0.001%至2%、特別是0.005%至1%。在某些實施方案中，所述螯合劑以低量存在，諸如0.001%至0.1%，特別是約0.005%。可以包含在所述凝膠制劑中的其它成分包括:防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯，例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯或其混合物；溶劑，諸如水；PH調節劑，諸如氫氧化物；以及軟化劑和保濕劑，諸如甘油和丙二醇。
[0038]在某些實施方案中，以每天超過一次(例如早晨和晚上)的多次劑量施用所述大分子或大分子制劑。在其它實施方案中，以每天一次(例如，在晚上)的單次劑量施用所述大分子或包含所述大分子的制劑。
[0039]在某些實施方案中，經陰道施用所述大分子或包含所述大分子的制劑。在某些實施方案中，可以以下量(volume)施用所述劑量:3.5_5克，特別是4_5克，更特別是約5克，尤其是當在晚上或在所述個體鄰睡覺之前施用時。在睡眠過程中假定的不走動且主要為水平的位置有助于將所述大分子制劑保留在陰道中，從而增加暴露時間。
[0040]在某些實施方案中，所述給藥發生在鄰近諸如性交的性活動時，特別是在性交之前或之后24小時內，更特別是在性交之前或之后3小時內。
[0041]在某些實施方案中，所述給藥發生在月經期間或以后，特別是在月經結束的24小時內，且更特別地，給藥在月經結束以后持續2、3、4或5天。
[0042]本文中使用的術語“治療”表示至少部分地達到期望的治療結果。所述治療結果可以是在治療結束(EOT)時或在治療結束以后的后續日期(試驗治療，T0C)時的治療治愈。所述治療結果可以是在EOT或TOC時的臨床治愈。所述治療結果可以是BV的一種或多種癥狀的減輕，諸如陰道氣味或陰道排出物的減輕，或者可以是BV的診斷標準(諸如Amsel標準所定義的陰道pH、線索細胞的存在或胺臭味試驗)的減少或標準化(或維持)，或達到正常的Nugent評分(Nugent治愈，< 3)。
[0043]術語“預防”表示阻止或延遲BV在個體中的發作，所述個體處于首次感染BV的風險中，或者處于遭受BV復發性發作的風險中。處于BV風險中的那些個體包括以高頻率進行陰道性交的具有多個性伴侶或新性伴侶的女性。但是，一些研究已經證實，性活動并非形成 BV 所必需的(Yen 等人，Obstet.Gynecol.2003,102:927-933 ；Bump 等人，Am.J.0bstet.Gynecol.，1988，158:935-939)，因此，不一定將BV視作性傳播感染。一些研究還已經證實了 BV在與女性發生性關系的女性中的高發病率(Marrazzo等人，J.1nfect.Dis.,2002,185:1307-1313)。另 外，研究表明，50 %的患有有癥狀的BV并用現有療法治療的女性在6個月內發生 BV 的復發性發作(Marrazzo 等人，Sex.Trans.Dis.，2010，37 (12):732-744)。
[0044]在BV發作的急性治療期間，術語“治療結束”(Ε0Τ)表示在已經施用第一劑治療以后9-12天的時段。
[0045]在BV發作的急性治療期間，術語“試驗治療”(TOC)表示，在已施用最后一劑治療后的、用來評估是否發生復發的時間段。試驗治療的一個例子可以是在已經施用第一劑治療后的21-30天。
[0046]術語“Amsel氏標準”表示用于鑒別BV的診斷標準。這些標準包括:
[0047]?光滑地包被陰道粘膜層的同質白色排出物；
[0048]?線索細胞(附著于陰道上皮細胞的細菌，占濕涂片上的總細胞的≤0% )的存在；
[0049].> 4.5 的陰道 pH;
[0050]?陽性胺臭味試驗(向陰道流體添加10%氫氧化鉀(KOH)所產生的魚腥味)。
[0051]為了在臨床上診斷BV，必須存在4項Amsel氏標準中的3項。
[0052]術語“Nugent評分”表示，使用革蘭氏染色的陰道涂片從微生物學分析得到的0-10 的加權評分(Nugent 等人，1991，J.Clin.Microbiol.,29(2):297-301)。合成評分是
基于:
[0053]乳桿菌屬形態型_0(豐富)_4(無)
[0054]力卩德那菌屬(Gardnerellaspp.)/ 擬桿菌屬(Bacteroides spp.)形態型_0(無)_4(豐富)
[0055]彎曲的革蘭染色不定桿菌(curved gram-variable rods)-O (無)_2 (豐富)
[0056]0-3的Nugent評分被視作正常的，而4_6的評分(中間)指示被破壞的陰道微環境，且7-10被定義為BV。為了評估治愈的目的，美國食品和藥品管理局認為0-3的評分是正常的，4-10是異常的。術語“Nugent評分治愈”或“Nugent治愈”表示產生0_3的Nugent評分的治療。
[0057]本文中使用的術語“臨床治愈”表示，所述個體是無癥狀的且4項Amsel標準中的至少3項在EOT和/或TOC時消退。例如，發生以下中的至少3項:恢復至正常生理排出物，線索細胞鹽水濕涂片陰性，陰道PH < 4.7，和陰性胺臭味試驗。
[0058]術語“治療治愈”表示在治療以后實現臨床治愈和Nugent治愈。
[0059]本文中使用的術語“治療消退”表示實現臨床治愈和6的Nugent評分。
[0060]在某些情況下，不需要實現臨床治愈或治療治愈，但是在治療開始時明顯的一種或多種癥狀或診斷標準可以消退。例如，最初的陰道排出物可以恢復至正常，與BV有關的惡臭可以消退，胺臭味試驗可以是陰性的，陰道PH可以恢復至正常，線索細胞可以消失，或Nugent評分可以變成小于4，同時仍然存在一種或多種其它癥狀。例如，可以實現治療消退，因為排出物、惡臭和陰道PH可能消退，但是線索細胞仍然存在，且Nugent評分是異常的。
[0061 ] 在本發明的另一個方面，提供減輕或預防個體中的BV的一種或多種癥狀和/或BV的一種或多種診斷標準的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子，且具有一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述一種或多種癥狀和診斷標準選自:
[0062]i) Nugent 評分，
[0063]ii) 線索細胞，[0064]iii)胺臭味試驗，[0065]iv) 陰道排出物
[0066]V) 陰道 pH，和
[0067]vi) 惡臭。
[0068]在某些實施方案中，Nugent評分恢復至正常范圍(0_3)。在某些實施方案中，線索細胞消失。在某些實施方案中，惡臭消失。在某些實施方案中，陰道排出物消失。在某些實施方案中，陰道PH恢復至正常。在某些實施方案中，胺臭味試驗是陰性的。
[0069]在某些實施方案中，BV的癥狀或診斷標準中的2、3或4項消退，例如，Nugent評分和惡臭；Nugent評分和胺臭味試驗；Nugent評分和線索細胞；Nugent評分和陰道排出物；Nugent評分和陰道pH ;線索細胞和惡臭；線索細胞和胺臭味試驗；線索細胞和陰道排出物；線索細胞和陰道PH ;惡臭和胺臭味試驗；惡臭和陰道排出物；惡臭和陰道pH ;陰道排出物和陰道pH ；Nugent評分、惡臭和線索細胞、Nugent評分、惡臭和陰道排出物；Nugent評分、惡臭和陰道pH ;Nugent評分、惡臭和胺臭味試驗；Nugent評分、線索細胞和陰道排出物；Nugent評分、線索細胞和陰道pH ；Nugent評分、陰道排出物和陰道pH ；Nugent評分、陰道排出物和胺臭味試驗；惡臭、陰道排出物和陰道pH ;惡臭、陰道排出物和胺臭味試驗；Nugent評分、線索細胞、惡臭和陰道pH ；Nugent評分、線索細胞、惡臭和陰道排出物；Nugent評分、惡臭、陰道排出物和陰道pH ；Nugent評分、惡臭、胺臭味試驗和陰道排出物；Nugent評分、惡臭、胺臭味試驗和陰道pH ；Nugent評分、線索細胞、陰道排出物和陰道pH ；Nugent評分、線索細胞、胺臭味試驗和陰道排出物；Nugent評分、線索細胞、胺臭味試驗和陰道pH ;線索細胞、惡臭、胺臭味試驗和陰道排出物；線索細胞、惡臭、胺臭味試驗和陰道PH ;以及線索細胞、惡臭、陰道排出物和陰道pH。
[0070]在某些實施方案中，所述有效量是:15-1000mg大分子/天，特別是15_500mg/天、15_400mg/ 天、15_300mg/ 天、15_150mg/ 天、30_110mg/ 天、40-100mg/ 天、40_90mg/ 天、40-80mg/天、40-70mg/天,更特別是40_60mg/天,最特別是約50mg/天。
[0071]在某些實施方案中，將所述大分子配制在組合物中。合適的劑型包括凝膠、軟膏劑、子宮托、衛生栓、泡沫劑、洗劑和乳膏劑。在某些實施方案中，將所述大分子配制在如上所述的凝膠中。
[0072]在某些實施方案中，以每天超過一次，例如每天兩次(例如早晨和晚上)的多次劑量施用所述大分子或大分子的制劑。在其它實施方案中，以每天一次(例如，在晚上)的單次劑量施用所述樹枝狀高分子。
[0073]在某些實施方案中，經陰道施用所述大分子或包含所述大分子的制劑。在某些實施方案中，可以以下量施用所述劑量:3.5-5克，特別是4-5克，更特別是5克，尤其是當在晚上或在所述個體鄰睡覺之前施用時。在睡眠過程中假定的不走動的且主要為水平的位置有輔于將所述大分子制劑保留在陰道中，從而增加暴露時間。
[0074]在某些實施方案中，所述給藥發生在鄰近諸如性交的性活動時，特別是在性交之前或之后24小時內，更特別是在性交之前或之后3小時內。
[0075]在某些實施方案中，所述給藥發生在月經期間或以后，特別是在月經結束的24小時內，且更特別地，給藥在月經結束以后持續2、3、4或5天。
[0076]利用當前的治療，BV的復發是常見的，例如因為最初的治療不是完全有效的或者個體處于再感染的高危中。
[0077]在本發明的另一個方面，提供預防或減少細菌性陰道病在個體中復發的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子，且具有一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中每周施用所述有效量1-7次。
[0078]術語“預防或減少復發”包括這樣的情況:降低BV的復發頻率，和/或降低復發性發作中BV感染的嚴重性，或防止BV感染復發的發生。
[0079]在某些實施方案中，每周施用所述有效量2-3次，例如，每三天一次。在其它實施方案中，每周施用所述有效量3-4次，例如，隔日一次。在某些實施方案中，每天施用所述有效量。在特定實施方案中，所述治療持續延長的時段，諸如一或多個月或者一或多年，例如，多達25年，諸如1、5、10、15或20年。在其它實施方案中，所述治療持續1_6個月，特別是2-5個月或3-4個月，特別是約4個月或16周。
[0080]在某些實施方案中，所述有效量是:0.1-1OOOmg/劑，包括0.l_500mg/劑、
0.l-400mg/ 劑、0.l-300mg/ 劑、0.5_300mg/ 劑、0.5_200mg/ 劑、l_200mg/ 劑、2.5_200mg/劑、5-200mg/ 劑、10-200mg/ 劑、15_200mg/ 劑，特別是 30_200mg/ 劑、40_160mg/ 劑、40-150mg/劑、40-120mg/劑，特別是諸如約50mg/劑、105mg/劑和150mg/劑的劑量。
[0081]在某些實施方案中，特別在治療持續延長的時段的情況下，所述有效量可以是在有效劑量范圍的下端。例如，當治療持續一或多個月或者一或多年的時段時，所述有效量可以是:0.l-200mg/ 劑，特別是 0.1-1OOmg/ 劑、0.l_50mg/ 劑、0.l_25mg/ 劑或 0.1-15mg/ 劑。
[0082]在某些實施方案中，施用是單次劑量。在某些實施方案中，施用是陰道給藥。合適的劑量組合物是凝膠、軟膏劑、衛生栓、子宮托、泡沫劑、乳膏劑和洗劑，特別是凝膠，諸如上述的凝膠劑。`
[0083]在某些實施方案中，經陰道施用所述大分子或包含所述大分子的制劑。在某些實施方案中，可以以下量施用所述劑量:3.5-5克，特別是4-5克，更特別是5克，尤其是當在晚上或在所述個體鄰睡覺之前施用時。在睡眠過程中假定的不走動且主要為水平的位置會有助于將所述大分子制劑保留在陰道中，從而增加暴露時間。
[0084]在某些實施方案中，所述給藥發生在鄰近諸如性交的性活動時，特別是在性交之前或之后24小時內，更特別是在性交之前或之后3小時內。在性伴侶是或被懷疑是復發性BV的再感染源的情況下，這樣的給藥是有利的。
[0085]在某些實施方案中，所述給藥發生在月經期間或以后，特別是在月經結束的24小時內，且更特別地，給藥在月經結束以后持續2、3、4或5天。這樣的給藥是有利的，因為月經與BV的復發有關。
[0086]在另一個方面，提供在治療BV的過程中降低真菌感染或其它微生物感染在個體中的發病率的方法，所述方法包括:通過向所述個體施用有效量的大分子來治療所述BV，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基。
[0087]許多當前的BV治療包括施用抗生素諸如甲硝唑、克林霉素和替硝唑。這些治療經常不能區分感染性微生物和在正常情況下存在于健康陰道菌群中的細菌，并導致正常菌群的減少。該正常菌群的減少會允許其它感染性微生物(諸如真菌)或其它微生物(諸如性傳播的微生物和胃腸道微生物)繁殖，從而導致對真菌感染或微生物感染(諸如性傳播疾病)的易感性增加。
[0088]在某些實施方案中，所述真菌是白色念珠菌(鵝口瘡)或紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、須毛癖菌(Trichophyton mentagrophytes)和絮狀表皮癖菌(Epidermophytonfloccosum),特別是白色念珠菌。在其它實施方案中，所述性傳播的微生物感染是人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒(HSV)、傳染性軟疣(Molluscum contagiosum)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)(淋病)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)(衣原體屬)、陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、軟下推(杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi))、肉芽腫桿菌(Klebsiella granulomatis)(腹股溝肉芽腫)或蒼白密螺旋體(Tr印onema pallidum)(梅毒)。在其它實施方案中，所述微生物感染可以源自胃腸道菌群諸如埃希氏菌屬(Escherichia spp.)例如大腸桿菌(E.Coli)、梭狀芽胞桿菌屬(Clostridial spp.)例如難辨梭菌(C.difficile)、梭桿菌屬(Fusobacterial spp.)、酵母菌屬(Saccharomyces spp.)和曲霉菌屬(Asperigillusspp.) ο在其它實施方案中，所述微生物感染可以由金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)造成。
[0089]在某些實施方案中，所述有效量是:15-1000mg大分子/天，特別是15_500mg/天、15-400mg/ 天、15_300mg/ 天、15_200mg/ 天、15_150mg/ 天、30_110mg/ 天、40_100mg/ 天、40-90mg/天、40-80mg/天、40_70mg/天,更特別是40_60mg/天,最特別是約50mg/天。
[0090]在某些實施方案中，以每天超過一次(例如，每天兩次(例如早晨和晚上))的多次劑量施用所述大分子或大分子制劑。在其它實施方案中，以每天一次(例如，在晚上)的單次劑量施用所述大 分子或大分子制劑。在某些實施方案中，經陰道施用所述大分子或大分子制劑。合適的劑量組合物包括凝膠、軟膏劑、子宮托、衛生栓、泡沫劑、乳膏劑和洗劑，特別是凝膠，諸如上述的凝膠劑。
[0091]在本發明中有用的樹枝狀高分子是具有1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺(PAMAM)樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(丙烯酰亞胺)(PPI)樹枝狀高分子。所述大分子還包含一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基。
[0092]樹枝狀高分子是由從中央核心部分輻射出的多個支鏈單體組成的支鏈聚合物大分子。分支點的數目隨著從樹枝狀高分子核心向它的表面移動而增加，并且通過單體(或結構)單元的連續層或“代”來定義。將結構單元的每一代編號，以指示到核心的距離。例如，第I代(Gl)是連接至核心的結構單元層，第2代(G2)是連接至第I代的結構單元層，第3代(G3)是連接至第2代的結構單元層，第4代(G4)是連接至第3代的結構單元層，第5代(G5)是連接至第4代的結構單元層。
[0093]結構單元的最外代提供樹枝狀高分子的表面，并且提供官能團(在本發明的情況下為氨基)，至少一個含磺酸的部分與所述官能團共價鍵合。所述含磺酸的基團可以直接鍵合至所述表面氨基官能團，或可以通過連接基連接至所述表面氨基官能團。
[0094]所述樹枝狀高分子包含單一類型的單體單元(在本文中也被稱作結構單元)。每個從樹枝狀高分子的分子的核心伸出的“分支”具有至少一層或代結構單元。本文中使用的術語“分支”表示至少一代與核心上的一個官能團連接的結構單元。在某些實施方案中，每個或任意分支可以具有至少2層或代結構單元。在其它實施方案中，每個或任意分支可以具有至少3或4層或代結構單元。在其它實施方案中，每個或任意分支可以獨立地具有5層或代結構單元。
[0095]本文所涵蓋的樹枝狀高分子可以通過本領域已知的方法來制備，且可以會聚的方式(其中有效地預形成分支，然后連接至核心)或發散的方式(其中連續地從核心向外構建層或代)來制備。這兩種方法是本領域技術人員熟知的。
[0096]所述樹枝狀高分子可以由任意合適的核心和聚賴氨酸、聚酰氨基胺、聚(醚羥胺)或聚(亞丙基亞胺)單體或結構單元組成。
[0097]本文中使用的“核心”表示在其上面構建(通過發散方法或會聚方法)連續的單體或結構單元層或代的部分，且可以是具有至少一個反應性的或功能性的位點的任意部分，從所述位點產生連續的單體或結構單元層(或預形成的“分支”與其連接)。本文所涵蓋的一些示例性的合適核心包括具有1、2、3或4個反應基團的那些，所述反應基團獨立地選自氨基、羧基、硫醇、烷基、炔基、腈、鹵代、疊氮基、羥胺、羰基、馬來酰亞胺、丙烯酸酯或羥基，結構單元或單體的層或代可以與所述反應基團連接。核心部分可以與結構單元相同或不同。
[0098]示例性的核心包括聚氨基烴、含二硫鍵的多胺、聚(縮水甘油基醚)、氨基乙醇、氨、芳基甲基鹵化物、哌嗪、氨基乙基哌嗪、聚(乙烯亞胺)、亞烷基/亞芳基二硫醇、4，4- 二硫代丁酸、巰基烷基胺、硫醚烷基胺、異氰脲酸鹽、雜環化合物、大環化合物、聚縮水甘油基甲基丙烯酸酯、膦、卟吩、環氧乙燒、硫雜環丙烷(thiorane)、環氧丙烷(oxetane)、氮丙唳、氮雜環丁烷、多疊氮基官能團、硅氧烷、噁唑啉、氨基甲酸酯或己內酯。
`[0099]本文所涵蓋的核心部分的一些非限制性例子包括二氨基C2-C12烷烴諸如乙二胺、I，4-二氨基丁烷和I，6-二氨基己烷。但是，應當理解，所述核心不一定是在每個末端處具有單個反應基團的線性部分。本發明也涵蓋非線性的、環狀的或分支的核心部分。例如，芳基甲基胺諸如二苯甲基胺(BHA)是合適的核心。
[0100]樹枝狀高分子的結構單元是賴氨酸結構單元:
[0101]
【權利要求】
1.治療或預防個體的細菌性陰道病的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述有效量是40mg至lOOmg大分子/天。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述有效量是40mg至60mg大分子/天。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中以單次劑量施用所述有效量。
4.根據權利要求1-3中的任一項所述的方法，其中所述施用是通過陰道給藥。
5.根據權利要求1-4中的任一項所述的方法，其中以凝膠制劑的形式施用所述大分子。
6.減輕或預防個體的細菌性陰道病的一種或多種癥狀和/或一種或多種診斷標準的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述一種或多種癥狀和/或診斷標準選自i) Nugent 評分，?) 線索細胞，iii)胺臭味試驗，iv)陰道 排出物，v)陰道pH，和vi)惡臭。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述有效量是40mg至lOOmg大分子/天。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述有效量是40mg至60mg大分子/天。
9.根據權利要求6-8中的任一項所述的方法，其中施用是通過陰道給藥。
10.根據權利要求6-9中的任一項所述的方法，其中以凝膠制劑的形式施用所述大分子。
11.根據權利要求6-10中的任一項所述的方法，其中兩種或更多種癥狀或診斷標準被減輕。
12.根據權利要求11所述的方法，其中三種或更多種癥狀或診斷標準被減輕。
13.預防或減少細菌性陰道病在個體中復發的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中每周施用所述有效量1-7次。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述有效量是30mg至200mg/劑。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述有效量是40mg至160mg/劑。
16.根據權利要求13-15中的任一項所述的方法，其中每周施用3-4次。
17.根據權利要求16所述的方法，其中施用是隔日施用。
18.根據權利要求13-1 7中的任一項所述的方法，其中以凝膠制劑的形式施用所述大分子。
19.根據權利要求13-18中的任一項所述的方法，其中施用發生在鄰近性活動時。
20.根據權利要求13-19中的任一項所述的方法，其中施用發生在月經期間或以后。
21.在治療細菌性陰道病的過程中或以后降低真菌感染或其它微生物感染在個體中的發病率的方法，所述方法包括:通過向所述個體施用有效量的大分子來治療所述細菌性陰道病，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述真菌感染選自白色念珠菌(Candidaalbicans)(鵝口瘡)、紅色毛癖菌(Trichophyton rubrum)、須毛癖菌(Trichophytonmentagrophytes)和絮狀表皮癖菌(Epidermophytonf loccosum)。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述真菌感染是白色念珠菌。
24.根據權利要求21所述的方法，其中所述其它微生物感染選自人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒(HSV)、傳染性軟疣(Molluscumcontagiosum)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)(淋病)、沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)(衣原體屬)、陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、軟下推(杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi))、埃希氏菌屬(Escherichia spp.)、梭狀芽胞桿菌屬(Clostridial spp)、梭桿菌屬(Fusobacterial spp.)、酵母菌屬(Saccharomyces spp.)、曲霉菌屬(Asperigillus spp)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
25.根據權利要求1-24中的任一項所述的方法，其中所述含磺酸的部分選自:-NH(CH2)nS03\-(CH2)nS03\
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述含磺酸的部分選自:
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述含磺酸的部分是
28.根據權利要求1-27中的任一項所述的方法，其中所述含磺酸的部分通過連接基連接至樹枝狀高分子末端氨基。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述連接基是:亞烷基或亞烯基，其中一個或多個不相鄰的碳原子任選地被氧或硫原子替代；或基團，其中&和x2獨立地選自-NH-、-C(0)-、-0-、-S-、-C(S)，且q是0或l-10的整數，且其中一個或多個不相鄰的(ch2)基團可以被-ο-或-s-替代。
30.根據權利要求28所述的方法，其中所述連接基是#-0-CH2-C(0)-*，其中#指示與所述含磺酸的部分連接，且*指示與所述樹枝狀高分子的末端氨基連接。
31.根據權利要求1-30中的任一項所述的方法，其中所述樹枝狀高分子具有2-4代。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述樹枝狀高分子具有3-4代。
33.根據權利要求1-32中的任一項所述的方法，其中所述樹枝狀高分子是聚賴氨酸樹枝狀高分子。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述樹枝狀高分子是
35.有效量的大分子在制備用于治療或預防細菌性陰道病的藥物中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述有效量是40mg至lOOmg大分子。
36.有效量的大分子在制備用于減輕或預防細菌性陰道病的一種或多種癥狀或者一種或多種診斷標準的藥物中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子，且具有一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，所述細菌性陰道病的一種或多種癥狀或者一種或多種診斷標準選自:i) Nugent 評分，?) 線索細胞，iii)胺臭味試驗，iv)陰道排出物，v)陰道pH，和vi)惡臭。
37.有效量的大分子在制備用于預防或減少細菌性陰道病的復發的藥物中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子，且具有一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基。
38.有效量的大分子在藥物制備中的用途，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，所述藥物用于在治療細菌性陰道病的過程中或以后降低真菌感染或其它微生物感染的發病率。
【文檔編號】A61K31/795GK103687601SQ201180072322
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2011年7月14日 優先權日:2011年5月16日
【發明者】J·R·A·波爾, J·K·費爾利, C·F·普賴斯, G·R·路易斯 申請人:星法馬私人有限公司