用于抑制nampt的新化合物和組合物的制作方法

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用于抑制nampt的新化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于抑制NAMPT的化合物和組合物、它們的合成、應用和解毒劑。本發明的示例性化合物如下所示：
【專利說明】用于抑制NAMPT的新化合物和組合物
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年5月4日提交的美國臨時申請61/482，537的優先權，將其內容全部并入本申請作為參考。
【技術領域】
[0003]本發明涉及用于抑制煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(“NAMPT”)的化合物和組合物、它們的合成、應用和解毒劑。
【背景技術】
[0004]煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在細胞能量代謝和細胞信號傳導(cellularsignaling)中起重要作用。在能量代謝中，吡啶環的化學性質允許NAD在由大量脫氫酶催化的氫化物轉移反應中容易地接受和給出電子。
[0005]用作煙酰胺腺嘌呤核苷酸形成抑制劑的化合物類(包含數個亞類)的制備和它們作為抗腫瘤劑的用途已經描述在專利申請W000/50399、W097/48695、W097/48696、W097/48397、W099/31063、W099/31060、W099/31087、W099/31064、W000/50399 和W003/80054 中。
[0006]將這些抑制劑中的一種((E)-N-[4-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(批啶-3-基)_丙烯酰胺，也被稱為AP0866、FK866、WK175或WK22.175，并且下文稱為FK866 [國際非專有名稱])在文獻中尤其描述為抗癌劑。FK866可用于治療牽涉解除管制的細胞凋亡的疾病如癌癥。在現有技術中已經證實，FK866干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(也是已知的，并且下文稱為NAD)生物合成，并誘導細胞凋亡的細胞死亡，而且沒有任何DNA損害影響。
[0007]另外，FK866((E)-N-[4_(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]_3_(批啶_3_基)丙烯酰胺)在H印G2細胞中誘導細胞凋亡，而且對細胞能量代謝沒有重要影響(HasmannM，Schemainda 1.FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitorof NicotinamidePhosphoribosyltransferasej Represents a Novel Mechanism forlnduction of TumorCell Apoptosis.Cancer Res2003;63:7436-7442.[PubMed: 14612543])。它并非導致立即的細胞毒性，而是抑制NAMPT并耗盡NAD細胞，這表明FK866可為針對依靠煙酰胺合成NAD的癌細胞的有希望的藥物。NAMPT-FK866復合物的晶體結構表明，化合物結合在NAMPT的煙酰胺結合位點處以抑制它的活性。FK866已經在鼠腎細胞癌模型中測試，并證實顯示抗腫瘤、抗轉移和抗血管生成活性(Drevs J，et al.Antiangiogenicpotency of FK866/K22.175,a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis,inmurine renal cellcarcinoma.Anticancer Res2003;23:4853-4858.[PubMed:14981935])。
[0008]在小鼠乳房癌模型中，FK866也誘導腫瘤生長的延遲和腫瘤放射敏感性的增強，并伴有NAD水平、pH和能量狀態的劑量依賴性降低。在抗腫瘤的1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍鎗(MNNG)誘導的在THP-1和K562白血病細胞系中的細胞死亡上也已經觀察到FK866的化學敏化效果(Pogrebniak A, et al.Chemopotentiating effects of a novel NADbiosynthesis inhibitor，FK866，incombination with antineoplastic agents.Eur JMed Res2006;11:313-321.[PubMed:17052966])。
[0009]在異種移植物模型中評價了 GMX1777的效力，并且通過液相色譜法/質譜法測量了 GMX17 78的藥代動力學特征和它對煙酰胺腺嘌呤二核苷酸細胞水平的影響(Beauparlant P., et al.Preclinical development of thenicotinamidephosphoribosyI transferase inhibitor prodrug GMX1777.AnticancerDrugs.2009Jun;20(5):346-54)。
[0010]GMX1777是GMX1778的水溶性靜脈內給藥的前藥，所述GMX1778是Gemin X從LEOPharma在許可得到的(LE0編號:分別為EB1627和CHS828)。這些化合物和其它取代的氰基胍具有表1的結構。本發明沒有一個化合物是氰基胍。
[0011]表1:
[0012]
【權利要求】
1.式IB化合物及其藥用鹽:
2.權利要求1的化合物，其中Ar為芳基。
3.權利要求1或2的化合物，其中Ar為苯基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Ar為:
5.式IC化合物及其藥用鹽:
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為-NRaRb，其中Ra為H、烷基或-S(O)2烷基，和Rb為烷基、羥基烷基、-S(O)2烷基、-(CH2) ^環烷基、-(CH2)q雜環烷基、芳基、芳基烷基-或-(CH2)q雜芳基。
7.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為-NRaRb,其中Ra為H、C1-C6-烷基或-S (O) 2-CrC6-烷基，和 Rb 為 C1-C6-烷基、羥基 C1-C6-烷基、-S (O) 2-CrC6-烷基、-(CH2),-C3-C6-環烷基、-(CH2) q雜環烷基、苯基、苯基烷基-或-(CH2) q雜芳基，其中雜環烷基為含有1、2或3個選自N、0和S的雜原子的5或6元雜環烷基和其中雜芳基為含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜芳基。
8.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為環烷基。
9.權利要求8的化合物，其中R1為C3-C6-環烷基。
10.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為芳基。
11.權利要求10的化合物，其中R1為苯基或萘基。
12.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為雜環烷基。
13.權利要求12的化合物，其中R1為含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5_12元單環或二環雜環烷基。
14.權利要求13的化合物，其中R1選自:吡咯烷基、哌啶基和8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基。
15.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為雜芳基。
16.權利要求15的化合物，其中R1為含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5_14元單環或二環雜芳基。
17.權利要求16的化合物，其中R1選自:批啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、IH-吲哚基、喹啉基、異喹啉基、IH-吲唑基、苯并噻吩基、吩噻噁基、2H-1，3-苯并二氧雜環戊烯基、2，3-二氫-1-苯并呋喃基和8-氧雜三環[7.4.0.02，7]十三碳-1 (13)，2，4，6，9，11-六烯基。
18.權利要求1-17中任一項的化合物，其中對于R1，所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基中的每一個為未取代的或取代有1、2、3、4或5個取代基，所述取代基可相同或不同并獨立地選自: 氣、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷基、1?代-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C「C6-烷基-C「C6-烷氧基、1?代-C1-C6-烷氧基、芳基-C2-C6-烯基-、芳基氧基、芐基氧基、氧代、-(OE)q-NRcRt^-(CH上-C0NRcRd、-S(0)2-C「C6-烷基、_S(O)2-芳基、S(0)2NH2、-S(O)2NH-C1-C6-烷基、-S (O) 2N (C1-C6-烷基)2、-S(O)2-雜環燒基、-S(0)2_CF3、-C (O)-C1-C6-烷基、-C(O)芳基、_C (O) C1-C6-烯基芳基、-C (O) O-C1-C6-燒基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基、-NH-C(O)芳基、亞甲二氧基、-(CH2) ,-C3-C6-環烷基、C3-C6-環-C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基-、芳基、芳基-C1-C6-烷基-、-(CH2) q雜芳基和-(CH2)q雜環烷基，其中所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基中的每一個可被一個或多個鹵素、硝基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、氧代、氰基、-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基或-C1-C6-烷氧基取代；和 Rc和Rd獨立地選自IC1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基和C3-C6-環烷基，或者Re和Rd可與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環烷基，其中所述雜環烷基可含有一個或多個額外的選自N、S或O的雜原子；
q 為 0、1、2、3 或 4。
19.權利要求1-18中任一項的化合物，其中R1選自: (1H-吡唑-1-基)苯基；1-苯并噻吩基；IH-吲哚基；1-甲基-1H-吲唑基；1-甲基-1H-吲哚基；1-甲基-1H-吡唑基；2-( 二甲基氨基)嘧啶基；2-(嗎啉-4-基)吡啶基；2-( 二氟甲氧基)苯基；2，3- 二氫-1-苯并呋喃基；2，5- 二氯苯基；2_氯_5_( 二氟甲氧基)苯基；2H_1, 3-苯并二氧雜環戍烯基；2_甲氧基_4_( 二氟甲基)苯基；2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基；2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基；2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基；2_甲氧基-5-甲基苯基；2_甲氧基苯基；2_甲基-4-(三氟甲基)苯基；2_甲基苯基；3-(2-甲基丙氧基)苯基；3_ (3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基；3_(乙磺酰基)苯基；3-(甲氧基甲基)苯基；3-(嗎啉-4-基)苯基；3-(丙-2-基氧基)苯基；3-(三氟甲氧基)苯基；3_(三氟甲基)苯基；3，4_ 二氯苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，5-二氯苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，5-二甲基苯基；3_氯-4-(三氟甲基)苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；3-氯-4-甲基苯基；3_氯-4-丙氧基苯基；3-氯_5_(二氟甲基)苯基；3_氯-5-氟苯基；3-氯-5-甲氧基苯基；3-氣-5-甲基苯基；3_氣苯基；3_乙橫酸氛基苯基；3_乙氧基苯基；3_乙基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3_氟-4-甲基苯基；3_氟-4-丙氧基苯基；3_氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基；3-氟-5-甲氧基苯基；3-氟-5-甲基苯基；3_氟苯基；3_甲磺酰氨基苯基；3_甲磺酰基苯基；3_甲氧基苯基；3_甲基苯基；3_苯基苯基；3_丙氧基苯基；4-(1_甲基-1H-吲唑基；4-(2_甲基吡啶基；4-(乙氧基甲基)苯基；4-(嗎啉-4-基)苯基；4-(丙-2-基氧基)苯基；4- ( 二氟甲氧基)苯基；4_ ( 二氟甲基)苯基；4_氯-2-乙氧基苯基；4_氯-2-甲氧基苯基；4_氯-3- ( 二氟甲基)苯基；4_氯-3-甲氧基苯基；4_氯苯基；4_乙氧基-3-氟苯基；4_乙氧基苯基；4_氟-3-甲基苯基；4_氟苯基；4_甲磺酰基苯基；4_甲氧基-3，5- 二甲基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯基；4-甲基吡啶基；4_苯基苯基；5-(吡咯烷-1-基)吡唳基；5-氣_2_乙氧基苯基；5_氣_2_甲氧基苯基；5_氣_2_甲氧基苯基；5_氣-2-甲基苯基；5-甲氧基吡啶基；5-甲基吡啶基；5-甲基噻吩基；6-( 二甲基氨基)吡啶基；6-甲氧基萘基；6-甲基吡啶基；8_氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基；8_氧雜三環[7.4.0.02，7]十三碳-1 (13)，2，4，6，9，11-六烯基；異喹啉基；嗎啉_4_基基；萘基；吩噻噁基；苯基；批啶-3-基；吡啶基；和喹啉基。
20.化合物，其選自: (2E) -N- (4- {[3-氟-5- (2-甲基丙氧基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氟-4-丙氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； 4-(吩噻噁-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；(2E) -N- {4- [ (2, 5- 二氯苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； N-乙基-3-( {4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰氨基]苯}磺酰基)苯甲酰胺； .4- (2H-1, 3-苯并二氧雜環戊烯-5-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； .4- (2，3- 二氫-1-苯并呋喃-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-氟-3-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (2-甲氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； .4- (2-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[4- (1H-吡唑-1-基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； .4-(萘-1-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E)-N-{4-[(3-氟-4-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(批啶-3-基)丙_2_烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-氯苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； N-乙基-4-( {4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰氨基]苯}磺酰基)苯甲酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氯-4-丙氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3- (1H-吡唑-1-基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (5-氯-2-乙氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； . 4-(1-甲基-1H-吲唑-6-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E)-N-{4-[(3-氯-4-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(批啶-3-基)丙_2_烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- (4- {[4-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- (4- {[3-(三氟甲氧基)苯]磺酰基}苯基)丙_2_烯酰胺； (2E)-N-(4-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰胺； . 4- (1H-吲哚-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- {4- [5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰基]苯基}丙_2_烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3-氯-5-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； .4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基)苯基]-3-(批啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- (4- {[4-(三氟甲氧基)苯]磺酰基}苯基)丙_2_烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氯-4-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； .4- (6-甲氧基萘-2-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-乙氧基-3-氟苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氟-5-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3，4- 二甲氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- [4-(喹啉-3-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-苯基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氟苯)石黃酰基]苯基} -3-(批P定-3-基)丙~2~烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E)-N-{4-[(3, 5-二甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(批啶-3-基)丙_2_烯酰胺； 4- (5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氯苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E)-N-{4-[(3-氯-5-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-甲磺酰氨基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 4- (5-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3-(甲氧基甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；(4- {8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]羊燒-3-橫酸基}苯基)甲基]-3-(吡唳-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3，5- 二甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (5-氟-2-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺；(2E) -3-(吡啶-3-基)-N- (4- {[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基磺酰基}苯基)丙_2_烯酰胺；· 4-(6-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(批啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 4-(異喹啉-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 3-氯-N,N- 二乙基-5_ ({4-[ (2E) -3-(吡唳-3-基)丙-2_烯酸氨基]苯}橫酸基)苯甲酰胺； (2E) -N-{4-[(4-甲氧基-3-甲基苯)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 4-(苯磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； N-環戊基-3-( {4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯}磺酰基)苯甲酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-甲磺酰基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [2-(嗎啉-4-基)吡啶-3-磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- (4- {[2-(三氟甲氧基)苯]磺酰基}苯基)丙_2_烯酰胺；N-(丙-2-基)-3- ({4- [ (2E) -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰氨基]苯}磺酰基)苯甲酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- (4- {[3-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺； 4-(1-苯并噻吩-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [2- ( 二甲基氨基)嘧啶-5-磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-乙氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氟-4-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； 4- (1H-吲哚-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {[4-(苯磺酰基)苯基]甲基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；(2E) -3-(吡啶-3-基)-N- [4-(喹啉-8-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺；(2E)-N-(4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-乙氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 4-(5-甲基噻吩-2-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；(2E)-N-{4-[(4-氯-3-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(批啶-3-基)丙_2_烯酰胺；(2E)-N-(4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰胺； N-(2-甲基丙基)-3-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰氨基]苯}磺酰基)苯甲酰胺； N-環丙基-3- ({4- [ (2E) -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯}磺酰基)苯甲酰胺；(2Z) -N- [4-(苯磺酰基)苯基]-2-氟-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；(2E)-N-{4-[(3-氟-5-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺；(2E) -N- (4- {[2-甲基-4-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； 4-(1-丙基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[4-(乙氧基甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-甲磺酰基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N-{4-[(4-甲氧基-3，5-二甲基苯)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰胺； (2E)-N-{4-[(5-氯-2-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[4-(嗎啉-4-基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- [4-(吡啶-3-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3-(丙-2-基氧基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E)-N-{4-[(4-氯-2-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(批啶-3-基)丙_2_烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3- (2-甲基丙氧基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-乙基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- [4-(喹啉-6-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氯-5-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E)-N-{4-[(2-甲氧基-5-甲基苯)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰胺 (2E) -N- {4- [ (3, 5- 二氯苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3-(嗎啉-4-基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺；(2E) -N-(4-{[3-(3, 5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-丙氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E) -N- (4- {8-氧雜三環[7.4.0.02，7]十三碳-1(13),2, 4，6，9，11-六烯-6-磺酰基}苯基)_3_ (吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；(2E)-N-{4-[(5-氟-2-甲氧基苯)磺酰基]苯基}-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； 4-(1-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[4-(丙-2-基氧基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3-氯-4-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -3-(吡啶-3-基)-N- {4- [ (3-氨基磺酰基苯)磺酰基]苯基}丙_2_烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-甲氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (2-甲基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 4-(2H-1, 3-苯并二氧雜環戊烯-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-乙磺酰氨基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-氟苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 4-(4-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； 4-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3，4- 二氯苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；· (2E) -N- (4- {[4-氯-3-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E)-N-(4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙_2_烯酰胺； (2E) -N- (4- {[3-(乙磺酰基)苯]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-氯-5-氟苯)磺酰基]苯基} -3-(吡唳-3-基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (4-氯-2-乙氧基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺； (2E) -N- {4- [ (3-苯基苯)磺酰基]苯基} -3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；和 (2E) -N- {4- [6- ( 二甲基氨基)吡啶-3-磺酰基]苯基} -3-(吡啶_3_基)丙-2-烯酰胺；或它們的藥用鹽。
21.藥物組合物，其包含權利要求1-20中任一項的化合物和其藥用載體。
22.權利要求21的藥物組合物，進一步包含化療劑。
23.權利要求22的藥物組合物，其中所述化療劑為DNA損傷劑。
24.權利要求21的藥物組合物，進一步包含細胞拯救劑。
25.權利要求24的藥物組合物，其中所述細胞拯救劑選自煙酰胺、煙酸和煙酰胺單核苷酸。
26.權利要求22的藥物組合物，其中所述化療劑選自:細胞毒素劑、順鉬、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、伊立替康注射液、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環磷酰胺、SCH66336、替吡法尼(Z_estra? )、Rl 15777、L778, 123、BMS214662、易編沙?、特羅tl?、C225、GLEEVEO?、iMrcm?、Peg-1ntron?、芳香酶組合產品、阿糖胞苷、阿霉素、環磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞胺嗪、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉬、亞葉酸、奧沙利鉬(ELOXATIN?)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、普卡霉素TM、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17 α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安B丫唳、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲嘧胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤瓦林、三氧二砷、希羅達、長春瑞濱、B卜菲爾鈉、艾比特思、脂質體、噻替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、異環磷酰胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、亞葉酸鈣以及地塞米松、比卡魯胺、卡鉬、苯丁酸氮芥、順鉬、來曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和長春堿。
27.權利要求1-20中任一項的化合物或權利要求21-26中任一項的藥物組合物，其用于在哺乳動物中抑制異常細胞生長或治療過度增殖性障礙的方法中。
28.在患者中抑制煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(“ΝΑΜΡΤ”)的方法，所述方法是通過給藥治療有效量的權利要求1-20中任一項的至少一種化合物。
29.在患者中抑制NAMPT的方法，所述方法是通過給藥治療有效量的權利要求1-20中任一項的至少一種化合物。
30.在患者中通過抑制所述患者的NAMPT來治療、預防、抑制或消除疾病或病癥的方法，所述方法是通過給藥治療有效量的權利要求1的至少一種化合物，其中所述疾病或病癥選自癌癥、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疫病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激綜合征、炎性腸病、類風濕性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨關節炎、骨質疏松癥、皮炎、特應性皮炎、銀屑病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、腦卒中綜合征、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝綜合征、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀細胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭頸癌、腦和中樞神經系統癌癥。
31.權利要求30的方法，其中所述疾病為癌癥。
32.權利要求31的方法，其中所述癌癥選自:白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、CNS癌癥、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
33.權利要求1-20中任一項的化合物或權利要求21-26中任一項的藥物組合物在哺乳動物中治療過度增殖性障礙的用途。
34.權利要求33的用途,用于治療癌癥。
35.權利要求1-20中任一項的化合物或權利要求21-26中任一項的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
36.權利要求34或35的用途，其中所述癌癥選自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、CNS癌癥、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
【文檔編號】A61P35/00GK103717574SQ201180072114
【公開日】2014年4月9日申請日期:2011年9月2日優先權日:2011年5月4日
【發明者】K.W.拜爾, T.鮑梅斯特, A.J.巴克梅爾特, K.H.克洛德菲爾特, B.韓, J.林, D.J.雷諾茲, C.C.史密斯, Z.王, X.鄭申請人:福馬Tm有限責任公司

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