用以改善酯類前藥吸收率的方法與改良的藥學組合物的制作方法【專利摘要】本發明涉及用以改善個體體內酯類前藥吸收率的方法與改良的藥學組合物。上述方法包含一并對個體給予治療有效量的酯類前藥或其藥學上可接受鹽類，以及足量的佐劑，以阻礙酯類前藥于活體內經羧酸酯酶介導而水解；上述佐劑為三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。本發明也涉及用以阻礙酯類（包括酯類前藥）經羧酸酯酶介導而水解的方法。【專利說明】用以改善酯類前藥吸收率的方法與改良的藥學組合物[0001]發明背景[0002]1.發明領域[0003]本發明涉及用以改善酯類前藥吸收率的方法與改良的藥學組合物；以及用以阻礙酯類(包括酯類前藥)經羧酸酯酶介導而水解的方法。具體而言，本發明涉及使用佐劑來改善酯類前藥吸收率的方法與包含有此佐劑之改良的藥學組合物，其中上述佐劑可阻礙酯類前藥經羧酸酯酶介導而水解。[0004]2.相關技術描述[0005]幾乎所有藥物都可以由細胞色素P450(cytochromeP450，簡稱CYP)同功異構酶而代謝。某些藥物可能在到達標的部位之前或是尚未于中樞循環系統中累積到治療有效量的特定濃度之前，就會被腸胃道、肝臟和/或中樞循環內的酯化酶快速降解。通常可使用血漿中濃度_時間曲線圖下面積(areaundertheplasmaconcentrationversustimecurve,簡稱AUC)以及最高血衆中濃度(peakplasmaconcentration,簡稱Cmax)兩種參數來評估藥物的吸收藥動學。然而，在評估藥物于中樞循環系統中的吸收動力學與可用率(即，生物利用度)時，主要是探討藥物的AUC。針對某些具有療效但吸收率不佳的藥物，可合成這些藥物的酯類前藥，由于腸胃道對酯類前藥的吸收率較佳，可藉此改善其吸收動力學與口服生物利用度。顧名思義，酯類前藥是具有酯類部分的前藥，其經生物體吸收后，會在酯化酶的作用下進行水解反應而產生活性藥。因此，通常可利用前藥和/或其活性藥的AUC與Cmax值來評估酯類前藥的吸收動力學與口服生物利用度。[0006]酯化酶是一種水解酵素，可催化酯類的水解反應而生成該酯類的酸與醇。在多種人體組織與器官內，包括肝、腸胃道、腎、大腸、肺、胎盤、骨骼肌、子宮、心臟與血液中都有酯化酶。因此，某些酯類前藥在被人體吸收之前極可能就已在腸胃道中提前水解，或經小腸吸收后而在肝臟中提前水解，使得這些酯類前藥的口服生物利用度下降，因而需要提高給藥的頻率與劑量。尤其是多數的腸酯化酶都位在小腸的吸收部位，因而抵消了利用前藥物來有效提升藥物通過腸道障礙的效果。因此，前人提出了多種方法與組合物，希望能夠克服以上問題并改善酯類前藥的吸收動力學，藉以提升其口服生物利用度。[0007]舉例而言，可利用或合成酯化酶抑制劑來抑制由酯化酶所介導的酯類前藥的水解反應，上述酯化酶抑制劑包括有機磷酸鹽(如，磷酸對硝苯酯)、氨基甲酸酯(如，新斯狄格明(neostigmine))、苯甲酸對羥基萊基酯(p-hydroxymercuribenzoate)、硝苯酹及磺胺類化合物的衍生物、三氟甲基酮、二苯乙二酮(benzil)、靛紅(isatins)(又稱IH-吲哚-2，3-二酮)及芳基尿素。然而有機磷酸鹽、氨基甲酸脂與苯甲酸對羥基汞基酯的毒性極高。[0008]另一種方式則是在藥劑中加入酯化酶的基質，以阻礙經酯化酶介導的酯類前藥的水解；此類基質的實例包括水果萃出物與磷酯質(如，卵磷脂)。水果萃出物具有多種酯類以及大量的其它物質。據推測，水果萃出物之所以能夠改善藥物吸收率至少部分是因為這些酯類和/或其它化合物可抑制藥物的代謝。然而，在藥學配方中加入水果萃出物的可行性不高，因為水果萃出物除了酯類以外還含有大量的其它化合物，因此難以控制水果萃出物促進藥物吸收的效果。有鑒于此，Gelder等人探討了多種酯類與酯類混合物對富馬酸泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(tenofovirdisoproxilfumarate,簡稱泰諾福韋DF,是抗病毒藥物泰諾福韋的酯類前藥)的腸道穩定性與吸收率的影響。然而，Gelder等人的研究結果顯示，單一酯類對于抑制將上述前藥轉換為單酯類的效率會因酯類的種類而有很大的差異。具體來說，某些單一酯類幾乎不影響泰諾福韋DF的代謝，而另一些單一酯類則幾乎可完全抑制泰諾福韋DF的代謝(參見:J.vanGelder等，藥物代謝和處理(DrugMetabolismandDisposition),2002,30:924-930)。[0009]有鑒于此，相關領域亟需提出一種適當的酯類，這種酯類不僅能夠安全地用于活體受試對象，同時還可有效地阻礙酯類前藥于活體內被酯解酵素轉換成其它化合物的水解反應；此種酯類可作為人體酯化酶的基質，因而可作為酯類前藥的藥學佐劑以改善酯類前藥在活體內的吸收動力學。有鑒于此，能夠提高酯類前藥的吸收率(且因而可改善其口服生物利用度)的方法與改良的藥學組合物，將可解決此領域長久以來面臨的問題。[0010]概述[0011]【
發明內容】旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此【
發明內容】并非本揭示內容的完整概述，且其用意并非在指出本發明實施例的重要/關鍵組件或界定本發明的范圍。【
發明內容】旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此【
發明內容】并非本揭示內容的完整概述，且其用意并非在指出本發明實施例的重要/關鍵組件或界定本發明的范圍。[0012]本申請人:意外發現當將三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物和會受到羧酸酯酶I(carboxylasel,簡稱CEl)和/或羧酸酯酶2(carboxylase2,簡稱CE2)介導而被水解的酯類前藥一并施用至個體身上時，將可大幅阻礙上述酯類前藥在個體體內的水解反應；而本發明即是奠基于此一未經預期的發現。三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯是常用的藥學賦型劑，申請人:意外地發現，與卵磷酯相較之下，將這兩種酯類單獨使用或混合使用時，能夠更有效率地減緩酯類前藥(如，奧美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)與氯吡多(clopidogrel))經CE介導所進行的水解反應。鑒于以上發現，可利用三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物，來改善酯類前藥的吸收動力學，且因而可提升其口服生物利用度。上述的酯類前藥可從任一類藥理治療藥劑中選出，這些藥劑包括，但不限于，抗血栓劑、過氧化體增殖劑活化受體α(peroxisomeproliferator-activatedreceptoralpha,簡稱PPARa)激動劑、3-羥基-3-甲基戍二酸輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl_CoA,簡稱HMG-CoA)還原酶抑制劑(又稱士他汀(statin))、血管升壓素II(angiotensinII,簡稱AU)拮抗劑、血管升壓素轉換酵素(angiotensin-convertingenzyme,簡稱ACE)抑制劑、抗凝血劑、抗生素、反轉錄酶抑制劑、有絲分裂抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑、DNA生合成抑制劑、神經氨酸酶抑制劑、免疫抑制劑、化學治療藥劑、伽馬氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,簡稱GABA)類似物及GABAb受體激動劑。[0013]本發明一個方面是關于一種用以改善個體體內酯類前藥吸收率的方法。根據本發明實施方式，上述方法包含一并對該個體給予:治療有效量的酯類前藥或其藥學上可接受鹽類；以及一種選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與兩者的混合物的佐劑，其中此佐劑的用量足以改善該酯類前藥的吸收動力學，且因而可提升該藥物的生物利用度(亦即，增加酯類前藥和/或活性藥的AUC值)。[0014]本發明的另一方面是關于一種改良的藥學組合物，其可用以改善個體體內酯類前藥的吸收率。上述改良的藥學組合物包含治療有效量的酯類前藥或其藥學上可接受鹽類與藥學上可接受賦型劑，且根據本發明實施方式的改良之處在于包含選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與兩者的混合物的佐劑；此佐劑能夠阻礙酯類前藥在活體內經羧酸酯酶介導而產生水解。根據本發明的任選實施例，上述改良的藥學組合物可視需求而更包含第二種酯類前藥和/或額外的成分，例如其它藥學上可接受的載體(carrier)、佐劑、及賦形劑(vehicle)。[0015]本發明的范圍亦涵蓋利用上述藥學組合物來治療各種疾病與癥狀，如(I)心血管疾病(所用的酯類前藥可為奧美沙坦酯、坎地沙坦西來替昔酯(candesartancilexetil)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、西拉普利(cilazapril)、喹那普利(quinapril)、咪達普利(imidapril)、阿司匹林(aspirin)、氯吡多或普拉格雷(prasugrel))；(2)高膽固醇血癥、高三酸甘油酯血癥或以上兩種癥狀(所用的酯類前藥可為洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氯貝丁酯(clofibrate)或非諾貝特(fenofibrate))；(3)發燒與風濕性關節炎(所用的酯類前藥可為阿司匹林)；(4)感染，包括HIV與B型肝炎感染(所用的酯類前藥可為頭孢氨噻醚酯(cefpodoximeproxetil)、頭孢妥侖匹酯(cefditorenpivoxil)、泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(tenofovirdisoproxil)或阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(adefovirdipivoxil))；(5)癌癥(所用的酯類前藥可為派立達師(paclitaxel)、多賜特舒(docetaxel)、派立達師之2’-O-苯甲酰基異構物(isotaxel)、依利替康(irinotecan)或卡培他濱(capecitabine))；(6)流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染(所用的酯類前藥可為奧司他韋(oseltamivir)或A-322278);(7)痙攣與胃食道逆流(所用的酯類前藥可為R-貝可芬酯(arbaclofenplacarbil));以及(8)睡眠動腳癥引發的睡眠不足以及皰疹后神經痛引發的疼痛(所用的酯類前藥可為家巴平汀酯(gabapentinenacarbil))。此外，本發明的范圍亦涵蓋制備用于治療上述疾病的藥劑。[0016]再者，本發明的范圍還包含了利用上述藥學組合物來降低發生各種疾病與癥狀的風險，上述疾病與癥狀包括，但不限于，例如心血管疾病(所用的酯類前藥可為奧美沙坦酯、坎地沙坦西來替昔酯、雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利、咪達普利、洛伐他汀、辛伐他汀、氯貝丁酯或非諾貝特)；流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染(所用的酯類前藥可為奧司他韋或A-322278);器官排斥(所用的酯類前藥可為霉酹酸酯(mycophenolatemofetil));血栓(所用的酯類前藥可為達比加群酯(dabigatranetexilate));以及動脈血管栓塞(所用的酯類前藥可為阿司匹林、氯吡多或普拉格雷)。類似地，本發明的范圍亦涵蓋制備用于降低罹患以上疾病風險的藥劑。[0017]下文的實施方式與權利要求書中提出了本發明多種實施方式的細節。本發明所屬【
技術領域：
】中技術人員于參閱下文實施方式與附隨權利要求書后，當可輕易了解本發明的基本精神與其它發明目的以及本發明所采用的技術手段與實施方案。[0018]發明詳述[0019]為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施方案與具體實施例提出了說明性的描述；但這并非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特征以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其它具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。[0020]為求方便，此處將本說明書、實施例與附隨權利要求書中所用的某些詞匯整理如下。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞匯之含義與本發明所屬【
技術領域：
】中技術人員所公知的相同。[0021]在不和上下文沖突的情形下，本說明書中以單數冠詞如“一(aoran)”與“該(the)”修飾一名詞時，亦涵蓋該名詞的復數型式。[0022]在本說明書中，“約(about)”通常指實際數值在一特定數值或范圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，“約”一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準差之內，視本發明所屬【
技術領域：
】中技術人員的考慮而定。[0023]“前藥(prodrug)”一詞在此指施用至生物系統后可產生“藥物”(或稱活性藥物)的任何化合物，此一過程可以是自發的化學反應或是生物體的代謝作用。“酯類前藥”指該化合物帶有酯類官能基，且因而使得該藥物具備了前藥的性質。舉例來說，將含有羧基之化合物的酯類前藥在活體內會經水解反應而產生相應的羧酸。[0024]“口服生物利用度(oralbioavailability)”與“生物利用度(bioavailability)”兩個詞匯在本說明書中可互換使用，兩者都是指稱口服給藥的藥物到達體循環中的數量或比例。[0025]在本說明書中，“藥學上可接受(pharmaceuticallyacceptable)”的成分指其適用于人類和/或動物，且在合理的效益/風險比之下不會產生不當的副作用(如毒性、刺激與過敏反應)。[0026]“治療有效量(effectiveamount)”或“足夠用量(sufficientamount)”等詞在此處指一成分的用量足以產生所欲的療效反應。具體的治療有效量或足夠用量取決于多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時間、目前療法(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。舉例來說，可將治療有效量表示成酯類前藥的總重量(譬如以克、毫克或微克為單位)或表示成酯類前藥重量與體重比例(其單位為毫克/公斤(mg/kg))。[0027]此處“賦型劑(excipient)”一詞指可形成一或多酯類前藥和/或佐劑的賦形劑/載體的任何惰性物質(包括粉末或液體)。賦型劑通常是安全無毒性的物質，且廣義上包括制藥產業中可用以制備藥學組合物的任何物質，如填充劑、稀釋劑、凝結劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、安定劑、著色劑、浸潤劑、崩解劑等。[0028]“佐劑(adjuvant)”一詞在此指一物質于加入藥學組合物時，可提升酯類前藥吸收動力且因而可提升其生物利用度，但其本身單獨施用時不具有或僅具有輕微的直接醫療效果O[0029]在本發明中，“Cniax”一詞指活性化合物或藥物(如，氯吡多或卡培他濱)在血漿中的最高濃度；而“!'_”一詞指該活性化合物或藥物達到最高血漿濃度所需的時間。“AUCm”一詞指以藥物血漿中濃度對時間作圖時，從起始時點到最后可測量到藥物濃度的時點(t)在曲線下的面積。[0030]在此處“治療(treating)”指對于患有一病癥、癥狀、疾病或異常或易于患有該些病癥的個體給予或施用三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者之混合物所形成的藥學佐劑以及至少一酯類前藥，以期能部分地或完全地緩和、改善、減輕一特定異常和/或病癥的一或多種癥狀或特征，或延緩其發生、阻礙其進展、減輕其嚴重性和/或減低發生率。亦可對并未表出現疾病、異常和/或病癥的征兆的個體和/或呈現早期征兆的個體進行治療，以期降低發展出與該疾病、異常和/或病癥相關的病理變化的風險。[0031]下文將進一步描述用以改善個體體內酯類前藥的吸收動力學與生物利用度的方法與藥學組合物，以說明本發明的實施方式。下文呈現的藥物動力學結果顯示本發明提出的藥學組合物(具體來說，含有一酯類前藥與由三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯組成的一佐劑的藥學組合物)可阻礙酯類前藥在活體內經羧酸酯酶的介導而水解，因而可改善個體體內酯類前藥的吸收動力學，且因而改善其生物利用度。[0032]酯化酶是一種水解酵素，其具有多種不同的形式，且對基質的特異性各不相同。羧酸酯酶(CE)是人類、猴子、狗、兔子與大白鼠的肝臟與小腸中最常見的一種酯化酶，其在多種酯類前藥的生體轉換中扮演了關鍵的角色，上述酯類前藥如:抗血栓劑(如阿司匹林、氯吡多與普拉格雷)；過氧化體增殖劑活化受體a(PPARa)激動劑(如非諾貝特與氯貝丁酯)；3_羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑(又稱士他汀，如洛伐他汀與辛伐他汀)；血管升壓素II(AU)拮抗劑(如奧美沙坦酯與坎地沙坦西來替昔酯);血管升壓素轉換酵素(ACE)抑制劑(如雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利與咪達普利)；抗凝血劑(如達比加群酯)；抗生素(如頭孢氨噻醚酯與頭孢妥侖匹酯)；反轉錄酶抑制劑(如泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯與阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯)；有絲分裂抑制劑(如派立達師、多賜特舒、與派立達師之2’-O-苯甲酰基異構物)；DNA生合成抑制劑(如卡培他濱)；拓樸異構酶I抑制劑(如依利替康)；神經氨酸酶抑制劑(如奧司他韋與A-322278);免疫抑制劑(如霉酚酸酯);伽馬氨基丁酸(GABA)類似物(如家巴平汀酯)以及GABAb受體激動劑(如R-貝可芬酯)。[0033]在人類與實驗室動物體內，大多數的羧酸酯酶同功異構酶屬于羧酸酯酶I(CEl)與羧酸酯酶2(CE2)家族。這些物種的肝臟都含有CEl與CE2兩種同功異構酶。在人類肝臟中，CEl的濃度高于CE2的濃度。人類與大白鼠的小腸僅存有CE2同功異構酶，但兔子與猴子的小腸中則存有CEl與CE2兩種同功異構酶。因此，口服給藥的前藥之生體轉換率會受到CEl與CE2在人類肝臟及小腸中表現量的影響。雖然人類CEl與CE2的基質識別有所重迭，但有明顯的證據顯示兩者具有各自的酯類基質特異性。酯類的水解反應會產生兩種產物，即醇基部分與酰基部分。一般來說，人類CEl偏好具有較大酰基部分的基質，而人類CE2則偏好具有較大醇基部分的基質。舉例而言，具有較大酰基部分的前藥，如奧司他韋、氯吡多、洛伐他汀、替莫普利、群多普利、西拉普利、喹那普利、地拉普利與咪達普利大多或主要是由人類CEl所水解；而具有較大醇基部分的前藥，如阿司匹林、普拉格雷、R-貝可芬酯與家巴平汀酯主要是由人類CE2所水解。基于此種基質特異性，可以推測非諾貝特、氯貝丁酯、雷米普、A-322278與辛伐他汀等藥物是人類CEl較為偏好的基質；而奧美沙坦酯、坎地沙坦西來替昔酯、泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、霉酚酸酯、阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、頭孢氨噻醚酯、頭孢妥侖匹酯與派立達師之2’-0_苯甲酰基異構物則是人類CE2較為偏好的基質。更有甚者，據此可以得知除了人體內CEl與CE2的表現量之外，酯類前藥的生體轉換率也會受到人類CEl與CE2的基質特異性影響。因此，本發明的一個目的是提出一種化合物或組合物，其能夠阻礙酯類前藥經CEl與CE2介導而水解，以改善這些前藥的吸收動力學，且因此提升其口服生物利用度。[0034]美國食品藥物管理局已經認定三乙酸甘油酯屬于一般認為安全(generallyrecognizedassafe,簡稱GRAS)的人類食品添加物,它也是制藥產業常用的賦型劑,可作為如保濕劑、塑化劑與溶劑。相似地，檸檬酸三乙酯也常用于食品添加物或藥學涂膜中。亦可利用檸檬酸三乙酯作為E型前列腺素化合物的安定劑，且可用以防止三酸甘油酯因脂肪酶的作用而水解。已知三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯可安全地用于動物包括人類身上，且用量可高達每公斤體重10毫克，也不致于產生任何毒性。在本發明中，以卵磷酯為比較參考，來評估三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯阻礙酯類前藥經CE介導而水解的效率。[0035]根據本發明實施方式，改良的藥學組合物包含治療有效量的一種酯類前藥或其藥學上可接受鹽類以及一種藥學上可接受賦型劑；此藥學組合物改良之處在于其包含選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯及兩者的混合物的佐劑，該佐劑的用量足以阻礙酯類前藥在活體內經羧酸酯酶介導而水解。[0036]在本發明任選的實施方式中，上述改良的藥學組合物視需要可更包含第二種酯類前藥和/或額外的成分(如其它藥學上可接受的載體、佐劑與賦形劑等)。[0037]根據本發明實施方式，用以改善酯類前藥吸收率的方法包含對一個體給予本文提出的改良的藥學組合物。更明確地說，此方法包含對個體一并給予治療有效量的酯類前藥或其藥學上可接受鹽類以及足量的佐劑，該佐劑選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯及兩者的混合物，以阻礙酯類前藥在活體內經羧酸酯酶介導而水解，且因而改善酯類前藥的吸收動力學并因此提升其生物利用度。[0038]下文簡要整理的試驗結果證實當將這些藥學佐劑(三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物)和一或兩種酯類前藥一并施用時，可阻礙這些前藥經CE介導而水解。因此，本發明提出的這種一并施用酯類前藥與佐劑的步驟，可改善一或多種酯類前藥的吸收動力學(即，增加了該些酯類前藥和/或其活性藥的AUC值)，且因此可改善其口服生物利用度。[0039]根據本發明多種實施方式，適當的酯類前藥包括上文列舉的藥物以及任何已知或將來開發出來的酯類前藥，只要可以憑借此提出的方法和/或改良的藥學組合物來改善這些藥物的吸收動力學與生物利用度。[0040]可利用商業上可取得的酯類前藥或可利用熟知方式制備的酯類前藥來實作本發明。這些前藥可以是消旋混合物、單鏡像異構物、個別的非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物與順或反異構物等形式。此外，這些藥物的藥學上可接受鹽類亦屬于本發明之范圍。一般來說，此種鹽類可由治療藥劑上的帶正電離子基(如銨基)與帶負電相對離子(如醋酸根離子、檸檬酸根離子、天冬氨酸根離子、安息香酸根離子、富馬酸根離子、氯離子、溴離子、乳酸根離子、馬來酸根離子、草酸根離子、磷酸根離子、琥珀酸根離子、硫酸根離子或酒石酸根離子)所形成。相似地，治療藥劑上的帶負電離子基(如羧酸)可和帶正電的配對離子(如鈉離子、鉀離子、鈣離子或鎂離子)形成鹽類。有多種酸可用以形成藥學上可接受的酸加成鹽類，這些酸的例示性實施例包括無機酸(如硫酸、氫氯酸與磷酸)以及有機酸(如草酸、馬來酸與琥珀酸)。舉例而言，氯吡多亦可用以指稱其相對應的硫酸氫鹽。[0041]在實施本發明時，可將一或多酯類前藥與藥學上可接受的佐劑以口服途徑給藥。適用于口服給藥的組合物包括膠囊、錠劑、乳化液、水懸液、分散液與溶液。以錠劑為例，常用的載體包括但不限于乳糖與玉米淀粉。通常亦可加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。錠劑通常包含額外的腸衣。口服給藥的膠囊通常可包含稀釋劑，如乳糖與干燥的玉米淀粉。當以水懸液或乳化液等形式來口服給藥時，通常會將活性成分懸浮或溶解于油相成分中，并與乳化劑或懸浮劑結合。若有需要，亦可加某些增甜劑、調味劑或著色劑。[0042]可憑借實驗(如下文實施例中所述)來決定一特定劑型或配方中最佳用量。由下文實施例可以看出，在口服給藥溶液中，三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物的用量約為10-90%(重量％)。因此，在一口服劑型中，三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物的用量通常可為例如約1%(重量％)至99.9%(重量％);且較佳為約10%(重量％)至約90%(重量％)。由這些實施例亦可看出前藥與佐劑(三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯)的比例約為1:3至1:27之間。因此，在口服劑型中，前藥與佐劑(三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯)的用量比一般為例如約1:1至約1:50之間，且較佳為約I'2至約1:40之間。[0043]在任選的實施方式中，當欲施用兩種酯類前藥時，可將兩種酯類前藥配制成單一組合物或單獨的組合物。[0044]上文提及的酯類前藥中，有些是AII拮抗劑(如奧美沙坦酯與坎地沙坦西來替昔酯)而有些是ACE抑制劑(如雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利與咪達普利)。一般常利用AII拮抗劑和ACE抑制劑與兩者的組合來治療心血管疾病(如高血壓與心臟衰竭)。因此，本發明的范圍亦涵蓋了一種治療心血管疾病的方法，包含利用一AII拮抗劑、一ACE抑制劑或上述兩種藥劑連同本發明提出的一佐劑(即三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物)來治療此類疾病。[0045]某些酯類前藥(如阿司匹林、氯吡多與普拉格雷)為抗血栓劑。抗凝血劑通常用在冠狀動脈疾病、周邊血管疾病與腦血管疾病中，以抑制血栓形成。阿司匹林也常用于退燒與治療風濕性關節炎。某些酯類前藥(如達比加群酯)為抗凝血劑。抗凝血劑通常是在膝關節或髖關節置換手術之后，用來防止血管中形成血栓。因此，本發明的范圍亦涵蓋了一種抑制血栓的方法，此方法系使用一抗凝血劑或抗凝血劑連同三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物；或退燒與治療風濕性關節炎的方法，此方法系使用阿司匹林連同三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。[0046]某些酯類前藥為PPARa激動劑(如非諾貝特與氯貝丁酯)；而某些酯類前藥為士他汀(如洛伐他汀與辛伐他汀)。士他汀常用以治療高膽固醇血癥。PPARa激動劑可單獨使用或連同士他汀一起用于治療高膽固醇血癥與高三酸甘油酯血癥。因此，本發明的范圍亦涵蓋一種用以治療高膽固醇血癥、高三酸甘油酯血癥或這兩種疾病的方法,包含使用一PPARa激動劑、一士他汀或這兩種治療藥物以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。[0047]某些酯類前藥是抗生素(如頭孢氨噻醚酯與頭孢妥侖匹酯)。抗生素通常用來治療感染。因此，本發明的范圍亦涵蓋一種治療感染的方法，包含利用一抗生素以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。[0048]某些酯類前藥為神經氨酸酶抑制劑(如奧司他韋及A-322278)。神經氨酸酶抑制劑通常用以治療流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染。因此，本發明的范圍亦涵蓋治療流行性感冒病毒A與流行性感冒病毒B感染的方法，其系利用一神經氨酸酶抑制劑以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。[0049]某些酯類前藥分別是反轉錄酶抑制劑(如泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯)、GABAb受體激動劑(如阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯)與GABA類似物(如，R-貝可芬酯與家巴平汀酯)。這些藥物常用于治療HIV感染、B型肝炎病毒感染、痙攣與胃食道逆流、睡眠動腳癥引發的睡眠不足以及皰疹后神經痛引發的疼痛等疾病。有些酯類前藥是免疫抑制劑(如霉酚酸酯)，可用以預防器官移植患者體內的排斥現象。因此，本發明的范圍亦涵蓋一種治療上述疾病的方法，包括使用這些酯類前藥以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。[0050]某些酯類前藥分別是有絲分裂抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑與DNA生合成抑制劑(如派立達師、派立達師之2’-O-苯甲酰基異構物、多賜特舒、依利替康與卡培他濱)。這些藥物通常用來治療癌癥。因此，本發明的范圍亦涵蓋一種治療癌癥的方法，其系使用這些酯類前藥以及三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物。[0051]在本發明的較佳實施方式中，所用的前藥可為氯吡多、奧美沙坦酯、泰諾福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯、霉酚酸酯、派立達師、多賜特舒、派立達師之2’-O-苯甲酰基異構物、依利替康、卡培他濱、R-貝可芬酯或家巴平汀酯。[0052]下文提出的實驗例可進一步說明本發明的某些方面，且有助于本發明所屬【
技術領域：
】中技術人員實作本發明。這些實驗例并非用以限制本發明的范圍。本發明所屬【
技術領域：
】中技術人員基于此處揭示的內容，不需深入探究即可實踐本發明。本說明書中所有引用文獻均構成本說明書的一部份。[0053]利用活體外檢測，初步篩選藥學佐劑(如三乙酸甘油酯或檸檬酸三乙酯)阻礙酯類前藥經CE作用而水解的效果。舉例來說，在存有CE的情形下將三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三乙酯與酯類前藥(如，奧美沙坦酯)一起培養，并將經培養混合物中前藥的濃度與空白對照組(不含三乙酸甘油酯且不含檸檬酸三乙酯)的結果相比較；如下文實驗例I所述。實驗例I分別記載了三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與卵磷脂在阻礙CE造成之奧美沙坦酯水解的效果。此外，亦可觀察到三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯在阻礙CE介導的氯吡多水解之效果(見下文實驗例2)。更有甚者，如實驗例I與2所示，三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯的混合物亦可有效且大幅地阻礙CE介導的奧美沙坦酯與氯吡多的水解。此外，進行了活體內的測試，以確認三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物所形成的佐劑在改善酯類前藥的吸收動力學方面的效果；參見下文實驗例3-5。[0054]實驗例[0055]實驗例1:各種酯類賦型劑于活體外對CE介導的奧美沙坦酯水解之影響[0056]實驗例I分別測試了多種已知的藥學酯類賦型劑，包括三乙酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯、卵磷脂、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯與乙酰檸檬酸三丁酯，以決定這些酯類賦型劑在活體外是否能夠阻礙奧美沙坦酯經CE作用而水解。初步結果顯示三乙酸甘油酯與檸檬酸三乙酯可用以阻礙CE介導的水解作用，因此進行了進一步的試驗，并以卵磷脂為比較基準，探討三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物在阻礙奧美沙坦酯經介導而水解方面的功效。[0057]分別根據以下配方來調配試驗溶液(a)至(f):[0058](a)將10μM的奧美沙坦酯溶解于10%的二甲亞砜(dimethylsulfoxide,以下簡稱DMS0)與90%的PEG400(w/w)組成的溶劑中(穩定性對照組)；[0059](b)將10μM的奧美沙坦酯溶解于10%的DMSO與90%的PEG400(w/w)組成的溶劑中(空白對照組)；[0060](c)將ΙΟμΜ的奧美沙坦酯溶解于10%的DMS0、12%的三乙酸甘油酯與78%的PEG400(w/w/w)組成的溶劑中；[0061](d)將ΙΟμΜ的奧美沙坦酯溶解于10%的DMS0、12%的檸檬酸三乙酯與78%的PEG400(w/w/w)組成的溶劑中；[0062](e)將10μM的奧美沙坦酯溶解于10%的DMS0、12%的卵磷脂與78%的PEG400(w/w/w)組成的溶劑中；以及[0063](f)將10μM的奧美沙坦酯溶解于10%的DMS0、6%的三乙酸甘油酯、6%的檸檬酸三乙酯與78%的PEG400(w/w/w/w)組成的溶劑中。[0064]將來自豬肝臟的CE(17單位/毫克，來自Sigma-Aldrich)溶解于模擬腸液(simulatedintestinalfluid,簡稱SIF,pH=6.8)中以得到CE溶液(17單位/毫升)。上述SIF系將0.6805克的KH2P04與0.0896克的NaOH溶解于100毫升去離子水中所制得。[0065]分別將70μI的奧美沙坦酯溶液(即，上述溶液(a)_(f))和70μI的SIF混合，以得到混合物(a)至(f)。分別將混合物(a)至(f)加入一96孔盤的其中一孔內，并將60μI的CE溶液分別加入含有上述混合物(b)至(f)的孔中，以起始水解反應。此外，將不含CE之60μI的SIF加入含混合物(a)的孔中；此一培養混合物可作為穩定性對照組，以決定奧美沙坦酯在培養混合物中的化學穩定性。將上述混合物放置于一溫控設備上并在空氣中于37oC、持續搖晃下培養20分鐘。[0066]經過20分鐘的培養之后，于每一小孔中加入100μI的冰浴乙腈以終止水解反應。于室溫下以15，OOOXg的相對離心力將每一混合物離心20分鐘。以HPLC/UV分析上清液，藉以測定每一混合物中奧美沙坦酯的濃度。根據所得資料來計算混合物中殘余的奧美沙坦酯的比率(％)，試驗結果整理于表1。[0067]由奧美沙坦酯的結構式可推知奧美沙坦酯可能是CE2偏好的基質，而表1所列的結果顯示三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或兩者的混合物阻礙奧美沙坦酯經CE介導而水解之效果比卵磷脂來得好。[0068]表1:多種酯類賦型劑對奧美沙坦酯經CE介導而水解的影響[0069]【權利要求】1.一種用以改善酯類前藥在個體體內吸收的方法，包括:對所述個體同時給予治療有效量的所述酯類前藥或其藥學上可接受鹽類，以及佐劑，其中所述佐劑的用量足以阻礙該酯類前藥于所述個體體內經羧酸酯酶介導而水解，所述佐劑選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯及兩者的混合物組成的組。2.如權利要求1所述的方法，其中所述的酯類前藥為血管升壓素II(angiotensinII,AU)拮抗劑、血管升壓素轉換酵素(angiotensin-convertingenzyme,ACE)抑制劑、抗血栓劑、抗凝血劑、過氧化體增殖劑活化受體ct(peroxisomeproliferator-activatedreceptoralpha,PPARα)激動劑、3_羥基_3_甲基戊二酸輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、抗生素、反轉錄酶抑制劑、有絲分裂抑制劑、DNA生合成抑制劑、拓樸異構酶I(topoisomerasel,T0P1)抑制劑、神經氨酸酶抑制劑、免疫抑制劑、Y—氨基丁酸(gamma-aminobutyric,GABA)類似物或一GABAb受體激動劑。3.如權利要求2所述的方法，其中所述的AII拮抗劑為奧美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)或坎地沙坦西來替昔酯(candesartancilexetil)。4.如權利要求2所述的方法，其中所述的ACE抑制劑為雷米普(ramipril)、地拉普利(delapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、西拉普利(cilazapril)、喹那普利(quinapril)或咪達普利(imidapril)。5.如權利要求2所述的方法,其中所述的抗凝血劑為氯吡多(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)或阿司匹林(aspirin)。6.如權利要求2所述的方法，其中所述的抗凝血劑為達比加群酯(dabigatranetexilate)。7.如權利要求2所述的方法,其中所述的PPARa為非諾貝特(fenofibrate)或氯貝丁酯(clofibrate)。8.如權利要求2所述的方法，其中所述的3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑為辛伐他汀(simvastatin)或洛伐他汀(lovastatin)。9.如權利要求2所述的方法，其中所述的抗生素為頭孢氨噻醚酯(cefpodoximeproxetil)或頭抱妥侖匹酯(cefditorenpivoxil)。10.如權利要求2所述的方法，其中所述的有絲分裂抑制劑為派立達師(paclitaxel)、多賜特舒(docetaxel)或派立達師之2’-O-苯甲酰基異構物(isotaxel)。11.如權利要求2所述的方法,其中所述的TOPl抑制劑為依利替康(irinotecan)。12.如權利要求2所述的方法，其中所述的DNA生合成抑制劑為卡培他濱(capecitabine)。13.如權利要求2所述的方法，其中所述的神經氨酸酶抑制劑為奧司他韋(oseltamivir)或A-322278。14.如權利要求2所述的方法,其中所述的酯類前藥為氯吡多(clopidogrel)、奧美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)、泰諾福韋雙異丙氧擬氧甲基酯(tenofovirdisoproxil)、阿德福韋雙異丙氧羰氧甲基酯(adefovirdipivoxil)、霉酹酸酯(mycophenolatemofetil)、派立達師(paclitaxel,)、多賜特舒(docetaxel)、派立達師之2，-O-苯甲酰基異構物(isotaxel)、依利替康(irinotecan)、卡培他濱(capecitabine)、R-貝可芬酯(arbaclofenplacarbil)或家巴平汀酯(gabapentinenacarbil)。15.一種改良的藥學組合物，包含治療有效量的酯類前藥或其藥學上可接受鹽類，以及藥學上可接受賦型劑，其特征在于它包含:佐劑，其選自三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯與兩者的混合物組成的組，且所述佐劑的用量足以阻礙所述酯類前藥于活體內經羧酸酯酶介導的水解反應。16.如權利要求15所述的藥學組合物，其中所述酯類前藥為氯吡多、奧美沙坦酯或卡培他濱。17.一種用以阻礙酯類經羧酸酯酶介導而水解的方法，包括使所述羧酸酯酶與足量的三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙`酯或兩者的混合物接觸，以阻礙酯類的水解反應。【文檔編號】A61K31/497GK103781478SQ201180071878【公開日】2014年5月7日申請日期:2011年6月24日優先權日:2011年6月24日【發明者】鄭海源申請人:艾森達制藥有限公司