在中間相的液滴中包括內相的至少一個液滴的膠囊系列及相關制造方法
【專利摘要】在中間相的液滴中包括內相的至少一個液滴的膠囊系列及相關制造方法。每個膠囊包括液核（14）和膠凝殼（16），膠凝殼（16）包含在其外周完全包封液核（14）的膠凝聚電解質。當膠囊（12）浸入氣體中時，膠凝殼（16）適合用于保持液核（14）。液核（14）包括中間相的中間液滴（18），中間相設置為與膠凝殼（16）接觸，并且內相的至少一個內部液滴（20）位于中間液滴（18）中。核（14）的體積與膠凝殼（16）的體積的比率大于2，有利地小于50。
【專利說明】在中間相的液滴中包括內相的至少一個液滴的膠囊系列及相關制造方法
[0001]本發明涉及一種膠囊的系列，每個膠囊是以下類型，包含:
[0002]-液核，
[0003]-膠凝殼，其包括在其外周完全包封液核的膠凝聚電解質，當該膠囊浸于氣體中時，膠凝殼適于保持液核。
[0004]該類膠囊，其包括包封在基本上為固體的膠凝殼中的液核，在許多【技術領域】中都存在應用。
[0005]因此，在食品工業中，這些膠囊用于包含改善食品性能如味道或保存期限的各種添加劑。
[0006]在制藥工業和化妝品工業中，上述膠囊特別用生物學上或化妝用的活性產品填充。它們主要用于特別保護它們的含量和控制它們所包含產品的釋放。
[0007]該類膠囊也可以用于生物化學中的應用中，用于使細胞固定在生物反應器中或作為移植物中的人造細胞。
[0008]在所有的這些應用中，膠囊殼通常是由與人體生物相容的材料制成。為了該目的，使用聚合物如多糖形成殼是已知的技術，其是生物相容的、可生物降解的并且在大多數情況下是無毒的。這些聚合物可以有利地以溶液的液態轉化成明顯更粘稠的狀態，以形成確保包含在膠囊中的液體機械保持的凝膠。
[0009]為了形成該類膠囊，專利申請WO 2010/063937描述了一種方法，其中通過在雙壁的出口處共擠出液滴形成膠囊，該膠囊具有由海藻酸鹽形成的外殼。液滴降落到大量的空氣中，然后浸入膠凝溶液中以進行殼的膠凝。因此，由此得到的殼具有較薄的厚度Uairowthickness)。
[0010]這類方法使得能夠以簡單且有效的方式包封各種各樣的液體產品。
[0011]這類方法具有一些局限性，這取決于要包封的液體的性質。特別地，包封與含有適于膠凝的聚電解質液的液體相互作用的制劑是繁重的。因此，使用文獻WO 2010/063937中描述的方法更難以包封包含離子如鈣離子或其它二價離子的溶液、包含高濃度醇的溶液如以體積計地大于30%、或pH低于4.5的溶液。
[0012]因此，本發明的目的是獲得含有各種各樣液體的膠囊，并且盡管如此，其仍容易成形，同時所有都具有較薄厚度的殼，以便當應當釋放包含在膠囊中的液體時確保膠囊的有效崩解。
[0013]因此，本發明涉及上述類型的膠囊的系列，其特征在于:
[0014]-液核包含中間相的中間液滴，所述中間相被放置為與膠凝殼接觸，并且在中間液滴中放置至少一個內相的內部液滴，核的體積與膠凝殼的體積的比值大于2，有利地小于50。
[0015]根據本發明的膠囊系列可以包括一個或多個下列特有的特征，其被認為是獨立地或根據技術上可能的所有組合:
[0016]-核的體積與膠凝殼的體積的比值是5至10;[0017]-膠凝殼的厚度小于500微米，并且有利地大于10微米；
[0018]-將每個內部液滴完全遠離膠凝殼放置，中間相放在該或每個內部液滴和膠凝殼之間；
[0019]-該或每個內部液滴具有大于核體積的0.5%，并且有利地小于核體積的60%的體積；
[0020]-該或每個內部液滴的最大橫向尺寸大于150微米,有利地大于300微米；
[0021]-每個膠囊包含至少兩個設置在中間液滴中的內部宏觀(肉眼可見的，macroscopic)液滴,每個內部宏觀液滴包括內相，每個膠囊有利地包括少于二十個設置在中間相中的內部宏觀液滴，有利地少于五個設置在中間相中的內部宏觀液滴，有利地兩個設置在中間相中的內部宏觀液滴；并且
[0022]-每個膠囊包含至少兩個具有內相的內部宏觀液滴，內相具有不同的組分；
[0023]-每個中間液滴由油性中間相形成，形成每個內部液滴的內相是水性的；
[0024]-中間液滴是粘性的或膠凝的；
[0025]-中間液滴包含聚合物和/或基于硅酮的共聚物；
[0026]-中間液滴包含在60%至90%之間的基于硅酮的交聯聚合物溶液，和按重量計10%至按重量計40%之間的聚二甲基硅氧烷，
[0027]-中間液滴包含固體顆粒，有利地是珍珠顆粒。
[0028]本發明還涉及用于制造膠囊的系列的方法，每個膠囊包括液核和完全包封液核的膠凝殼，該方法包括以下步驟:
[0029]-在雙壁中分別輸送用來形成液核的內相和包含能夠膠凝的聚電解質液體的第一溶液，其用來形成膠凝殼體；
[0030]-在雙壁的出口處形成一系列的液體主體(liquidbody)，其包括涂有由第一溶液形成的外周膜的一個中間相液滴；
[0031]-將每個液體主體從雙壁中分離并且使每個液體主體降落到大量的空氣中。
[0032]-將每個液體主體浸入含有能夠與膜的聚電解質起反應的試劑的膠凝溶液中，以便使其從液態轉變為膠凝狀態，并從而形成膠凝殼；
[0033]-回收形成的膠囊，其核的體積與殼的體積的比率大于2，有利地小于50；
[0034]該方法包括以下步驟:在中間相中形成一個內相的至少一個內部宏觀液滴，在雙壁的出口處形成每個液體主體,其包括設置在中間相中的內相的一個內部宏觀液滴。
[0035]根據本發明的制備方法可以由一個或多個下列特有的特征組成，根據技術上可能的所有組合分別獲取:
[0036]-在雙壁的出口處形成的中間相的每個中間液滴包括置于中間相的至少兩個內部液滴；
[0037]-成形的步驟包括將內相注入到在雙壁中流動的中間相流(current)中以便形成內部宏觀液滴；
[0038]-通過設置在雙壁中的內部管道(內管道)進行內相的注入，將內部管道開口有利地從雙壁的出口處撤出；
[0039]-第一溶液在其與中間相接觸之前包含至少一種表面活性劑，
[0040]-該方法包括相對于中間相的注入速率調節中間相中內相的注入速率，以便調節在雙壁的出口處形成的每個中間液滴中存在的內部宏觀液滴的數量。
[0041]-每個中間液滴由油性中間相形成，形成每個內部液滴的內相是水性的；
[0042]-中間液滴是粘性的或膠凝的；
[0043]-中間液滴包含聚合物和/或基于硅酮的共聚物；
[0044]-中間液滴包含在60%至90%之間的基于硅酮的交聯聚合物溶液和按重量計10%至按重量計40%之間的聚二甲基硅氧烷；
[0045]-中間液滴包含固體顆粒，有利地是珍珠顆粒。
[0046]閱讀通過實施例給出的以下描述并參照已經制成的附圖將能更好地理解本發明，其中:
[0047]-圖1是在用于制造膠囊系列的方法過程中拍攝的用于形成根據本發明的膠囊系列的第一裝置的局部截面示意圖；
[0048]-圖2是用于形成根據本發明的膠囊的第二個系列的第二裝置的與圖1類似的視圖；
[0049]-圖3是用于形成根據本發明的膠囊的第三個系列的第三裝置的與圖1類似的視圖；
[0050]-圖4是用于形成根據本發明的膠囊的第四個系列的第四裝置的與圖1類似的視圖；
[0051]-圖5是用于形成根據本發明的膠囊的第五個系列的第五裝置的與圖1類似的視圖；
[0052]-圖6是用于形成根據本發明的膠囊的第六個系列的第六裝置的與圖1類似的視圖；
[0053]-圖7示出在實施用于制備根據本發明的膠囊系列的方法中流量控制的可能性的曲線圖。
[0054]圖1中示出了根據本發明的膠囊12的第一個系列10。
[0055]每個膠囊12包括液核14和包圍液核14整個外表面的外部膠凝殼16，以便特別是當膠囊浸入大量氣體時保持液核14。
[0056]在該實施例中，每個膠囊12具有基本上球形的形狀和大于0.5mm，有利地小于IOmm的外徑。每個膠囊12的直徑特別地在Imm至5mm之間。基于使用數字照相機俯視拍攝的膠囊12的照片，通過使用圖像處理軟件“Image J”有利地對至少七個膠囊測定直徑。
[0057]膠囊12特別具有單分散分布。在該方面，通過由標準偏差與平均值的比例構成的變動系數Cv測量的膠囊12的尺寸多分散性小于3%，并且特別是在1%至2%之間。
[0058]例如，基于使用數字照相機俯視拍攝的膠囊12的照片，可以基于通過使用圖像處理軟件“ Image J”對至少七個膠囊測量的直徑測量該比例。
[0059]可替換地,可以基于通過使用0.1mg精密度的Mettler-Toledo型比例尺進行的50個膠囊12的質量的至少50次測量計算膠囊的質量多分散性。
[0060]如圖1所示，核14包含由基礎中間相形成的中間液滴18和位于中間液滴18中并由與中間相基本上不可混合的內相形成的至少一個內部宏觀液滴20。
[0061]每個膠囊20具有一個單一的中間液滴18。
[0062]中間相是，例如由基礎水性或油性溶液制成。[0063]在膠囊12形成過程中應用的條件下測定的中間相的流動粘性基本上是較低的，例如，比用于形成殼16的第一溶液的粘性低至少5%，這將在下文中進一步討論。
[0064]例如，通過使用應力流變儀，或在生產溫度如25攝氏度下施加的變形測量這類膠囊制備過程中應用的流所特有的切力梯度下的粘性。為了測量，將使用直徑為10至50mm之間且最大錐角為2°的錐-板幾何體。
[0065]中間液滴18有利地是液體。作為變體，中間液滴18由基礎的觸變性中間相制成，當它流動時是液態的并且變性，但是靜置時其基本上是固體的或膠凝的。
[0066]表述“當它流動時是液態的”應當理解為意指中間相的行為是粘性的，就是說材料的變形不僅取決于所施的應力，而且取決于該限制條件應用的時期。表征該行為的一種方法是在樣品上通過使用流變儀進行流動試驗，在制備過程中施加引起流動的流動應力的特征值并相對時間繪制變形圖(由流變儀軟件獲得的數據)。如果該曲線具有長時間(超過30秒)的非零斜率，可以認為該中間相是液體。如果該斜率是零，可以認為該中間相是固體。
[0067]表述“靜置時是固體的或膠凝的”應當理解為意指靜置時是固體的或膠凝的中間相的行為，就是說該材料的變形僅取決于所施的應力。表征該行為的一種方法是通過使用流變儀在樣品上進行流動試驗，應用相對于時間靜置時由膠囊經受的那些的限制特性(由用于流變儀的軟件獲得的數據)。如果該曲線在長時間內(超過30秒)下具有零斜率，可以認為中間相是固體。如果該斜率不是零，可以認為該中間相是液體。
[0068]可替換地，中間液滴18是膠凝的。在這種情況下，中間液滴18如通過由溫度變化所獲得的膠凝產物的膠凝作用形成，特別是通過溫度下降至少10°c。作為變體，在離子、其它分子或PH或離子強度的某些條件存在下獲得膠凝。
[0069]中間液滴18可以包含一種或多種可食用的、化妝品或藥物活性組分。作為變體，中間液滴18包含化妝品活性組分，如玻璃酸鈉或其它水合/修復分子、維生素、酶、抗衰老、防皺活性組分、保護性/抗自由基活性組分、抗氧化劑、安撫劑、軟化劑，抗刺激劑、伸張劑/光滑劑、潤滑劑、減肥劑、抗脂肪團(anti cellulite)、緊致、護膚、排泄、抗發炎、皮膚漂白、美白、曬黑、表皮脫落、細胞更新刺激和皮膚微循環刺激、吸收或紫外線濾光、以及抗頭皮屑活性組分。
[0070]在另一個變體中，中間液滴包含生物學上的活性產品，有利地選自抗凝劑、抗凝血酶原劑(抗血栓形成劑，ant1-thrombog6nics)、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗粘著劑、抗遷移劑、細胞增粘劑、生長因子、抗寄生蟲劑分子、消炎劑、血管再生劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質、抗真菌劑、抗菌劑分子、防腐劑或抗生素。
[0071]中間液滴18還可以包含賦形劑，如增稠劑或流變學改性劑。這些增稠劑是如聚合物、交聯聚合物、微凝膠、樹膠或蛋白質、多糖、纖維素、多聚糖、基于硅酮的聚合物以及共聚物、膠體粒子(硅石、粘土、乳膠等)。
[0072]中間相的實例特別是包含以下各項的溶液:
[0073] 中間相的實例1: 1%的M分TM:的玻璃酸鈉(透明質酸鈉)，99%的
超純水。
中間相的實例2: 2%的Ufj義農膠，98%的超純水。
中間相的實例3: 0.5%的玻璃酸鈉、0.3%的結冷膠(gellangum)、2.2% 的沽性組分、97%的超純水。
中間相的實例4:基于硅酬交聯聚合物在低粘性聚.........:甲基硅氣烷
(6cst)中的100%的溶液。
[0074]中間液滴18的體積特別表示為超過核14總體積的40%。
[0075]該體積是例如在核總體積的2.5%至80%之間。
[0076]有利地，中間液滴18完全設置在該或每個內部液滴20和殼16之間。因此，殼16的整個內表面與中間液滴18接觸，以便中間液滴18保持該或每個內部液滴20完全遠離殼16。
[0077]如上所述，核14在中間液滴18中包含至少一個內部液滴20，并且有利地小于二十個放置在該液滴18中的內部液滴20。
[0078]因此，每個中間液滴18中內部液滴20的數量是例如在2至20個之間，并且特別是小于5個，如在I至4個之間，并且尤其是等于I個、2個、3個或4個。
[0079]內部液滴20是宏觀的。因此，當其是球形時，通過其直徑給定的每個液滴20的最大橫向尺寸大于150微米，并且特別大于300微米。通過這里以上描述的方法測量這些尺寸。
[0080]因此，至少一個內部液滴20的最小體積大于核14體積的0.5%。
[0081]因此，該或每個內部液滴20的體積總和在核總體積的0.5%至60%之間，特別是在核體積的1%至30%之間。
[0082]在圖1中示出的實施例中，每個膠囊12具有單個內部液滴20，其具有高于核體積的10%的體積，并且特別是在核體積的20%至核體積的80%之間。
[0083]每個內部液滴20有利地具有球形形狀。作為變體，內部液滴20的形狀不同于球形形狀，如橢圓形或透鏡狀。
[0084]組成內部液滴20的內相與組成中間液滴18的中間相基本上是不可混合的。
[0085]當中間相是水性的時，內相是油性的，相反，當中間相是油性的時，內相是水性的。
[0086]內相包含如第一種產品，其有利地選自生物學上的活性產品、化妝品產品或適于消耗的可食用產品。
[0087]因此，由第一種純液體產品，或由液體溶劑中的該或每個第一種產品，或由分散液如每個第一種產品在液體中的乳液或懸浮液構成內相。
[0088]當第一種產品是生物學上的活性產品時，其有利地選自抗凝劑、抗凝血酶原劑、抗有絲分裂劑、抗遷移劑、抗增殖劑、抗粘著劑、抗遷移劑、細胞增粘劑、生長因子、抗寄生蟲劑分子、消炎劑、血管再生劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質、抗真菌劑、抗菌劑分子、防腐劑或抗生素。它還可以是化妝品活性組分，如玻璃酸鈉(透明質酸鈉)或其它水合/修復分子，維生素、酶，防皺、抗衰老活性組分，保護性/抗自由基活性組分，抗氧化，安撫劑、軟化劑、抗刺激劑、伸張/光滑劑、潤滑劑、減肥劑、抗脂肪團、緊致、護膚、排泄、抗發炎，皮膚變白、美白、曬黑、表皮脫落、細胞更新刺激和皮膚微循環刺激、吸收或紫外線濾光、以及抗頭皮屑藥劑。
[0089]作為變體，液核12包含試劑如蛋白質或用于形成生物反應器或形成用于移植物的人造細胞的試劑。
[0090]可以包含在核中的化妝品產品是，例如在日期為1993年6月14日的CouncilDirective 93/35/EEC中所引用的。該產品是，例如乳劑、乳液、洗劑、凝膠以及用于皮膚(手、臉、腳等)的油、粉底霜(液體、糊劑)、用于盆浴和淋浴的制品(鹽、摩絲、油、凝膠等)、護發產品(染發劑和漂白劑)、清潔產品(洗劑、粉劑、洗發水)、頭發保養產品(洗劑、乳劑、油)、美發產品(洗劑、定型發膠(lacquer)、光澤劑)、剃須產品(乳油、泡沫材料、洗劑等)，用于施用于嘴唇上的產品、防曬產品、免曬(sunless tanning)產品、用于皮膚美白的產品、抗皺產品。
[0091]適于由人類或動物消耗的可食用的產品有利地是搗碎的蔬菜或水果如芒果醬、磨碎的梨、椰子醬、洋蔥乳油、韭蔥、胡蘿卜或其它可以混合一些水果和蔬菜的制品。作為變體，它們是油如各種類型的烹飪用油，如橄欖油、豆油、葡萄子油、葵花籽油或其它從蔬菜中提取的油。
[0092]在液滴的形成過程期間在使開始流動的特征切力梯度下，形成內部液滴20的內相的粘性是例如小于中間相的粘性的10%，其是約IOOOMPa.s的粘性。通過使用應力流變儀或者例如在生產溫度如25°C下施加的變形，測量這類膠囊制備過程中流動的流所特有的切力梯度下的該粘性。為了測量，將使用直徑為10至50mm且最大錐角為2°的錐-板幾何體。
[0093]膠凝殼16由單層均質材料形成。
[0094]根據本發明的膠囊12的膠凝殼16包含含水凝膠和與多價離子反應的至少一種聚電解質。根據本發明，殼16還可以包含表面活性劑。
[0095]為了本發明的目的，表述“與多價離子反應的聚電解質”應當理解為意指開始與包含多價離子如堿土金屬離子(選自如鈣離子、鋇離子、鎂離子)的膠凝溶液接觸后能夠從水溶液中的液態轉化為膠凝狀態的聚電解質。
[0096]在液態中，聚電解質的各個鏈相對于彼此基本上是自由流動的。然后，在成形方法所特有的切力梯度(剪切梯度)下，按重量計2%的聚電解質的水溶液具有完全的粘性特性。在零切力下該溶液的粘性在50MPa.s至IOOOOMPa.s之間，有利地在3000MPa.s至7000MPa.s之間。例如，通過使用應力流變儀或在生產溫度如25°C下施加的變形測量這類膠囊制備過程中應用的流所特有的切力梯度下的粘性。為了測量，將使用直徑為10至50mm之間且最大錐角為2°的錐-板幾何體。
[0097]液態下聚電解質的各個鏈有利地表現出大于65000g/mol的摩爾質量。
[0098]在膠凝狀態下，聚電解質的各個鏈與多價離子形成粘著的(coherent)三維網狀，其保持液核并防止其流動。各個鏈相對于彼此保持并且相對于彼此不能自由流動。在該狀態下，形成的凝膠的粘性是極大的。此外，該凝膠具有閾值剪應力。屈服應力大于0.05Pa。該凝膠還具有非零且大于35kPa的彈性模量。[0099]包含在殼14中的該三維聚電解質凝膠捕獲水，并且當表面活性劑存在時將其捕獲。殼12中的聚電解質的質量含量是如在0.5%至5%之間。
[0100]聚電解質優選對人體無害的生物相容的聚合物。例如，其是生物學上產生的。
[0101]有利地，其選自多聚糖、基于丙烯酸鹽的人造聚電解質(鈉、鋰、鉀或銨的聚丙烯酸鹽，或聚丙烯酰胺)、基于磺酸鹽的人造聚電解質(如鈉的聚苯乙烯磺酸鹽)。更具體地說，聚電解質選自堿土金屬海藻酸鹽，如海藻酸鈉或海藻酸鉀、膠凝糖或果膠。
[0102]海藻酸鹽是由通過術語“海藻”命名的稱為“昆布(Iaminaires ) ”的褐藻產生的。
[0103]該類海藻酸鹽有利地具有大于約50%的a -L-古羅糖醒酸(a -L_guluronate)含量，優選大于55%,或者甚至大于60%。
[0104]表面活性劑有利地是陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑、陽離子表面活性劑或它們的混合物。表面活性劑的分子量在150g/mol至10，000g/mol之間，優選在250g/mo I 至 1500g/mol 之間。
[0105]如果表面活性劑是陰離子表面活性劑，例如它選自硫酸烷基酯、磺酸烷基酯、磺酸烷芳基酯、堿金屬烷基磷酸鹽、二烷基磺基琥珀酸鹽/酯、堿土金屬的飽和或不飽和脂肪酸鹽。這些表面活性劑有利地具有至少一個具有大于5或10個碳數的疏水烴鏈和至少一個結合至疏水鏈一端的親水陰離子基團，如硫酸鹽、磺酸鹽或羧酸鹽。
[0106]如果表面活性劑是陽離子表面活性劑，例如它選自烷基吡啶鎗鹵化物的鹽或烷基銨鹽如n-乙基十二烷基銨的氯化物或溴化物、十六烷基銨的氯化物或溴化物(CTAB)。這些表面活性劑優選具有至少一個具有大于5或10個碳數的疏水烴鏈和至少一個親水陽離子基團，如季銨陽離子。
[0107]如果表面活性劑是非離子型表面活性劑，例如它選自聚氧乙烯衍生物和/或聚氧丙烯脂肪醇、脂肪酸或烷基酚、芳基酚、或選自烷基葡糖苷、聚山梨酸酯、椰油酰胺。
[0108]殼中表面活性劑的質量含量大于0.001%并且優選大于0.1%。
[0109]在該實施例中，當聚電解質表面活性劑存在時，殼14排他地由聚電解質表面活性劑和水組成。按重量計，聚電解質、表面活性劑、和水的含量的總和等于100%。
[0110]殼16是薄的。為此，核14的體積與殼16的體積的體積比Rv大于2，并且特別是大于5。該比率Rv有利地小于50。
[0111]例如，Rv比率在5至10之間。
[0112]因此，殼16的厚度特別小于0.3mm，并且如在0.025mm至0.1mm之間。
[0113]如圖1所示，殼16具有合適的機械強度，尤其是當位于液體如水或氣體中時。
[0114]因此，殼16能夠使膠囊10抵抗剪切應力和壓縮力。特別地，膠囊的抗壓強度的最大力優選大于40mN，特別是大于90mN，并且在一些情況下可以大于200mN，如在400mN至600mN之間。
[0115]因此，對于基于角叉菜膠的中間相，該力約為50mN的數量級，在基于玻璃酸鈉的中間相中，該力可以在100至150mN之間，對于植物油，該力可以是如在150至200mN之間以及對于交聯聚合物，該力在400至600mN之間。
[0116]通過下列方法測量對壓縮力的最大抗性。
[0117]使用在控制速率下(約2mm/min)上升的活塞將該膠囊放置在精密天平上。將該天平連接到帶有軟件的電腦上，其記錄作為時間的函數的質量。記錄的質量隨活塞壓縮膠囊增加直至膠囊破裂。
[0118]用重力加速度乘以最大時測量的質量以獲得相應的力。
[0119]如從上文已經看出的，殼16以將中間液滴18和該或每個內部液滴20完全限制在殼16內的方式完全覆蓋核14。
[0120]通過圖1中所示的裝置30所用的方法有利地制備膠囊12的系列10。
[0121]如在該圖中所示，裝置30包括雙外壁32和設置在雙壁32內的內部管道34以便共擠出一系列的液體主體35，每個液體主體35包含中間液滴18，中間滴18含有至少一個內部液滴20，中間液滴18涂有膠凝后用來形成殼16的未膠凝的聚電解質的第一溶液38的薄膜36。
[0122]裝置30進一步包括用于膜36膠凝的部件，在該實施例中通過設置在從其中離開的雙壁32下的膠凝槽42形成，和用于漂洗和存儲的槽(未示出)。
[0123]裝置30進一步包括在雙壁32中用于供給第一溶液36的裝置44，在雙壁32中用于供給中間相的裝置46和在內部管道34中用于供給內相的裝置48。
[0124]在該實施例中，雙壁32包括外管50和同軸設置在外管50中的中間管52。外管50和內管52限定了在它們之間的外環流腔54，用于第一溶液38的流通。外環形腔54上游連接至用于供給第一溶液的裝置44。
[0125]外管50和內管52沿縱軸A-A'延伸。它們向下敞開通過用于形成每個液體主體35的開口 56。
[0126]內部管道34設置在中間管52中。在該實施例中，內部管道34沿軸AA'同軸安裝在管道52內。其與中間管52限定了上游連接至用于供給中間相的裝置46的中間環形腔58。
[0127]內部管道34在內部進一步限定了用于內相流通的內腔59，其上游連接至用于供給內相的裝置48。
[0128]在該實施例中，管道34的內腔59通過用于內相分布的下游開口 60敞開,其與用于液滴形成的開口 56基本上處于相同的水平。
[0129]通過在下游開口 60處獲得的內部管道34的局部軸線和在相同開口處獲得的內管52的局部軸線形成的角可以在0°至90°之間。
[0130]類似地，中間環形腔58在與開口 56相同的水平處開口。
[0131]進料裝置44、46、48各自包括，例如注入泵、蠕動泵或其它壓力產生流量控制系統如結合有流量計和流量控制系統的壓力罐。
[0132]現在將描述裝置30中實施的制造根據本發明的膠囊12的系列的第一種方法。
[0133]該方法包括在中間相中形成至少一個內相20的液滴的步驟，然后形成液體主體35的步驟，液體主體35由在裝置30中通過共擠壓涂覆有第一溶液38的薄膜36的中間相的中間液滴18組成。
[0134]然后該方法包括主體35通過大量空氣的落下步驟，和將主體35浸入膠凝槽42的步驟，隨后是在漂洗池中漂洗/存儲的步驟。
[0135]最初，制備包含膠凝的聚電解質的第一溶液38、中間相的溶液和內相的溶液并將其分別引入用于進料第一溶液38的裝置44、用于進料中間相的裝置46和用于進料內相的裝置48。[0136]然后，啟動裝置44、46、48用于連續輸送來自管道34的內腔59中的內相、來自中間環形腔58中的中間相、和來自外環形腔54中的待膠凝的聚電解質溶液38。
[0137]在根據本發明的第一種方法中，如圖1所示，存在于中間相中的內相的液滴20與由溶液38的膜36覆蓋的中間相的液滴18同時形成。該同時形成直接發生在雙壁32的出口處，在開口 56處。
[0138]根據內部液滴20、外部液滴18和期望的殼16各自的尺寸和每個外部液滴18中內部液滴20的數量選擇內相、中間相以及待膠凝的聚電解質溶液各自的流速。
[0139]因此，供料流速的相對或單獨調節可以調節殼16的厚度、以及第一液滴18和該或每個第二液滴20的相對大小。
[0140]在開口 56處，逐漸形成由包含內部液滴20的中間液滴18組成、涂覆有溶液膜38的基本上呈球形的液體主體35。
[0141]溶液38的膜36完全包圍中間液滴20。此外，包含在溶液38中的聚電解質保持在其未膠凝的液體狀態。
[0142]當主體35的重量大于雙壁32上通過毛細管作用的約束力時，主體35與雙壁32分離并靠重力通過大量的空氣降落到凝膠凝的槽42中。然后，待膠凝的溶液38的膜36開始與包含在槽42中的膠凝溶液接觸。
[0143]剛一接觸來自膠凝試劑的多價離子，存在于溶液38中的聚電解質的各個鏈就彼此連接以形成捕捉水和可選地包含在溶液38中的表面活性劑的交聯網絡。
[0144]由此產生上面限定的并能夠保持液核14的膠凝殼16。殼16具有適當的機械強度，就是說，其能夠完全包圍液核14并能夠保持存在于核14中的液體，以防止其散布通過殼16，即使當膠囊設置在氣體如大氣中時。
[0145]然后，在雙壁32的下端形成另一個主體35，并且在上述步驟中再生產主體35。
[0146]一旦形成膠囊12的系列10，鑒于它們的存儲，將它們轉移到漂洗池中。因此，由此形成的膠囊12以緊密的方式儲存各種化合物如生物學上的活性物質、蛋白質、化妝品或用于人類或動物消耗的可食用產品。
[0147]當使用膠囊12時，在使用鈣離子形成殼的凝膠的情況下，通過剪應力、通過機械粉碎、或可能地通過與適當的鹽如EDTA的多價離子的螯合作用打破殼16。該破裂可以回收存在于中間液滴18的中間相和存在于內部液滴20的內相。
[0148]圖2中描述了裝置30的變體。與圖1中所述的裝置30不同，在內管52內部，將內部管道34的下端軸向設置為與內管52的下端和開口 56分開。
[0149]因此，相對用于形成液體主體35的開口 56，下游開口 60軸向偏移。
[0150]參照圖2，在內管52中輸送中間相的內部管道34的縮回R，就是開口下游60和用于液滴形成的開口 56之間，沿軸A-A'測量的距離為在下游開口 60處測得的內部管道34的直徑的10倍至1000倍之間，如50倍至500倍之間。
[0151]此外，內管52包括配備有用于注入中間相的上游入口 72的上游部分70和配備有用于注入中間相的下游入口 76的下游部分74。
[0152]上游部分70比下游部分74具有較小的截面。其沿軸A-A'在下游部分74中開□。
[0153]內部管道34在上游部分70、入口 72的下游中開口。[0154]現在將描述通過使用圖2所示的裝置30用于制備膠囊12的第二種方法。
[0155]在該方法中，內相的連續軸向噴射器77在中間相中從內部管道34伸出通過中間管的上游部分70和下游部分74直至用于形成液滴56的開口。
[0156]如在此處上文中描述的第一種方法中，在雙壁32的下端處，內部液滴20與用來接收它們的外部液滴18同時形成。
[0157]在圖3所示的第三種方法中，在形成中間液滴18和每個主體35之前，內部液滴20的形成在內管52中發生。
[0158]在該方法中，在下游開口 60的出口處，一連串的內部液滴20在中間相中形成。內部液滴20在循環于管中的中間相52內流動。然后，在中間液滴18在環形腔54的出口處形成過程中，將至少一個內部液滴20引入每個中間液滴18中。
[0159]在圖3所示的實施例中，該膠囊12的系列10包含多個置于每個中間液滴18中的內部液滴20。
[0160]每個中間液滴18中的內部液滴20的數量是例如在2至20個之間，并且特別是小于5個，例如等于2、3或4個。
[0161]在該實施例中，所有的內部液滴20在組成和尺寸上是相同的。此外，每個膠囊12的內部液滴20的數量對于所有的膠囊12是相同的。
[0162]在圖4顯示的裝置30的變體中，與圖2和圖3所示的裝置30不同，內管52包含用于進料中間相的單個入口 72。下游開口 60通向用于中間相注入的入口 72的下游和上游并與用于液滴形成的開口 56軸向空間分開。
[0163]圖5中所示的裝置30與圖3中所示的裝置的不同點在于其包括兩個內部管道34A、34B，兩個管道是分離的，分別上游連接至用于進料第一內相的第一裝置48A和用于進料第二內相的第二裝置48B。
[0164]第一內相和第二內相有利地具有不同的成分。
[0165]在圖5所示的實施例中，管道34A、34B分別由相對內管52的縱軸AA'是橫向的下游開口 60A、60B打開。開口 60A、60B有利地彼此相對設置。
[0166]特別地，在圖5所示的實施例中，管道34A、34B通向上游部分70，其垂直于上游部分70的中間相的流通軸。
[0167]因此，在通過使用圖5所述的裝置實施的方法中，形成內部液滴的步驟包括分別形成兩個連串的內部液滴20A、20B，其分別包含第一內相和第二內相。
[0168]然后，連串的液滴20A、20B在中間相中流通通過內管52直達用于形成液滴56的開口。
[0169]然后，將由第一內相形成的至少一個第一內部液滴20A和由第二內相形成的至少一個中間液滴20B引入正在形成的中間液滴18中，以形成如圖5所示的液體主體35。
[0170]在液體主體35與膠凝槽42接觸后，液體主體35形成膠囊12。
[0171]膠囊12包括這里以上之前描述的殼16、中間液滴18、至少一個包含第一內相的內部液滴20A和至少一個包含第二內相的內部液滴20B，液滴20A和液滴20B置于中間液滴18中。在圖5所示的特別的實施例中，每個膠囊12包括兩個液滴20A和兩個液滴20B。
[0172]應當注意的是每個膠囊中內部液滴20A、20B的數量是相同的。
[0173]圖6顯示了另一個裝置30。與圖5所示裝置30不同，其中流通中間相的內管52具有在下游部分72處會合的兩個上游部分70A、70B。每個上游部分70A、70B包括用于形成內部液滴20A、20B的各自的噴射管34A、34B。
[0174]每個上游部分70A、70B具有用于注入中間相的上游入口 72A、72B。
[0175]在該實施例中，內部管道34A、34B各自具有通向上游入口 72A、72B下游的下游開口 60A、60B。
[0176]此外，在圖6所示的實施例中，內部管道34B配備有用于注入第三內相的內管80，其設置在內部管道34B中。
[0177]內管80通向開口 60A的上游。從而在第二內相中允許形成第三內相的小液滴。因此，在出口 60B處形成的內部液滴20B包括第三內相的核82和第二內相83的殼。
[0178]在形成連接的混合模塊84內，上游部分70A、70B在下游部分74中會合。
[0179]在圖6所示的實施例中，裝置30也是模塊化的。因此，其第一部分70A中的上游至下游有利地包括用于形成內部液滴20A的模塊86A和用于連接到用于連接的模塊88A，連接到用于混合的模塊84
[0180]裝置30在第二部分70B中進一步包括用于注入試劑的模塊90，其設置在用于形成液滴86B的模塊的下游，和反應器模塊92，其設置在注入模塊90的下游并連接到混合模塊84。
[0181]注入模塊90包括用于注入反應物產品的管道93，管道93通向反應器模塊92的中間相上游的流動通道。
[0182]反應器模塊92能夠在中間相或在液滴20B中引發反應。它包括例如夠用于加熱中間相的裝置或用于冷卻中間相的裝置、用于將中間相暴露于特定波長的光，如紫外線或紅外線的期間或其它反應的裝置。
[0183]下游部分74從上游至下游具有連接模塊88B、用于濃縮或稀釋的模塊96以及用于連接的另一個模塊88C。它還包括用于將溶液38的膜36沉積到具有雙壁32的38的中間液滴上的模塊。
[0184]連接模塊被置于混合模塊84的出口處。
[0185]濃縮/稀釋模塊90具有用于注入或從中間相中抽取(withdrawing)中間相的循環流動通道的噴嘴98，以便在中間相中適應內部液滴20A、20B的稀釋。
[0186]應當注意的是圖6中的模塊的特定結構可以改變。因此，反應模塊92和注入模塊90可以設置在下游部分70以及濃縮/稀釋模塊92可以設置在上游部分70A、70B中的一個中。
[0187]此外，當僅單一類型的內部液滴20放置在每個外液滴18中時，裝置30可以包括單個上游部分70、反應器模塊92和然后放置在上游部分70或下游部分72的注入模塊90。
[0188]現在將描述用于通過使用圖6所示的裝置30形成膠囊12的方法。
[0189]如先前上文所述，在內部管道34A、34B的出口處分別形成第一液滴20A和第二液滴20B。因此，在中間相中，一連串20A和一連串20B分別在第一上游部分70A和第二上游部分70B中流通。
[0190]然后第一液滴20A和第二液滴20B在模塊84中混合在一起以便形成一連串具有交互的液滴20A和液滴20B的內部液滴20A、20B
[0191]然后，液滴20A、20B在下游部分74中流通直至開口 56中，在開口 56中它們被引入外部液滴18中。
[0192]如先前上文所述，包括至少一個內部液滴20A和至少一個內部液滴20B的外部液滴18涂覆有溶液38的膜36以便形成液體主體35。主體35與開口 56分離并靠重力降落通過大量的空氣到膠凝槽42中。
[0193]因此，由此得到的膠囊12包括殼14、外部液滴18內的內部液滴20A和內部液滴20B。
[0194]此外，在圖6中所述的特定方法中，通過內管80將第三內相注入到第二內相中，以便形成由第二內相的殼83包圍的內相82的小液滴。
[0195]此外，將通過管道94注入的試劑供到液滴20B周圍的反應器模塊92中。然后，在反應器模塊92內進行化學反應，即在中間相中，即在小液滴82的第二內相的殼83中。
[0196]而且，在濃縮/稀釋模塊96中通過至少一個噴嘴98可以加入定標的中間相流，以降低中間相中內部液滴20A、20B的濃度。可替換地，通過至少一個噴嘴98可以除去中間相，以便增加中間相中內部液滴20A、20B的濃度。
[0197]在膠囊12的一個變體中，每個第一液滴20A包含能夠與包含在第二液滴20B中的第二產品反應的第一產品。因此，當膠囊12是完好的時，在中間相中第一產品仍被限制為與第二產品分離。一旦殼16破裂,第一產品就可以接觸到第二產品。
[0198]如上文已經指出，通過進料裝置44至48注入的液體不同流速的設置可以同時調節膠囊10的尺寸、殼16相對核14的相對厚度、以及外液滴18中內部液滴的數量。
[0199]在后面的情況下，如圖7所示，基于通過裝置44、46、48注入的總流速Qtqt，可以繪制示出包含內部液滴20的外部液滴18的形成頻率F的曲線100。
[0200]參照圖2或3所示的裝置，根據由上游噴射入口 72注入的中間相的流速，對它們來說曲線102A、102B、102C表示形成內部液滴20的頻率。因此，為了形成每個包括具有一個單個內部液滴20的外部液滴18的膠囊12，其可以放置在曲線102A、102B、102C和曲線100之間的交叉點106處。
[0201]此外，可以計算代表曲線100上表示中間液滴18的形成頻率的整數N倍的一個曲線 104。
[0202]為了獲得每個外部液滴18中的內部液滴20的數量N，放置在曲線104與曲線102AU02BU02C中每個的交叉點處是足夠的。
[0203]可替換地，由曲線102A、102B、102C其中一個上的點108，在圖3的裝置中可以通過下游入口 74注入中間相，以便稀釋內部液滴并到達與每個中間液滴18形成N個內部液滴相應的點B。
[0204]根據每個內相、中間相和外相可以確定每個裝置30的曲線100和102A至102C，以便控制每個膠囊12的結構。
[0205]在另一個變體中，每個內部液滴20可以包括多個內部液滴的水平，如在圖6中已經部分描述的。
[0206]在另一個變體中，可以以有效的方式控制內部液滴20A、20B形成的頻率，這取決于外部液滴18形成的頻率。特別是可以通過利用電磁閥進行控制，用于控制內相的該或每個注入速率，以及最終用于停止內相的注入。還可以利用壓力脈沖控制內部液滴20的形成或觸發不同液滴形成的可控干擾。[0207]下列表格中描述了用于實現形成根據本發明的膠囊12的系列10的內相、中間相、聚電解質的示例性組分。
[0208]實施例1
[0209]
【權利要求】
1.一種膠囊(12)的系列(10)，每個膠囊(12)是下列類型，包括 -液核(14)， -膠凝殼(16)，包括在其外周完全包封所述液核(14)的膠凝聚電解質，當所述膠囊(12)浸入氣體中時，所述膠凝殼(16)適合用于保持所述液核(14); 其特征在于，所述液核(14)包括中間相的中間液滴(18)，所述中間相設置為與所述膠凝殼(16)接觸，并且內相的至少一個內部液滴(20)位于所述中間液滴(18)中，所述核(14)的體積與所述膠凝殼(16)的體積的比率大于2，有利地小于50。
2.根據權利要求1所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，所述核(14)的體積與所述膠凝殼(16)的體積的比率在5至10之間。
3.根據權利要求1或2中一項所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，所述膠凝殼(16)的厚度小于500微米，并且有利地大于10微米。
4.根據前述權利要求中任一項所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，每個內部液滴(20)設置為完全遠離所述膠凝殼(16)，所述中間相位于所述或每個內部液滴(20)和所述膠凝殼(16)之間。
5.根據前述權利要求中任一項所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，所述或每個內部液滴(20)的體積大于所述核(14)的體積的0.5%且有利地小于60%。
6.根據前述權利要求中任一項所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，所述或每個內部液滴(20)的最大橫向尺寸大于150微米，有利地大于300微米。
7.根據前述權利要求中任一項所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，每個膠囊(12)包括設置在所述中間液滴(18)中的至少兩個內部宏觀液滴(20 ;20A、20B)，每個內部宏觀液滴(20 ;20A、20B)包括內相，每個膠囊(12)有利地包括設置在所述中間相中的小于二十個內部宏觀液滴(20)，有利地是設置在所述中間相中的小于五個內部宏觀液滴(20)，有利地是設置在所述中間相中的兩個內部宏觀液滴(20 ；20A、20B)。
8.根據權利要求7所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，每個膠囊(12)包括其內相具有不同成分的至少兩個內部宏觀液滴(20A、20B)。
9.根據前述權利要求中任一項所述的膠囊(12)的系列，其特征在于，所述中間相是油性的，所述內相是水性的，所述中間液滴(18)有利地是粘性的或膠凝的，并且其尤其含有聚合物和/或基于硅酮的共聚物。
10.一種用于制備膠囊(12)的系列的方法，每個膠囊(12)包括液核(14)和完全包封所述液核(14)的膠凝殼(16)，所述方法包括以下步驟: -在雙壁(32)中分別輸送用來形成所述液核(14)的內相和包含用來形成所述膠凝殼(16)的能夠膠凝的聚電解質液體的第一溶液(38)； -在所述雙壁(32)的出口處形成一系列的液體主體(35)，所述液體主體(35)包括涂有由第一溶液(38)形成的外周膜(36)的中間相(18)的一個液滴； -將每個液體主體(35)從所述雙壁(32)中分離并且使每個液體主體(35)降落到大量的空氣中； -將每個液體主體(35)浸入含有能夠與所述膜(36)的所述聚電解質起反應的試劑的膠凝溶液(42)中，以便使其從液態轉變為膠凝狀態，并從而形成所述膠凝殼(16)； -回收形成的所述膠囊(12)，所述膠囊(12)的所述核(14)的體積與所述殼(16)的體積的比率大于2，有利地小于50 ； -所述方法包括在所述中間相中形成一種內相的至少一個內部宏觀液滴(20)的步驟，在所述雙壁(32)的所述出口處形成的每個液體主體(35)包括設置在所述中間相中的內相的一個內部宏觀液滴(20)。
11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于，在所述雙壁(32)的所述出口處形成的所述中間相的每個中間液滴(18)包括位于所述中間相的至少兩個內部液滴(20 ;20A、20B)。
12.根據權利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述形成步驟包括在所述雙壁(32)中流動的所述中間相的流中注入所述內相，以便形成內部宏觀液滴(20)。
13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于，通過設置在所述雙壁中的內部管道(34)實現所述內相的所述注入，所述內部管道(34)開口有利地在所述雙壁(32)的出口處。
14.根據權利要求10至13中任一項所述的方法，其特征在于，所述第一溶液(38)在其與所述中間相接觸前含有至少一種表面活性劑。
15.根據權利要求10至14中任一項所述的方法，其特征在于，它包括相對于所述中間相的注入速率，調節所述中間相中所述內相的注入速率，以便調節存在于在所述雙壁(32)的所述出口處形成的每個中間液滴(18)中內部宏觀液滴(20)的數量。
【文檔編號】A61K9/16GK103491808SQ201180068688
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2011年12月29日 優先權日:2010年12月31日
【發明者】恩里科·桑塔納赫·卡雷拉斯, 揚·帕富米 申請人:凱普薩姆公司