難溶性藥物的控釋口服劑量形式及其用途
【專利摘要】本文提供了難溶性藥物的控釋口服劑量形式、制備該劑量形式的方法、和利用它們治療多種疾病和/或病癥的方法。
【專利說明】難溶性藥物的控釋口服劑量形式及其用途
[0001]本申請主張2010年12月16日提交的美國臨時專利申請N0.61/424，003的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
1.【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本文提供了難溶性藥物的控釋口服劑量形式、制備該劑量形式的方法、和利用它們治療多種疾病和/或病癥的方法。
2.【背景技術(shù)】
[0003]開發(fā)藥物的一個目標(biāo)是提供使該藥物能夠在受試者體內(nèi)維持將保持?jǐn)?shù)小時恒定的一定藥物量或濃度的劑量形式。這通常不能通過常規(guī)的快速崩解片劑來實現(xiàn)，因為這些片劑會立即釋放其中包含的活性成分。為此，已經(jīng)開發(fā)了能夠以受控方式并且在持續(xù)的一段時間內(nèi)連續(xù)釋放其中包含的藥物的劑量形式。通常通過固體劑型來實現(xiàn)口服受控藥物遞送，包括片劑、膠囊劑、微球劑、顆粒劑和混懸劑。
[0004]胃滯留系統(tǒng)是一種在胃中具有延長的停留時間的藥物遞送系統(tǒng)，其代表了藥物控釋口服遞送的有前景的方法。已開發(fā)了許多這樣的系統(tǒng)。例如，美國專利第6，635，280號和第6，723，340號描述了在口服給藥之后溶脹成不能輕易從胃中移出該片劑的胃滯留片劑的組成。隨著片劑發(fā)生溶脹，藥物摻入到聚合物基質(zhì)中并通過溶液擴散從基質(zhì)釋放到胃液中。參見美國專利第6，635，280號。因此，該片劑用作控釋胃滯留系統(tǒng)。在本領(lǐng)域中描述了其他類似的胃滯留系統(tǒng)。參見，例如，歐洲專利EP941071B1。
[0005]設(shè)計為在胃中膨脹或溶脹的多種聚合物賦形劑已被用于胃滯留系統(tǒng)的制備。參見，例如，美國專利第6，210，710號；第6，217，903號；第5，945，125號；第5,451,409號；第 4，915，952 號；美國專利公開第 2003/0104053 號?’第 2003/0104062 號和第 2010/0129445號。尤其是，這樣的系統(tǒng)已被用于難溶性藥物的受控釋放。參見，例如，美國專利第6，635，280號和國際專利公開W097/22335。然而，對用于水溶性差的藥物的替代控釋劑量形式仍存在需要。本文提供了應(yīng)對該需要的控釋劑量形式。
3.
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本文提供了難溶性藥物的控釋口服劑量形式、制備該固體形式的方法、和利用它們用于治療多種疾病和/或病癥的方法。
[0007]本文所提供的控釋口服劑量形式包含在酸性pH的胃液中膨脹和/或帶電荷并且控制難溶性藥物在所述系統(tǒng)中釋放的聚合物賦形劑。
[0008]不受具體理論的束縛，據(jù)信本文所提供的控釋口服劑量形式通過增加藥物在胃腸道中的釋放時間提高了難溶性藥物的生物利用率。在一些實施方式中，難溶性藥物延長的釋放時間主要在胃中發(fā)生。
[0009]在一些實施方式中，本文所提供的控釋口服劑量形式包含帶正電荷的聚合物、帶負(fù)電荷的聚合物和溶脹賦形劑，當(dāng)以特定的成分重量比與難溶性藥物混合時提供了難溶性藥物的受控釋放。不受具體理論的束縛，難溶性藥物的受控釋放是通過在胃或上消化道的酸性pH中溶脹賦形劑的作用以及含有負(fù)電荷和正電荷的聚合物的相互作用實現(xiàn)的。
[0010]在一種實施方式中，控釋口服劑量形式包含下列每種中的一種或多種:(i)難溶性藥物；(ii)溶脹賦形劑；(iii)在酸性pH中的陽離子聚合物jP(iv)在酸性pH中的陰離子聚合物。在一些實施方式中，所述控釋口服劑量形式還包含吸水劑。在一些實施方式中，所述控釋口服劑量形式還包含一種或多種其他可藥用賦形劑。
[0011]在一些實施方式中，所述難溶性藥物為(S)-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；一鵠-1, 3- 二氧-2，3- 二氫-1H-異吲哚-4-基}乙酰胺(化合物A)。
[0012]在其他實施方式中，所述難溶性藥物為環(huán)丙羧酸{2-[(IS)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧-2，3- 二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺(化合物B)。
[0013](S)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)_2_甲磺?；一鵠_1，3_ 二氧-2，3- 二氫-1H-異吲哚-4-基}乙酰胺(化合物A)具有以下結(jié)構(gòu):
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種控釋口服劑量形式，包含: (i)難溶性藥物； (ii)溶脹賦形劑； (iii)在酸性pH中的陽離子聚合物；和 (iv)在酸性pH中的陰離子聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，還包含吸水劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，還包含崩解劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋口服劑量形式，其中，所述崩解劑為乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述溶脹賦形劑是羥乙基纖維素、羧甲基纖維素或聚環(huán)氧乙烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任 一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述在酸性pH中的陽離子聚合物是殼聚糖、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物或聚(甲基丙烯酸丁酯-共-2- 二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)(1:2:1)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的控釋口服劑量形式，其中，所述殼聚糖的平均分子量為約10，000 至約 5，000, OOODa0
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的控釋口服劑量形式，其中，所述殼聚糖的平均分子量為約10，000 至約 2，000, OOODa0
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述殼聚糖具有至少70%的脫乙酰度。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述殼聚糖具有至少90%的脫乙酰度。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述在酸性pH中的陰離子聚合物是海藻酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的控釋口服劑量形式，其中，所述海藻酸鹽是海藻酸鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述在酸性pH中的陰離子聚合物是角叉菜膠或羧甲基纖維素的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述難溶性藥物是式(1)的化合物:
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的控釋口服劑量形式，其中，所述難溶性藥物是式(II)的化合物:
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約10%的式(I)的化合物:
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約10%的式(I)的化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約10%的式(I)的化合物:
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約10%的式(I)的化合物:
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約20%的式(I)的化合物:
? 按重量計約32.8%的聚環(huán)氧乙烷、按重量計約10.4%的氯化鈉、按重量計約12%的殼聚糖、按重量計約8.4%的海藻酸鈉、按重量計約8.4%的羥乙基纖維素、按重量計約7.6%的微晶纖維素和按重量計約0.4%的硬脂酸鎂組成。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約20%的式(I)的化合物:
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約20%的式(I)的化合物:
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋口服劑量形式，其中，所述劑量形式由按重量計約20%的式(I)的化合物:
【文檔編號】A61K9/20GK103442698SQ201180067177
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月16日
【發(fā)明者】陳明璋, 許浩華, 沈小樂 申請人:細(xì)胞基因公司