活體內的組織氧化的確定的制作方法

活體內的組織氧化的確定的制作方法
【專利摘要】用于非侵入地確定活體內的組織（例如，肌肉）的氧化的系統和方法使用光學方法在可見波長范圍和近紅外（NIR）波長范圍兩者中光學地探尋組織。照射光的強度被塑造，以與吸收光譜恰當地匹配，例如，其中，可見光的強度比NIR光的強度大一個量級。訓練數據同時在可見范圍和NIR范圍兩者中從健康的患者獲得，并被用來計算肌肉氧化。
【專利說明】活體內的組織氧化的確定
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求于2010年11月3日提交的臨時申請N0.61/409,793的權益，該臨時申請的全部的公開內容通過引用并入本文。
【背景技術】
[0003]用于對特定的分析物的存在進行檢測和/或監測的非侵入式系統的好處在本領域中，尤其是在生物領域中，是眾所周知的。例如，在脈沖血氧儀中，傳感器被置于患者的身體上，例如，患者的手指上。該傳感器發射順序地穿過患者的紅光和紅外(IR)光，并檢測透射過患者所得到的光。伴隨著心跳的這兩種波長中的每一個的改變的吸收率被測量，并被用來單獨地確定脈沖動脈血的氧化(oxygenation)。紅光和IR光的吸收率被用于計算血的氧化。
[0004]用于在活體內確定和/或監測人或其它哺乳動物的組織的氧化的方法和系統具有大量的應用。例如:
[0005]?在當患者進行全身麻醉時的手術過程期間，臨床醫生監測患者的輸液和氧化情況是很有價值的。低的肌肉氧化將提出對輸液和氧化問題的早期報警。在心臟搭橋手術(bypass surgery)期間，當流到身體的脈搏會被限制并且脈沖血氧儀不是可用的選項時，氧化監測器將會特別有用。
[0006]?循環性休克是一種危及生命的醫療情況，其會導致對身體的器官和組織輸送的氧氣不足。例如,休克包括:創傷性休克、心源性休克、感染性休克、神經性休克、過敏性休克等。在一個特定的例子中，肌肉氧化探測器對改進治療類選法(triage)和最初的醫療管理是有用的，例如，在戰場的情況、多名受害者的事故的情況以及涉及多名傷者的其它情景中。
`[0007]?氧化監測器或探測器還會有利于改善(refine)氧滴定，包括對新生兒(以及早產兒)患者的監測。肌肉氧測量比用于補充氧的滴定的其它現有方法更靈敏。對早產兒和其它患者的氧氣供應的更良好的調節會降低氧氣不足(其會導致腦或其它器官的損害)以及氧氣過量治療(其會導致長期的肺損傷)的風險。
[0008]?組織氧化監測器在運動生理學和體育醫學應用中會很有利。特別地，肌肉氧化是有氧代謝能力、肌肉無氧代謝和性能的指示。
[0009]?在患者的運送期間以及在作為早期評估的一部分的入院前階段期間測量肌肉氧化會導致更早的治療和更好的治療效果。
[0010]?通常,創傷會導致由身體膈膜(compartment)內上升的壓力所導致的血管收縮，并最終導致氧化缺乏和組織死亡。組織氧化探測器會幫助識別正在降低的氧化以及正在死亡的組織，從而可以及早地開始治療。
[0011]?活體內氧化探測器可以用來確定要被移植的組織的成活能力(viability)，并用來監測被移植的器官中再灌注的進展。
[0012]?活體內氧化探測器可以用來檢測和/或監測外圍血管疾病，和/或在動脈和血管手術期間，用來輔助對組織灌注狀態的識別。該探測器尤其對具有血管疾病的四肢中的組織成活能力的識別有幫助，例如，幫助外科醫生確定是否以及在哪里執行切斷手術。
[0013]肌肉氧化或飽和可以被用作循環性休克的早期或致病信號。休克是一種特征在于“有氧細胞的呼吸所需的基質(substrate)不足”的危及生命的醫療情況。Silverman, Adam(0ct2005)? “Shock:A Common Pathway for Life-Threatening Pediatric Illnesses andInjuries”Pediatric Emergency Medicine Practices2 (10)。在其早期階段，休克通常會被描述為組織中不足的氧水平。若干種情況會觸發休克的發作，包括，例如，敗血癥、心臟功能不全和出血。如果不及時治療，休克會導致多器官功能障礙綜合征(MODS)，甚至死亡。
[0014]循環性休克在臨床上重要的一個方面在于一個或多個正面的反饋機制會導致其惡化，因此如果不及時治療，會快速地上升為永久的損害或死亡。休克的早期檢測對優化患者的治療效果以及降低醫療費用是至關重要的。
[0015]當前的用于識別休克的方法是間接的、不確定的或緩慢的。這些方法包括監測生命體征(不明確的)以及采血化學(其具有相關代謝和過程延遲)。高乳酸水平指示了對休克出現的代謝反應，但是使在休克發作時發生的肌肉和系統氧化的減少滯后。侵入式導管不被用于檢測休克，但是可以被用于已知的嚴重休克的情況中。這些導管非常昂貴并且必須由訓練有素的人員來插入。
[0016]肌肉氧化的連續測量還允許醫師在細胞氧化的規范化被執行時改善治療，以在防止過度再生的同時，給予患者他們所需要的。公認的，不必要的輸血和過量的流體施用會損害治療效果。
[0017]當前，在健康和生理的各個領域中，存在正在被使用的若干種商用的近紅外光譜(NIRS)裝置。傳統的NIRS裝置測量在近紅外區域中的2到6個分離的波長。示例性NIRS裝置在Soller等人的美國專利申請公開N0.2011/0205535中被公開，該美國專利申請的公開內容通過引用全部并入本文。
[0018]仍然存在對組織的 氧化進行檢測和監測的改進的方法、系統和裝置的需要。還存在用于監測患者以快速檢測循環性休克的改進的方法、系統和裝置的臨床需要。

【發明內容】

[0019]提供本
【發明內容】
是為了以簡化的形式來介紹概念的選擇，這些概念將在下面的【具體實施方式】中做進一步的描述。本
【發明內容】
并不應當確定要求保護的主題的關鍵特征，也不應當被用作確定要求保護的主題的范圍的輔助。
[0020]如上所述，活體內的組織氧化的檢測會有許多用處。在本文中公開了用于檢測組織氧化的方法和設備。
[0021]一種用于生成訓練數據集合的方法對確定活體內的組織氧化有用，并且包括提供探測器，該探測器具有:(i )具有第一輻射通量并且可以操作用來發射NIR光譜中的光的第一光源，(ii)具有大于第一輻射通量的第二輻射通量的可以操作用來發射可見光譜光的第二光源，以及(iii)光檢測器。對于多個健康的被檢體，該探測器被放置，從而使得檢測器檢測由發射的光導致的吸收光譜。對于每個檢測到的吸收光譜，[oxyMbHb]和[deoxyMbHb](在本文中定義)被計算，并且，其被用于計算光譜被檢測時的組織的氧化。計算結果被存儲在計算機可讀介質上。來自許多健康被檢體的數據被收集并分析，以生成訓練數據集合。在本方法的一個實施例中，第二輻射通量至少比第一輻射通量大一個量級。第一和第二光源產生輻射強度塑造照明，其改進同時檢測可見區域和NIR范圍區域中的吸收率特性的能力。
[0022]在一個實施例中，第一和第二光源從探測器的遠端面發光，并且這兩個光源中的一個或兩個可以包括多個發光元件，例如，具有或沒有磷光體涂層的發光二極管，它們協作產生期望的塑造輻射通量照明。第一和第二光源可以間歇性地或同步地發光。
[0023]在該方法的一個實施例中，在檢測到的可見范圍和NIR范圍中的光譜的連續的第一和第二部分被提取并聯接，并且新的聯接的光譜在分析中被使用。新的光譜的NIR部分可以被縮放為具有與可見部分類似的大小(例如，面積或峰值)。可見部分可以包括可見波長580nm，NIR部分可以包括NIR波長760nm。
[0024]用于確定活體內的組織氧化的方法包括:生成如上所述的訓練數據，并使用類似的探測器從患者獲得類似的光譜數據，并使用來自該患者的光譜數據和訓練數據來計算該患者的組織氧化。
[0025]在本發明的一個實施例中，使用訓練數據來構建局部加權回歸(LWR)模型，該LWR模型接收患者數據以計算組織氧化。
[0026]一種用于生成訓練數據集合的方法對確定活體內的組織氧化有用，該方法包括提供第一探測器，該第一探測器具有:(i)具有第一輻射通量的可以操作用來發射近紅外光譜中的光的第一光源，(ii)具有大于第一輻射通量的第二輻射通量的可以操作用來發射可見光譜中的光的第二光源，以及(iii )光檢測器。針對多個健康被檢體，放置該第一探測器，從而使得該光檢測器檢測從被檢體的組織反射或透射通過該組織的光的吸收光譜，該吸收光譜得自于由第一和第二光源發射的光。檢測到的吸收光譜被用來計算并不僅僅是脈動的動脈血的組織的一部分的氧化。在計算機可讀介質上存儲:(i)根據檢測到的吸收光譜計算得到的數據，以及(ii)計算得到的組織氧化；以及對多個被檢體重復步驟(b)_ Cd),以生成訓練數據集合。
[0027]在一個實施例中，組織氧化可以被定義為肌紅蛋白飽和度，其中，肌紅蛋白飽和度是根據[oxyMb]和[deoxyMb]來計算得到的，并且,oxyMb是氧化肌紅蛋白，deoxyMb是脫氧肌紅蛋白。根據每個檢測到的吸收光譜來計算[oxyMb]和[deoxyMb]的濃度。
[0028]在另一個實施例中，組織氧化可以被定義為血紅蛋白飽和度，其中，血紅蛋白飽和度是根據[oxyHb]和[deoxyHb]來計算得到的，并且,oxyHb是氧化血紅蛋白，deoxyHb是脫氧血紅蛋白。根據每個檢測到的吸收光譜來計算[oxyHb]和[deoxyHb]的濃度。血紅蛋白飽和度包括來自脈動的動脈血、非脈動的動脈血和靜脈血的貢獻。
[0029]可以使用如上所述的用于確定活體內的組織氧化的相同的方法，該方法包括:生成活體內的訓練組，使用類似的探測器從患者獲得類似的光譜數據，并使用來自患者的光譜數據和訓練數據來計算患者的組織氧化。
[0030]一種用于檢測被檢體中的活體內的組織氧化的探測器包括:(a)具有第一輻射通量的可以操作用來發射近紅外光譜中的光的第一光源，(b)具有大于第一輻射通量的第二輻射通量的可以操作用來發射可見光譜中的光的第二光源，以及(C)可以操作用來檢測從被檢體的組織反射或透射通過該組織的光的吸收光譜的光檢測器，該吸收光譜得自于第一和第二光源發射的光。[0031]在一個實施例中，第二輻射通量至少比第一輻射通量大一個量級，并且，包括協作產生第二輻射通量的多個發光元件。優選地，該多個發光元件沿著以光檢測器為中心的圓弧設置，在一個特定實施例中，該圓弧以不大于90°延伸。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0032]當結合附圖時，通過參考下面的詳細描述，本發明的前述的各個方面以及隨之而來的許多優點將變得更容易被認識到，并且會變得更好理解，在附圖中:
[0033]圖1是提供根據本發明的用于測量和/或監測活體內的組織的氧化的系統的總覽的框圖；
[0034]圖2示出氧化血紅 蛋白和脫氧血紅蛋白的溶液的吸收光譜；
[0035]圖3示出在圖1中示出的探測器的實施例；
[0036]圖4是示出根據本發明的用于生成有用的訓練數據集合的方法的流程圖；以及
[0037]圖5是示出使用通過圖4中示出的方法獲得的訓練數據的方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0038]公開了用于檢測在諸如生物組織的混濁介質中的分析物的非侵入式方法、設備和系統。存在許多生物和醫療應用，其中，用于確定組織中的氧化的非侵入式手段會提供益處。例如，在運動生理學和病理學中，組織氧化提供了發生潛在問題的早期信號。用于監測肌肉氧化的系統也可以被應用于諸如心臟手術的醫療領域中、運動醫學中等。在特定實施例中，描述了用于監測肌肉氧化(Mox)以提供對患者休克的早期檢測的裝置和方法。本領域技術人員很容易認識到，本發明的教導可以很容易地被應用到其它應用，包括在上文的【背景技術】部分中討論的示例性應用。
[0039]在通過引用將其全部內容并入本文的Arakaki等人的美國專利N0.5，931，779中，本發明人中的某些發明人公開了用于實時地在活體內測量肌紅蛋白氧飽和度的方法和系統。在通過引用將其全部內容并入本文的Schenkman等人的美國專利申請公開N0.2007/0265513中，本發明人中的某些發明人公開了用于使用校準光譜和反射光譜來確定線粒體特征的系統和方法。在通過引用將其全部內容并入本文的Marcinek等人的美國專利申請公開N0.2008/0033263中，本發明人中的某些發明人公開了用于基于光譜峰值間的峰值位置來計算血紅蛋白和肌紅蛋白的比例的系統和方法。在通過引用將其全部內容并入本文的Schenkman等人的美國專利申請公開N0.2008/0200780中，本發明人中的某些發明人公開了用于使用多元曲線分辨算法來生成細胞活力參數的評估的系統和方法。
[0040]與現有技術的近紅外光譜系統形成對照，根據本發明的系統100測量在可見光譜和近紅外(NIR)光譜兩者中的光的連續波長。光譜的可見區域的至少一部分的加入允許對肌肉氧化的靈敏度增強以及對循環性休克的更快速的檢測。正如本文中所使用的，可見光被明確地定義為包括具有在400-700nm的范圍內的波長的電磁輻射。正如本文中所使用的，近紅外光被明確地定義為包括具有在700-3000nm的范圍內的波長的電磁輻射。
[0041]圖1是提供根據本發明的用于測量和/或監測活體內的組織的氧化的系統100的總覽的框圖。系統100包括探測器102，探測器102具有可見光源104、NIR光源106和光檢測器108。可見光源104和NIR光源106對鄰近探測器102的組織的期望的區域進行照明。例如，可見光和NIR光可以透射通過用戶的皮膚和體液以對組織的期望的區域進行照明。
[0042]光檢測器108接收從組織的期望的區域反射的光或透射通過該區域的光，并將檢測到的光發送到分光儀110、分光光度計110等。可以設想各種類型的分光儀110，包括那些具有傳感器和棱鏡、衍射光柵或狹縫的分光儀。棱鏡(或衍射光柵或狹縫)和傳感器兩者可以是固定的或掃頻的(swept)。例如，不例性系統100包括具有光柵和光電探測器的光纖分光光度計110，該光電探測器諸如光電二極管陣列、電荷耦合器件(CCD)、諸如有源像素傳感器的互補金屬氧化物半導體器件(CMOS APS)。
[0043]檢測到的光譜被發送到處理器，例如，傳統的計算機系統112，以供處理。計算機系統112的特定細節對本發明來說不是關鍵的。在示例性系統中，計算機系統112包括用于耦接到模數轉換器以接收光譜數據的輸入接口。眾所周知的部件可以包括計算機系統112，諸如，鍵盤、鼠標、軌跡球、觸摸板、打印機、接口以及配置用于控制或監測系統100的各部件的其它元件。
[0044]計算機系統112還可以控制可見光源104和NIR光源106。在當前實施例中，例如，可見光源104和NIR光源106被間歇性地控制以同步地發光。計算機系統112包括處理器，該處理器被配置用來執行指令，該指令用于實現在本文檔的其它地方描述的算法。該指令、算法和數據可以被存儲在存儲器中或者從輸入接收。在各個例子中的存儲器包括易失性或非易失性存儲器或存儲裝置。典型地，顯示裝置114可以被用于顯示系統100的狀態和/或對光譜的分析的結果。例如，顯示裝置114可以包括可視或可聽警報，以將分析結果是否指示需要進行補救措施通知給醫療保健提供商。
[0045]在適合于監測休克的本發明實施例中，探測器102可以例如通過手上的手掌肌肉群附接到患者。可見光源104和NIR光源106對肌肉組織進行照明，并且，返回到分光儀110的反射光被記錄。如下文所述，光譜被提供給計算機系統112進行分析，以計算肌肉氧化(Mox)。如果Mox指示患者正在經歷循環性休克，那么報警通知護理人員以采取適當的行
動。
[0046]Mox被發現是休克的早期指示。此外，Mox可以被用于在輕度、中度和重度休克之間進行區分。在身體試圖保留流到身體的關鍵器官(心臟、大腦和肝臟)的血液時，由于血液流動優選地避開皮膚和肌肉，因此危重病人的低Mox可以被用來識別休克的早期階段。
[0047]Mox是對肌肉組織中的細胞氧化的測量，并且是肌紅蛋白和血紅蛋白氧飽和度的加權平均。該加權依賴于在光路上的總肌紅蛋白和總血紅蛋白的相對濃度。
[0048]在另一個實施例中，計算機系統112可以執行分析以計算被定義為肌紅蛋白飽和度的組織氧化。由于肌紅蛋白被包含在肌肉細胞內，因此肌紅蛋白飽和度是對細胞內氧化的測量，其將在對休克的檢測以及對危重病人的監測中有用。
[0049]在另一個實施例中，組織氧化可以被定義為血紅蛋白飽和度。血紅蛋白飽和度測量將不依賴于具有脈動血液流動的患者；其是脈動的動脈血、非脈動的動脈血和靜脈血的集合的飽和度測量。紅蛋白飽和度可以在肌肉組織中以及不含有肌紅蛋白的其它組織(諸如，大腦)中被測量。
[0050]在監測器系統100的一個實施例中，探測器102被配置為使用塑造或成形的強度(或輻射通量)照明來對組織進行照明，其改進了獲得的光譜信息的反射或透射的利用率。例如，在當前實施例中，可見光源104被配置為使用在可見區域(例如，545-580nm)中的光對期望的組織進行照明，該可見區域中的光具有比由NIR光源106提供的NIR照明大一個量級的輻射通量。通過將入射照明的輪廓與期望的組織的吸收率進行匹配，檢測到的光譜的信噪比可以被優化，從而得到比可以使用傳統的寬帶光源所獲取的光譜質量更高的光譜。可以設想，可見光源104將產生顯著地大于NIR光源的輻射通量，盡管其差可能會小于或大于一個量級。
[0051]為了理解通過塑造的照明來改進性能的原因，請參考圖2，其示出了氧化血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的溶液的吸收光譜。在血液中的氧化血紅蛋白結合有氧并將氧從肺攜帶到各身體組織，在各身體組織中，其將氧釋放并將得到的二氧化碳帶回到肺。氧化血紅蛋白是在血紅蛋白結合有氧時形成的；脫氧血紅蛋白是在沒有氧分子結合到血紅蛋白時形成的。(肌紅蛋白是肌肉組織中的結合有氧的蛋白質，并且其可以類似地結合有氧分子(氧化肌紅蛋白)或不結合有氧分子(脫氧肌紅蛋白))。
[0052]從圖2可以看到，氧化血紅蛋白的吸收光譜不同于脫氧血紅蛋白的吸收光譜。吸收特性的不同可以被用來光學地評估血紅蛋白的氧化。通過觀看在可見光區域和NIR區域兩者中的氧化曲線的特征，將改進準確地評估氧化的能力。但是，在可見區域(并且，更特別地，在545-580nm的范圍中)中的氧化血紅蛋白的吸收率或光學密度的峰值比NIR區域(例如，大約760nm)中的脫氧血紅蛋白的吸收率的峰值大約一個量級。因此，如果傳統的寬帶光源被使用，那么在可見區域中收集的光的量將是在NIR區域中收集的光的量的大約10倍。此外，圖2示出由于從不包括散射體的血紅蛋白溶液收集吸收光譜而達成的最佳情況的情形。當光散射較顯著時，正如在生物組織中，從可見區域收集的光可以比從NIR區域收集的光小三個量級。氧化肌紅蛋白與脫氧肌紅蛋白的吸收光譜也以定性上類似的方式不同。吸收光譜的不同可以被分析，以計算組織氧化(例如，Mox、肌紅蛋白飽和度或血紅蛋白飽和度)。`
[0053]但是，如果傳統的寬帶光源(跨越可見和NIR區域)被用于從包括血紅蛋白的生物組織獲取光譜，那么檢測器可能在可見區域中不能檢測到可測量的信號(例如，無法檢測到可見范圍光子)，或者，檢測器可能在NIR區域中變得飽和(例如，到達的NIR光子多于檢測器所能計數的，從而登記最大值)。在這兩種情況中，檢測器的動態范圍可能沒有大到足以同時測量可見區域和NIR區域光譜兩者。
[0054]探測器光源104、106產生具有通常與期望的吸收光譜匹配的強度或輻射通量的塑造的照明。換句話說，在具有高吸收率的波長區域中的照明的輻射通量高于在具有更低吸收率的波長區域中的照明的輻射通量。在優選實施例中，可見光源104被配置為使用這樣的輻射通量對目標組織進行照明，該輻射通量比由NIR光源106產生的對應輻射通量大一個量級或者更多。
[0055]可以使用大量的不同方法來將照明光與目標的吸收特性恰當地匹配，并且由本發明設想到這些方法。例如，濾波器可以與寬帶光源一同使用，以產生期望的塑造的照明。在當前的優選實施例中，可見光源104和NIR光源106使用被設置用來從探測器102的遠端面發光的發光二極管(LED)來實現。盡管公開的探測器使用被設置在探測器102的遠端面處的LED，但是也會設想到其它配置。例如，在光纖實施例中，光源被遠離探測器102設置，并且，光通過光纖光纜被發送到探測器面。[0056]圖3示出具有殼體118的在圖1中示出的探測器102的實施例，該殼體118被配置為靠著要被檢查的用戶或組織放置。殼體118可以被構造成堅硬的，或者可以使用戶感到舒服。可見光源104包括以可見波長(例如，540-620nm)發光的多個LED120，NIR光源106是以NIR波長(例如，740-790nm)發光的單個LED122。在本實施例中，探測器102包括13個可見光LED120。探測器102被配置為對目標組織進行照明，從而使得可見光照明的強度比NIR照明的強度大約一個量級。
[0057]光檢測器108 (例如,傳統的CMOS光電檢測器124)被置于殼體118內，以檢測從目標組織反射的光。優選地，可見光LED120和NIR LED122都沿著以檢測器124為中心的圓弧設置，從而使得LED120、122都與檢測器124相距相同的距離。根據組織的特性和被收集的光譜信息，從LED120U22到檢測器124的距離被選擇，以優化光的收集。特別地，LED與檢測器之間的距離被選擇，以提供穿透到組織中的期望深度。這允許在已知的組織體積中的均勻的采樣。
[0058]盡管對本發明來說不是關鍵的，但是應當認識到，在本實施例中的LED120U22被沿著以檢測器124為中心的包含大約90°的弧段的圓弧設置，而不是沿著整個圓設置。該配置有利地允許LED與檢測器之間的大的間隔(例如，15-20_)，同時又保持了探測器大小合理。LED與檢測器之間的已知的不變的間隔提供了從皮膚表面透入組織中的光的不變的深度。LED120U22和/或檢測器124被優選地置于殼體118中，從而使得檢測器124與雜散光屏蔽。
[0059]探測器·102還包括第一連接器126和第二連接器128，第一連接器126與計算機系統112接合以控制可見LED120和NIR LED122，第二連接器128接合以將來自檢測器124的光信號發送到分光儀110。
[0060]在另一個實施例中，可見光源104和NIR光源106被遠離探測器面生成，并且，第一光纖系統被用來將光發送到探測器面，并且，第二光纖系統將來自檢測器124的光返回到分光儀110。
[0061]探測器102被配置為非侵入式地收集反射光譜信息。探測器可以被用于收集例如人類或其它哺乳動物的反射光譜，用于醫學診斷、運動生理學等。
[0062]在本發明人進行的研究中，發現了 Mox對于休克的早期檢測很有效。在最近的研究中，從20個健康的人類被檢體的手掌肌肉獲取了光譜，以構建局部加權回歸(LWR)模型，該局部加權回歸模型被用于提供對其它被檢體的Mox的實時測量。LWR是一種非參數學習算法，其通過引入加權方案來修改傳統的線性或非線性最小二乘回歸模型，以對“局部”數據點給予更大的影響，并對更遠的數據點給予更小的權重。
[0063]使用下列基本協議來獲得來自健康被檢體的光譜數據。使用與圖1中示出的監測系統100功能類似的系統，用設置在被檢體的手掌肌肉群之上的探測器102來監測每個被檢體。被檢體呼吸室內空氣，然后呼吸100%氧氣，然后進行由血壓袖帶的膨脹導致的15分鐘時間段的手臂缺血，同時收集光譜數據。
[0064]使用多元曲線分辨(MCR)來分析來自每個被檢體的光譜。MCR是本領域中已知的一組光譜技術。在本方法中，MCR被用來從得自被檢體的光譜獲得對Mox的精確測量。但是，由于其迭代性質，MCR對于實時測量不實用。用于Mox的MCR值和光譜被用于訓練LWR模型，并如下面所更詳細描述的，產生該模型。[0065]現在將參考圖4的流程圖來詳細描述用于從健康的被檢體獲得光譜數據的當前優選的協議以及用于生成一組有用的訓練數據的優選方法。首先，在200，從健康的被檢體獲得光譜的數據集。每個健康的被檢體都在呼吸空氣的同時進行3分鐘時段的休息，隨后在呼吸100%氧氣的同時進行3分鐘的休息。然后通過將圍繞在被檢體上臂的血壓袖帶膨脹到200mmHg或高于收縮壓60mmHg兩者中較小的，使得被檢體的手臂產生15分鐘時段的缺血。隨后進行5分鐘的恢復期，以確保已經實現了正常的循環。使用與上述系統100功能類似的系統來在整個協議中獲取光譜。
[0066]在202，求每個光譜的相對于波長的二階導數。使用光譜的二階導數，使得氧化的光譜與脫氧的光譜之間的區別更大，并且去除了散射的某些影響。
[0067]在當前實施例中，在分析中僅使用對應于關注的光譜的部分的收集到的光譜的那些部分。如上面所討論的，氧化血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、氧化肌紅蛋白和脫氧肌紅蛋白的吸收光譜的關注的峰值通常在580nm周圍的可見區域(例如，570_588nm)中或者在760nm周圍的近紅外區域(例如，740-777nm)中。在204，選擇的每個收集到的光譜的關注部分被提取并聯接，以產生僅包括可見光譜和NIR光譜的最相關的部分的用于分析的光譜。在分析中僅包括光譜的相關部分使得噪聲被濾掉，并且使得分析對Mox更敏感。
[0068]更通常，在生物組織或樣本中，可能出現許多光學活性的物種。為了改進多波長光譜分析，通過對期望的光譜區域的選擇，光譜信息的各方面可以在背景光譜信息(或噪聲)之上放大。當這些選擇的光譜區域被聯接成一個新的光譜陣列時，通過例如MCR的傳統分析方法可以分析該信息，并且，結果是對關注的分析物濃度的改進的測量。
[0069]在當前特定例子中，對氧化血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、氧化肌紅蛋白和脫氧肌紅蛋白的已知峰值周圍的光譜數據的聯接部分的分析增強了使用諸如MCR的光譜方法的分析。對在580nm周圍的可見區域中的反射光的測量獲得了關于氧化肌紅蛋白和氧化血紅蛋白的濃度的信息，這是由于這些發色團在該區域中吸收。通過加入對脫氧肌紅蛋白和脫氧血紅蛋白的濃度的測量，肌紅蛋白飽和度和血紅蛋白飽和度的絕對量化成為可能。這些發色團在760nm周圍的NIR區 域中吸收。
[0070]僅僅保持和分析在肌紅蛋白和血紅蛋白的氧化和脫氧形式吸收的波長區域的周圍的波長區域已經證明是有效的。MCR是一種迭代算法，其使用最小二乘法擬合來確定存在于樣品中的每個發色團光譜的形狀。發明人認為MCR給出了通過去除或忽略光譜的不大關注的部分(包括噪聲和存在于組織中的其它發色團的吸收)來集中到發色團的正確的的吸收特性上的更好的機會。在光譜分析前的對不連續的波長區域的選擇和聯接將對其它類型的光譜數據的分析有益。例如，在另一個應用中，設想在細胞色素氧化酶或細胞色素c吸收周圍的光譜區域可以被選擇，以改進對細胞色素氧化酶或細胞色素C濃度或氧化的測量。
[0071]每個被聯接的光譜的NIR部分相對于光譜206的可見部分放大(scale up)。NIR吸收率的大小比可見吸收率的大小小得多。盡管縮放步驟對本發明來說不是關鍵的，但是如果不縮放的話，歸一化會將MCR向著錯誤氧化的Mox值偏置。
[0072]然后，在208，例如，被聯接的光譜被縮放(歸一化)，從而使得每條曲線下方的面積都等于一。歸一化作為MCR的準備步驟是必須的。然后，在210，均值中心化(meancentering)被應用于所有光譜。
[0073]必須從訓練集合中的每個光譜來確定Mox。在當前優選的方法中，在212，MCR被用于獲得關于數據集中的每個光譜的Mox值。MCR是迭代光譜分析方法，其可以確定在復雜光譜內的吸收物種的各個濃度。在一個實施例中，在每個迭代步驟中，MCR同時量化每個光譜中的兩種成分的濃度，oxyMbHb和deoxyMbHb,其定義為:
[0074][oxyMbHb] = [oxymyoglobin] + [oxyhemoglobin],
[0075]以及
[0076][deoxyMbHb] = [deoxymyoglobin] + [deoxyhemoglobin].[0077]在每個迭代步驟中，MCR還使用成分濃度的當前評估，以確定純成分光譜的形狀。當MCR已經集中于oxyMbHb和deoxyMbHb的純成分光譜的形狀以及它們在數據集中的每個光譜的相對濃度時，根據被檢體的數據集中的每個光譜計算得到的Mox為:
[0078]Mox={[oxyMbHb]/([oxyMbHb]+[deoxyMbHb])}*100 (I)。
[0079]肌紅蛋白飽和度(Mb sat)也可以通過[oxyMb]和[deoxyMb]的MCR確定來計算:
[0080]Mb sat={[oxyMb]/([oxyMb]+[deoxyMb])} * 100。
[0081][oxyMb]和[deoxyMb]的濃度也可以通過MCR來確定,在血紅蛋白飽和度(Hb sat)的計算中得到:
[0082]Hb sat={[oxyHb]/([oxyHb]+[deoxyHb])} * 100。
[0083][oxyMb]、[deoxyMb]、[oxyHb]和[deoxyHb]的濃度可以使用 MCR 同時確定。血紅蛋白飽和度可以使用其中不存在肌紅蛋白的組織中的MCR來確定。
[0084]在214，如果包括另外的健康的被檢體，那么繼續對另外的被檢體進行數據收集。來自大量被檢體的光譜以及通過MCR確定的每個光譜的相關Mox、Mb sat或Hb sat值包含訓練集合。然后，在216，根據測試被檢體計算得到的訓練數據的集合可以被用于構建LWR模型。
[0085]LffR模型提供用于對患者或其他被檢體的實時監測或測試。如圖5所示，當從患者220收集光譜時，該光譜以與LWR訓練集合光譜被處理的方式相同的方式被預處理，其包括:在222求二階導數、在224聯接選擇的部分、在226縮放NIR部分、在228歸一化、以及在230均值中心化。
[0086]在現有工作中，本發明人已經使用了部分最小二乘法(PLS)來有效地測量在骨骼肌和心肌中的肌紅蛋白飽和度。不幸的是，使用在活體內收集的光譜訓練的全局PLS方法不允許對Mox的實時測量。因此，當前的優選方法使用具有PLS的局部加權回歸(LWR)來實時地根據光譜計算Mox。特別地,對于從患者獲取的每個新的光譜，LWR根據與新的光譜最類似的活體內訓練集合232中的光譜來構建局部PLS模型。例如，LffR方法不允許來自新的光譜的具有極大不同的黑色素和脂質特性的訓練集合光譜對其Mox測量有貢獻。這實質上產生了針對反映黑色素和脂質內容并與Mox無關的光譜特性的有效的過濾。Mox是通過應用本地PLS模型234從每個測試集合光譜來計算得到的。
[0087]當在LWR訓練集合中的光譜包含在患者身上發現的寬范圍的身體特性時，通過確保恰當的訓練集合光譜可用，使得Mox測量的魯棒性被改進。已經使用具有相對較小的訓練集合的LWR來演示了對人類被檢體的良好的精確性。
[0088]可以構建其它類型的LWR模型來測量組織氧化。Mb sat可以根據訓練集合中的光譜來測量，并且其可以被用于構建根據患者光譜來測量Mb sat的LWR模型。類似地，可以根據含有或不含有肌紅蛋白的組織收集的訓練集合光譜來測量sat。這些Hb sat值可以與訓練集合光譜一起使用來構建根據患者光譜來測量sat的LWR模型。
[0089]例子
[0090]肌肉氧化是休克的早期指示，并且，其可以將健康狀態與輕度、中度和重度休克進行區分。在研究中，在57個外傷患者急診入院的15分鐘后，盡可能早地測量Mox。使用基于在光譜獲取開始后的第一個小時期間記錄的最大動脈乳酸或堿缺失、最大心率以及最小收縮壓的評分系統來確定每個患者的休克嚴重程度,在輕度、中度和重度休克期間的Mox顯著地不同于健康控制(P〈0.01)。
[0091 ] 新西蘭白兔被通過三次增量地抽血進行了失血性休克。關鍵結果是Mox可以檢測休克的發作。在兔子從100%的O2過渡到空氣后，Mox從第一次抽血后的基線值急劇地降低。在同一時間點，乳酸仍然正常。在中度和重度休克期間，Mox逐漸降低，然后隨著復原而提高。Mox緊密地跟隨通過放置在頸動脈中的導管測量到的平均動脈血壓(MAP)的趨勢。乳酸水平在休克期間升高并隨著復原而降低，但是其在時間上滯后于MAP和Mox的變化。通過脈搏血氧儀測量的動脈血飽和對休克不敏感。該研究演示了 Mox對于早期地檢測休克并在復原期間連續地監測患者情況是有潛力的。
[0092]對于通過分三次相等的增量抽取總的血液體積的大約40%而進行失血性休克的兔子，需要連續地獲取光譜。四成分多元曲線分辨(MCR)分析被用于同時測量氧化肌紅蛋白、脫氧肌紅蛋白、氧化血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的濃度。隨后進行根據每個光譜的Mb飽和度和Hb飽和度的計算。在MCR之前，使用二階導數、允許保留可見波長區域和NIR波長區域的特定部分的聯接、可見/NIR縮放、歸一化以及均值中心化來對所有光譜進行預處理。
[0093]Hb飽和度和Mb飽和度被在活體內分開測量。與Mb飽和度相比，Hb飽和度示出隨著抽血(前三條虛線)以及再次輸血而出現的更大的波動。由于血紅蛋白濃度隨著快速的抽血和輸血而出現很大的臨時改變，因此這一點是可以預料到的。
[0094]動脈(脈動和非脈動)血和靜脈血都對Hb飽和度測量有貢獻。如脈搏血氧儀中一樣，Hb飽和度的測量并不需要脈動的血流。Mb飽和度是對結合有氧的肌紅蛋白的一部分的測量。肌紅蛋白被包含在肌肉細胞內，并且，Mb飽和度是對氧化的細胞內測量。
[0095]盡管上述的示例性實施例涉及其中肌肉的氧化被計算的當前優選的實施例，但是對本領域技術人員很顯然的是，該方法可以根據本申請中的教導來擴展，以計算諸如大腦的其中沒有肌紅蛋白的其它組織的氧化。在這樣的應用中，不使用檢測到的肌肉的吸收光譜，通常可以使用適當地塑造的光源、聯接的光譜片段、開發訓練數據的光譜方法、以及確定不是脈動的動脈血的組織的氧化的LWR方法中的一個或所有的來分析動脈、毛細血管和靜脈血紅蛋白的混合物的光譜。如脈搏血氧儀一樣，使用本發明進行的血紅蛋白飽和度的測量將不依賴于脈動信號的存在。
[0096]雖然已經圖示和描述了示意性實施例，但是應當認識到，在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，可以對其進行各種改變。
【權利要求】
1.一種用于生成訓練數據集合的方法，該訓練數據集合對確定活體內的組織氧化有用，該方法包括: Ca)提供第一探測器，該第一探測器具有: (i)具有第一輻射通量的能夠操作用來發射近紅外光譜中的光的第一光源， (ii)具有大于第一輻射通量的第二輻射通量的能夠操作用來發射可見光譜中的光的第二光源，以及 (iii)光檢測器； (b)針對被檢體放置探測器，從而使得光檢測器檢測從被檢體的組織反射或透射通過該組織的光的吸收光譜，檢測到的吸收光譜得自于由第一和第二光源發射的光； (c)使用檢測到的吸收光譜來計算組織中的氧化肌紅蛋白的濃度以及氧化血紅蛋白的濃度之和[oxyMbHb]； (d)使用檢測到的吸收光譜來計算組織中的脫氧肌紅蛋白的濃度以及脫氧血紅蛋白的濃度之和[deoxyMbHb]； (e)根據[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]來計算組織的氧化； Cf)在計算機可讀介質上存儲: (i)根據檢測到的吸收光譜計算得到的數據，以及 (ii)計算得到的組織氧化；以及` (g)針對多個被檢體重復步驟(b) - Cf),以生成訓練數據集合。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，第二輻射通量至少比第一輻射通量大一個量級。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，探測器具有遠端面，并且，第一和第二光源從該遠端面發射光。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，第二光源包括協作產生第二輻射通量的多個發光元件。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述多個發光元件包括發光二極管。
6.根據權利要求4所述的方法，其中，第一和第二光源中的每一個都從沿著圓弧設置的探測器的遠端面上的位置發射光。
7.根據權利要求5所述的方法，其中，發光二極管還包括磷光體涂層，該磷光體涂層使得發光二極管發射具有峰值強度波長的光，該峰值強度波長在由肌紅蛋白的峰值吸收波長與血紅蛋白的峰值吸收波長限定的范圍中。
8.根據權利要求1所述的方法，其中，第一光源發射近紅外光，該近紅外光的波長在由肌紅蛋白的峰值吸收波長與血紅蛋白的峰值吸收波長限定的范圍中。
9.根據權利要求1所述的方法，還包括提取檢測到的吸收光譜的第一連續部分和檢測到的吸收光譜的第二連續部分的步驟，并且，使用檢測到的吸收光譜來計算[oxyMbHb]的步驟只使用第一連續部分和第二連續部分。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，第一連續部分包括可見波長580nm，第二連續部分包括近紅外波長760nm。
11.根據權利要求10所述的方法,其中，在計算[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]之前,第一連續部分和第二連續部分被聯接。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]被同時計算。
13.根據權利要求1所述的方法，其中，第一光源和第二光源周期性地同步發射光。
14.一種用于確定活體內的組織氧化的方法，包括: Ca)提供第一探測器，該第一探測器具有: (i)具有第一輻射通量的能夠操作用來發射近紅外光譜中的光的第一光源， (ii)具有大于第一輻射通量的第二輻射通量的能夠操作用來發射可見光譜中的光的第二光源，以及 (iii)光檢測器； (b)針對被檢體放置第一探測器，從而使得光檢測器能夠操作用來檢測從被檢體的組織反射或透射通過該組織的光的吸收光譜，檢測到的吸收光譜得自于由第一和第二光源發射的光； (c)使用檢測到的吸收光譜來計算組織中的氧化肌紅蛋白的濃度以及氧化血紅蛋白的濃度之和[oxyMbHb]； (d)使用檢測到的吸收光譜來計算組織中的脫氧肌紅蛋白的濃度以及脫氧血紅蛋白的濃度之和[deoxyMbHb]； (e)根據[oxyMbHb]和[deoxyMbHb]來計算被檢體的組織氧化； Cf)針對多個被檢體重復步驟(b) - Ce),以生成訓練數據集合； (g)提供第二探測器，該第二探測器能夠與第一探測器類似地操作，并具有類似的第一和第二光源以及類似的光檢測器，并且，放置該探測器，從而使得類似的光檢測器能夠操作用來檢測由類似的第一 和第二光源發射的的從患者的組織反射或透射過該組織的光的吸收光譜；以及 (h)根據訓練數據集合和由第二探測器檢測到的吸收光譜來計算患者的組織氧化。
15.根據權利要求14所述的方法，其中，第二輻射通量至少比第一輻射通量大一個量級。
16.根據權利要求14所述的方法，其中，每個被檢體組織都是肌肉，并且患者組織是肌肉。
17.根據權利要求14所述的方法，其中，第二光源包括協作產生第二輻射通量的多個發光兀件。
18.根據權利要求17所述的方法，其中，所述多個發光元件包括發光二極管。
19.根據權利要求14所述的方法，其中，訓練數據集合被用于構建局部加權回歸模型，并且，通過將局部加權回歸模型應用到由第二探測器檢測到的數據來計算患者的組織氧化。
20.根據權利要求18所述的方法，其中，發光二極管還包括磷光體涂層，該磷光體涂層使得發光二極管發射具有峰值強度波長的光，該峰值強度波長在由肌紅蛋白的峰值吸收波長與血紅蛋白的峰值吸收波長限定的范圍中。
21.根據權利要求14所述的方法,其中,第一光源發射近紅外光,該近紅外光的波長在由肌紅蛋白的峰值吸收波長與血紅蛋白的峰值吸收波長限定的范圍中。
22.根據權利要求14所述的方法，還包括提取由第二探測器檢測到的吸收光譜的第一連續部分和由第二探測器檢測到的吸收光譜的第二連續部分的步驟，并且，其中，根據訓練數據集合和由第二探測器檢測到的吸收光譜來計算患者的組織氧化的步驟只使用由第二探測器檢測到的吸收光譜的第一和第二連續部分。
23.根據權利要求22所述的方法，其中，第一連續部分包括可見波長580nm，第二連續部分包括近紅外波長760nm。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，在計算組織氧化之前，將第一連續部分和第二連續部分聯接。
25.根據權利要求14所述的方法，其中，第二探測器能夠操作用來監測患者，以便檢測循環性休克。
26.根據權利要求14所述的方法，其中，第一光源和第二光源周期性地同步發射光。
27.一種用于生成訓練數據集合的方法，該訓練數據集合對確定活體內的組織氧化有用，該方法包括: (a)提供第一探測器，該第一探測器具有: (i)具有第一輻射通量的能夠操作用來發射近紅外光譜中的光的第一光源， (ii)具有大于第一輻射通量的第二輻射通量的能夠操作用來發射可見光譜中的光的第二光源，以及 (iii)光檢測器； (b)針對被檢體放置第一探測器，從而使得光檢測器檢測從被檢體的組織反射或透射通過該組織的光的吸收光譜，該吸收光譜得自于由第一和第二光源發射的光； (c)使用檢測到的吸收光譜來計算并不僅僅是脈動的動脈血的組織的一部分的氧化； Cd)在計算機可讀介質上存儲: (i)根據檢測到的吸收光譜計算得到的數據，以及 (ii)計算得到的組織氧化；以及 Ce)針對多個被檢體重復步驟(b) - Cd),以生成訓練數據集合。
28.根據權利要求27所述的方法，其中，第二輻射通量至少比第一輻射通量大一個量級。
29.根據權利要求27所述的方法，其中，使用檢測到的吸收光譜來計算并不僅僅是脈動的動脈血的組織的一部分的氧化的步驟包括使用檢測到的吸收光譜來:(i)計算組織中的氧化肌紅蛋白的濃度以及脫氧肌紅蛋白的濃度，以確定肌紅蛋白飽和度；(ii)計算組織中的氧化血紅蛋白的濃度以及脫氧血紅蛋白的濃度，以確定血紅蛋白飽和度；或者(iii)計算表示氧化肌紅蛋白的濃度與氧化血紅蛋白的濃度之和的值[oxyMbHb]，并計算表示脫氧肌紅蛋白與脫氧血紅蛋白之和的值[deoxoyMbHb],以及使用計算得到的[oxyMbHb]和[deoxoyMbHb]來確定組織的氧化。
30.根據權利要求27所述的方法，其中，被檢體是哺乳動物。
31.一種用于檢測被檢體中的活體內組織氧化的探測器，包括: (a)具有第一輻射通量的能夠操作用來發射近紅外光譜中的光的第一光源， (b)具有大于第一輻射通量的第二輻射通量的能夠操作用來同時發射可見光譜中的光的第二光源，以及 (C)能夠操作用來檢測從被檢體的組織反射或透射通過該組織的光的吸收光譜的光檢測器，該吸收光譜得自于由第一和第二光源發射的光。
32.根據權利要求31所述的探測器，其中，第二輻射通量至少比第一輻射通量大一個量級。
33.根據權利要求31所述的探測器，其中，第二光源包括多個發光元件，其中所述多個發光元件協作產生第二輻射通量。
34.根據權利要求33所述的探測器，其中，第一光源包括單個發光元件，第二光源包括至少十個發光元件，并且，第二輻射通量至少比第一輻射通量大一個量級。
35.根據權利要求34所述的探測器，其中，所述單個發光元件和所述至少十個發光元件都被設置為距離光檢測器相等的距離。
36.根據權利要求31所述的探測器，其中，第一光源包括至少一個NIR波長發光元件，第二光源包括至少十個可見波長發光元件，并且，所述至少十個可見波長發光元件被沿著以光檢測器為中心的圓弧設置。
37.根據權利要求36所述的探測器，其中，由所述至少十個可見波長發光元件限定的圓弧以不大于90°延伸。·
【文檔編號】A61B5/1477GK103429153SQ201180062764
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年11月3日 優先權日:2010年11月3日
【發明者】K·斯肯克曼, L·阿拉卡奇, W·西斯埃爾斯奇, J·沙沃 申請人:華盛頓大學商業中心