專利名稱：包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦的復合制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦作為活性組分的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
高血壓是一種最常見的心血管疾病。持久的高血壓破壞腎、心臟和腦中的血管，這增加腎衰竭、冠心病、心力衰竭和中風的發生率。高血壓分為兩種類型，即特發性或原發性高血壓以及繼發性高血壓。特發性高血壓的原因尚不得而知，發生時沒有特定的潛在疾病。大部分(95%)的高血壓患者，特別是40歲以上的患者屬于這種類型。雖然由于沒有潛在疾病而未發現特發性高血壓的原因，但是問題原因可能在于遺傳、食用咸味食物的飲食習慣、肥胖、高齡、壓力、嗜煙和酗酒。繼發性高血壓則源自特定的誘發疾病。約5%的高血壓患者，相對年輕的人，屬于這種類型。繼發性高血壓由腎炎、內分泌失調和妊娠期間的毒血癥等引起，并且血壓隨著誘發疾病的治療而降低。抗高血壓治療并不用于誘發疾病，并且依賴于阻斷血壓調節的正常生理機理。抗高血壓治療在亞臨床患者上進行，并且其不直接引起患者的不便而是通過降低血壓來防止以后發生癥狀和死亡。抗高血壓劑通常根據其調節位點和作用機制而分為三類:利尿劑、交感神經阻滯劑和血管擴張劑，其根據作用位點而細分。利尿劑的作用是增加尿的量而從身體排出水和鹽，其通過減少身體中的水和鹽來降低血壓。交感神經的作用是增加心跳的頻率和強度并且收縮血管。交感神經阻滯劑 則抑制交感神經的作用來降低血壓。有三種類型的交感神經阻滯劑:a -阻斷劑抑制作用于血管收縮的交感神經；P -阻斷劑抑制作用于心跳的交感神經；以及中樞交感神經阻滯劑抑制作用于腦的交感神經。血管擴張劑通過擴張血管來降低血壓。已知有各種血管擴張劑:例如ACE抑制劑，其抑制血管收縮劑血管緊張素II的合成；以及血管緊張素II受體阻斷劑，其抑制血管緊張素II的作用。鈣通道阻斷劑抑制鈣內流入細胞以降低血壓，其也是一種血管擴張劑，因為高濃度的細胞內鈣導致血管收縮而升高血壓。在由于嚴重高血壓而無法獲得充分抗高血壓效果的情況下，通常會增加抗高血壓劑的劑量。然而，過量增加的劑量可能導致副作用。在這種情況下，聯合使用具有不同作用機制的藥物而不是增加藥物的使用可以最小化副作用，同時獲得充分的效果。聯合使用藥物的優勢如下:首先，通過具有不同作用機理的藥物的同時作用協同地增加抗高血壓效果。而且，一種藥物的內穩態補償作用被另一種藥物抑制，從而獲得更有效的抗高血壓作用。例如，由于使用血管擴張劑而導致的反射性心動過速以及鹽和水的潴留可以通過分別使用￠-阻斷劑和利尿劑來調節，從而增加抗高血壓效果。其次，通過聯合使用藥物，即使在低劑量下也可以獲得充分的抗高血壓效果，從而可以減少劑量依賴性副作用。而且，可以阻斷和減少藥理作用導致的副作用。
第三，高血壓幾乎是無癥狀的并且必須終身調節，因此藥物的患者依從性決定治療的結果。在這一點上，聯合使用具有低副作用的有效藥物可以改善生活質量和增加患者依從性。最近，可以商購在一個藥丸中包含至少兩種藥物的復合制劑。它們價格便宜且易于使用。使用復合制劑可以增加患者依從性并且預防或延遲高血壓導致的靶器官損傷。
發明內容
摶術問是頁考慮到目前的狀況，本發明人進行了廣泛的研究，以通過聯合使用至少兩種具有不同作用機理的抗高血壓劑來開發新藥物組合物用于協同增加抗高血壓效果，減少副作用以及改善患者依從性。通過這些努力，本發明人發現這樣的目的可以通過聯合使用鹽酸樂卡地平和纈沙坦，特別是通過包含它們的特定復合制劑來實現，由此完成本發明。因此，本發明的目的是提供一種用于預防和治療心血管疾病的藥物組合物，其包含具有不同作用機理的鹽酸樂卡地平和纈沙坦作為活性組分。特別地，本發明提供一種復合制劑，其包含隔離形式的鹽酸樂卡地平和纈沙坦。本發明的另一目的是提供一種制備用于預防和治療心血管疾病的復合制劑的方法，所述復合制劑包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦作為活性組分。解決方案鹽酸樂卡地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑，并且和其他鈣拮抗劑一樣，抑制鈣內流入動脈平滑肌以松弛外周小動脈并降低血壓。樂卡地平并不引起負心肌收縮，但是會導致輕微的反射性心動過速。樂卡地平對L-型鈣通道的二氫吡啶亞基具有強親和力并且對其競爭性拮抗。鈣通道拮抗劑被認為是安全的，并且據證實對于所有類型的高血壓是有效的。樂卡地平是一種新型二氫吡啶鈣`拮抗劑，并且據證實在臨床前試驗中具有強力和長效抗高血壓效果。樂卡地平在30mg或更低的劑量下是有利地可耐受的，并且以劑量依賴性方式降低血壓。鈣拮抗劑由于其抗高血壓效果而被認為是腎保護性的。這種可能性在化療、造影劑、環孢菌素或氨基糖苷抗生素誘導的腎衰竭和腎毒性中得到證實。此外，鈣拮抗劑在腎移植中對腎供體具有腎保護性效果。樂卡地平通常以每天一次10_20mg的劑量使用，并且每天的最大劑量為約30mg。樂卡地平在口服給藥后被快速吸收，并且在給藥后
1.5-3小時內達到其最大血漿濃度，其進行廣泛的首過代謝。樂卡地平的吸收高度依賴于食物攝入，并且通過同時攝入食物而顯著增加(3-4倍)。包含10或20mg樂卡地平的口
服片劑以商品名“Zanidip'片”商購，由Recordati S.p.A (Mi lan, Italy)銷售的樂卡地
平可以根據EP0153016和US4705797公開的方法制備，該文獻整體援引加入本文。而且，US-A1-2003/0180355公開了一種治療高血壓患者的方法，其包括給藥包含樂卡地平和依那普利作為活性組分的復合制劑。纈沙坦((S)-N-戊酰基-N-{[2’-(IH-四唑-5-基)_ 二苯基-4-基]-甲基}_纈氨酸)是一種血管緊張素II受體拮抗劑，其通過血管舒張來降低血壓。血管緊張素II具
有血管收縮和鈉滯留效果。纈沙坦可以商購(Taregx片)并且還可以通過已知方法制備。
例如，纈沙坦的制備公開于US5399578，其整體援引加入本文。纈沙坦以其隔離形式或合適的鹽形式用于本發明的目的。在美國，纈沙坦使用的初始劑量為80-160mg qd，并且最大劑量為320mg qd。在韓國，纟顏沙坦被開藥給患有心機能不全或心肌梗死后綜合征的患者,劑量為160mg b.1.d0然而，如果患者的血壓在160mg b.1.d的劑量下未達到期望值，則用其他藥物代替纈沙坦。纈沙坦通常使用的劑量為一片中約40-320mg，優選約80-320mg，最優選約 80_160mg。本發明人進行了具有上述作用機理和最大每日劑量的鹽酸樂卡地平和纈沙坦的各種實驗以證實，與單獨使用相比，聯合使用這些藥物對預防和治療心血管疾病具有協同效果，減少單獨使用導致的副作用以及改進患者依從性。因此，包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦的藥物組合物可以用于有效地預防和治療心血管疾病。心血管疾病的實例包括但不限于心絞痛、高血壓、動脈痙攣、心律失常、心臟肥大、腦梗死、充血性心力衰竭、心肌梗死等。然而，通過簡單地混合兩種藥物而制備的包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦的復合制劑可能具有由其固有的物理性質的差異而導致的某些問題。第一個問題在于它們的pKa值的差異。鹽酸樂卡地平的pKa值為約6.83，而纈沙坦的PKa值為約3.92。因此，鹽酸樂卡地平在4.0或更低的pH下具有增加的溶解性，而纈沙坦在4.0或更高的pH下具有增加的溶解性。兩種藥物之間這樣的pKa差異影響每種藥物的溶解性。第二個問題在于纈沙坦的膠凝。纈沙坦在4.0或更低的pH下由于其低溶解性而開始膠凝，并且溶解非常緩慢。這樣延遲的溶出使得纈沙坦在小腸中的吸收延遲。此外，纈沙坦的膠凝可以延遲鹽酸樂卡地平的溶出。這個問題可能不利地影響鹽酸樂卡地平的吸收，其在胃腸道中快速地崩解和吸收。因此，必須避免復合制劑中纈沙坦在低PH下的膠凝。第三個問題是復合制劑的低溶出。在通過鹽酸樂卡地平和纈沙坦的混合物的濕法制粒而制備的復合制劑的初步實驗中，該復合制劑由于兩種組分之間的相互作用而表現出低溶出。這樣的低溶出嚴重影響兩種組分的吸收和生物利用度。降低地生物利用度預期還降低復合制劑的效力。因此，需要改進的制備方法以防止這一問題。
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第四個問題是可商購的單一藥物制劑之間崩解時間的差異，這使得難以通過使用常規配制方法保持每種藥物的固有溶出模式。為了克服上述問題，本發明人設計了一種包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦的復合制齊U，其將兩種組分物理地隔離以最小化接觸面積和發生接觸的機會。根據本發明，復合制劑可以提供鹽酸樂卡地平和纈沙坦的優異溶出速率。有利效果本發明的包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦的藥物組合物對于預防和治療心血管疾病及其并發(complex)疾病具有優異的效果，并且減少每種組分的副作用，這是由于具有不同作用機理的兩種組分的協同組合。此外，本發明提供一種復合制劑，其包含隔離形式的鹽酸樂卡地平和纈沙坦，從而可以克服由鹽酸樂卡地平和纈沙坦的簡單混合物引起的問題，并且可以增加兩種組分的溶出速率。
圖1為示出以下內容的圖:實施例1-4的復合制劑與比較例I相比的樂卡地平溶出測試的結果。
圖2為示出以下內容的圖:實施例5-8的復合制劑與比較例I相比的樂卡地平溶出測試的結果。圖3為示出以下內容的圖:實施例1-4的復合制劑與實施例9-12相比的樂卡地平溶出測試的結果。圖4為示出以下內容的圖:實施例1與的復合制劑與實施例13相比的樂卡地平溶出測試的結果。圖5為示出以下內容的圖:實施例1的復合制劑與比較例2和3的制劑相比的樂卡地平溶出測試的結果。圖6為示出以下內容的圖:根據測試例8，聯合給藥鹽酸樂卡地平2mg/kg(Z)和纈沙坦 16mg/kg(V)后，收縮壓(BP)隨時間的變化(%) (***p<0.001 (vs.對照)，##p<0.01 (vs.纈沙坦))。圖7為示出以下內容的圖:根據測試例8，聯合給藥鹽酸樂卡地平2mg/kg(Z)和纈沙坦16mg/kg (V)后，平均BP隨時間的變化(%) (***p<0.001 (vs.對照)，##p<0.01 (vs.纈沙坦))。圖8為示出以下內容的圖:根據測試例8，聯合給藥鹽酸樂卡地平2mg/kg(Z)和纈沙坦16mg/kg (V)后，舒張BP隨時間的變化(%) (***p<0.001 (vs.對照)，##p<0.01 (vs.纟顏沙坦))。圖9為示出以下內容的圖:根據測試例8，聯合給藥鹽酸樂卡地平2mg/kg(Z)和纈沙坦16mg/kg(V)后，心率隨時間的變化(%) (***p〈0.001 (vs.對照)，##p<0.01 (vs.纈沙坦))。
具體實施例方式作為本發明的優選實施方案，包含隔離形式的鹽酸樂卡地平和纈沙坦的復合制劑通過鹽酸樂卡地平和纈沙坦的分別制粒來制備。制備本發明的復合制劑的方法包括以下步驟:(a)將鹽酸樂卡地平與藥學可接受的賦形劑的混合物濕法制粒，并將所述顆粒干燥；(b)將纈沙坦與藥學可接受的賦形劑的混合物濕法制粒，并將所述顆粒干燥；以及(c)將步驟(a)和(b)中制備的干燥的顆粒混合。例如，本發明的復合制劑通過分別制備鹽酸樂卡地平顆粒和纈沙坦顆粒，將兩種顆粒混合，然后將混合物壓制成片劑來制備。與比較例I的復合制劑相比，根據上述方法制備的實施例1-4的復合制劑表現出鹽酸樂卡地平改善的溶出而不影響纈沙坦的溶出，所述比較例I的復合制劑通過將鹽酸樂卡地平和纈沙坦未隔離的混合物濕法制粒而制備(見圖1)。本發明的另一具體實施方案提供一種復合制劑的雙層片劑，其包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦。如下文的實施例5-8所述，利用雙層壓片機，雙層片劑可以通過將纈沙坦顆粒壓制成第一片劑層，然后將鹽酸樂卡地平顆粒壓制 成第二片劑層來制備。本發明的雙層片劑表現出與實施例1-4 一樣的鹽酸樂卡地平的優異溶出(見圖2)。
在本發明的另一實施方案中，雙層片劑可以包含鹽酸樂卡地平層與纈沙坦層之間的隔離層，從而可以獲得三層片劑。隔離層可以例如由微晶纖維素組成。本發明的另一實施方案提供一種復合制劑，其包含隔離形式的鹽酸樂卡地平和纈沙坦，其中用鹽酸樂卡地平包衣由纈沙坦組成的片劑。這樣的制劑可以通過將鹽酸樂卡地平和賦形劑溶于或分散于包衣溶劑以制備包衣組合物，并用該包衣組合物包衣由纈沙坦組成的片劑來制備。賦形劑的實例包括聚乙烯吡咯烷酮，并且乙醇可以用作包衣溶劑。若需要，可以將另一隔離層置于纈沙坦片劑與鹽酸樂卡地平包衣之間。本發明的復合制劑可以包含每I重量份鹽酸樂卡地平4-32重量份、優選4-16重量份的纈沙坦。如果纈沙坦的量小于每I重量份鹽酸樂卡地平4重量份，則無法獲得期望的效果。在另一方面，包含多于每I重量份鹽酸樂卡地平32重量份的纈沙坦是不允許的。本發明的用于預防和治療心血管疾病的組合物在鹽酸樂卡地平顆粒和纈沙坦顆粒中各自可以包含藥學可接受的載體或賦形劑。藥學可接受的載體或賦形劑的實例包括微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、崩解劑(如交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和羧甲基淀粉鈉)和制粒粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素)。此外，可以包含潤滑劑，
如膠體二氧化硅、水合二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉(Pmv_ )、甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 )、硬脂酸鈣、硬脂酸和滑石。在本發明中，鹽酸樂卡地平顆粒可以包含每I重量份鹽酸樂卡地平4-10重量份的藥學可接受的賦形劑；并且纈沙坦顆粒可以包含每I重量份纈沙坦1-2重量份的藥學可接受的賦形劑。這樣的比例適用于本發明所有的制劑，包括隔離的顆粒。如果制劑具有超出上述范圍的比率，則可 能產生過小或過大的片劑，并且其溶出可能被延遲或增加。應當特別注意本發明中所用崩解劑的比率。常規的超崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和羧甲基淀粉鈉推薦使用的量為基于賦形劑總量的0.5-8.0wt%。然而，在本發明中，使用5-20wt%的超劑量的超崩解劑以防止膠凝，并且表現出固有的溶出行為。利用超劑量的超崩解劑包衣的常規制劑的問題在于由于快速濕潤而難以包衣以及包衣層在存儲期間破裂。然而，據證實本發明不存在這樣的問題。可用于膜包衣層中的包衣劑的實例包括常規的包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素、Opadry 系列、Eudragit 系列，但并不限于此。通過下文的實施例更詳細地解釋本發明。然而，這些實施例僅僅用于示例本發明，并且本發明的范圍并不受其限制。實施例實施例1-4:制備隔離的顆粒[表 I]
權利要求
1.一種用于預防和治療心血管疾病的藥物組合物，其包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦作為活性組分。
2.權利要求1的組合物，其中所述鹽酸樂卡地平和纈沙坦為隔離形式。
3.權利要求2的組合物，其通過將所述鹽酸樂卡地平和纈沙坦分別制粒來制備。
4.權利要求3的組合物，其中所述鹽酸樂卡地平顆粒和纈沙坦顆粒各自還包含藥學可接受的賦形劑。
5.權利要求4的組合物，其中所述鹽酸樂卡地平顆粒包含每I重量份鹽酸樂卡地平4-10重量份的藥學可接受的賦形劑。
6.權利要求4的組合物，其中所述纈沙坦顆粒包含每I重量份纈沙坦1-2重量份的藥學可接受的賦形劑。
7.權利要求4的組合物，其包含IOmg的鹽酸樂卡地平與80mg的纈沙坦、IOmg的鹽酸樂卡地平與160mg的纈沙坦、20mg的鹽酸樂卡地平與80mg的纈沙坦或者20mg的鹽酸樂卡地平與160mg的纈沙坦的組合。
8.權利要求2的組合物，其中所述鹽酸樂卡地平和纈沙坦各自包含在隔離的層中。
9.權利要求8的組合物，其中隔離層被置于鹽酸樂卡地平層與纈沙坦層之間。
10.權利要求2的組合物，其通過用含鹽酸樂卡地平的層包衣含纈沙坦的片劑來制備。
11.權利要求10 的組合物，其中隔離層被置于所述含纈沙坦的片劑與所述含鹽酸樂卡地平的層之間。
12.權利要求10的組合物，其中所述心血管疾病為選自以下組中的至少一種:心絞痛、高血壓、動脈痙攣、心律失常、心臟肥大、腦梗死、充血性心力衰竭和心肌梗死。
13.一種制備權利要求3的組合物的方法，其包括以下步驟: (a)將鹽酸樂卡地平與藥學可接受的賦形劑的混合物濕法制粒，并將所述顆粒干燥； (b)將纈沙坦與藥學可接受的賦形劑的混合物濕法制粒，并將所述顆粒干燥；以及 (C)將步驟(a)和(b)中制備的干燥的顆粒混合。
全文摘要
本發明涉及一種包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦作為活性組分的藥物組合物及其制備方法。本發明的包含鹽酸樂卡地平和纈沙坦的藥物組合物對于預防和治療心血管疾病及其并發疾病具有優異效果，并且減少每種組分的副作用。此外，本發明的組合物包含隔離形式的鹽酸樂卡地平和纈沙坦以增加兩種組分的溶出速率并減少副作用。
文檔編號A61K31/41GK103249415SQ201180058951
公開日2013年8月14日 申請日期2011年12月7日 優先權日2010年12月9日
發明者丁榮識, 樸秀娥, 金利宣, 金成一, 全宰賢, 金烔煃, 金由璘, 樸熙東, 樸圣在, 李承學, 金周鉉, 鄭珉英 申請人:株式會社Lg生命科學