專利名稱：作為精氨酸酶抑制劑的硼酸鹽的制作方法
技術領域：
概括來說，本發明涉及精氨酸酶的抑制劑和其用于治療病理狀態的用途。迄今已識別出兩種精氨酸酶的同種型。在胞質溶膠中表達的精氨酸酶I (ARG I)和在線粒體中表達的精氨酸酶II (ARG II)。精氨酸酶與NOS酶一起在細胞中游離精氨酸水平的調節中起重要作用。
背景技術：
已表明精氨酸酶在多種病理狀態中起作用。這些病理狀態包括(例如)勃起功能障礙、肺動脈高壓、高血壓、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、哮喘、T細胞功能障礙、缺血再灌注損傷、神經退行性疾病、傷口愈合和纖維化疾病。盡管精氨酸酶在這些疾病狀態中的作用機制仍然是正在進行的研究的標的，但若干研究已表明在病理疾病狀態期間精氨酸酶通常上調。例如，假定精氨酸酶活性的上調導致精氨酸的水平降低，后者又降低NO的水平，NO是生理學上重要的信號傳導分子，其為細胞分裂所需要，刺激增強的血流量且用于控制肌肉和神經信號轉導。除調節NO水平的作用以外，精氨酸酶還影響重要多胺(例如腐胺、精脒和精胺)的產生。在精氨酸酶消耗精氨酸時產生鳥氨酸。鳥氨酸隨后分別經由鳥氨酸脫羧酶、精脒合酶和精胺合酶轉化成腐胺、精脒和精胺。因此，精氨酸酶通過控制多胺信號轉導蛋白的細胞內水平來控制生理學信號傳導事件。參見王J-Y (Wang，J-γ);和卡西奧Jr，R.A.(Casero,Jr, R.A.)編輯；美國胡馬納出版社(Humana Press),托托瓦(Totowa),新澤西州(NJ),2006。因此，這些結果表明精氨酸酶的`抑制劑作為用于治療各種疾病狀態的候選治療劑的作用。本發明提供作為精氨酸酶`活性的抑制劑的式I化合物以及在治療中使用本發明化合物的方法。
發明內容
本發明提供抑制精氨酸酶活性的化合物和所述化合物的醫藥上可接受的調配物，作為治療劑用于治療各種與精氨酸酶的失調或功能障礙有關的疾病狀態。具體來說，本發明提供符合式I的化合物。
權利要求
1.一種式I化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中在式I中
3.根據權利要求2所述的化合物，其中D選自由下列組成的群組:-L1-L2-CHg-CH2-^ _CH2-L1-L2 _CH2 _、_CH2_CH2_L1_L2_>_L1_CH2_CH2_L2_>-L1-CHg-L2-CH2-^ _CH2 _L1_CH2 _L2 _、_CH2_L1_CH2_>_CH2_CH2_L1_>_L2_CH2_CH2_、_CH2_L2_CH2_ 和_CH2_CH2_L2_, 其中L1和L2獨立地選自由下列組成的群組:0、NR’、S、SO、SO2和CR’ R”，其中R’和R”如權利要求1中所定義；且 當L1和L2彼此相鄰時，那么L1和L2不同時為O、NR’、S、SO或S02。
4.根據權利要求2所述的化合物，其中D是直鏈或具支鏈(C3-C5)亞烷基。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中D是亞丙基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R1是-0H。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中R2、R3和R4各自為氫。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自為-C(R”’)2_。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中R”’是H。
10.根據權利要求9所述的化合物,其中l+m+η+ρ= 3。
11.根據權利要求9所述的化合物,其中l+m+η+ρ= 4。
12.根據權利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自為-CR”’-，Lj存在且代表一個或一個以上雙鍵。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中R”’是H。
14.根據權利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的任一者是-NH-且其余三者中的每一者是-C (R”’)2_。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中R”’是H。
16.根據權利要求14所述的化合物，其中X是-NH-。
17.根據權利要求7所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的任一者是-N-且其余三者中的每一者是-CR”’ -,I j存在且代表一個或一個以上雙鍵。
V *
18.根據權利要求17所述的化合物，其中X是-N-。
19.根據權利要求17所述的化合物，其中R”’是H。
20.根據權利要求17所述的化合物,其中l+m+η+ρ= 4。
21.根據權利要求2所述的化合物，其選自下表:
22.一種醫藥組合物，其包含治療有效量的至少一種根據權利要求2所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體或前藥；和醫藥上可接受的載劑。
23.一種用于抑制細胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的方法，其包含使所述細胞與至少一種式I化合物接觸，
24.根據權利要求23所述的用于抑制細胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的方法，其包含使所述細胞與至少一種式I化合物接觸，
25.一種用于治療或預防個體的與精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的表達或活性有關的疾病或病況的方法，其包含向所述個體投與治療有效量的至少一種式I化合物，
26.根據權利要求25所述的用于治療或預防個體的與精氨酸酶1、精氨酸酶II或其組合的表達或活性有關的疾病或病況的方法，其包含向所述個體投與治療有效量的至少一種式I化合物，
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述疾病或病況選自由下列組成的群組:肺動脈高壓、勃起功能障礙、高血壓、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、哮喘、T細胞功能障礙、缺血再灌注損傷、神經退行性疾 病、傷口愈合和纖維化疾病。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述疾病或病況是肺動脈高壓或勃起功能障礙。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述疾病或病況是肺動脈高壓。
30.根據權利要求28所述的方法，其中所述疾病或病況是勃起功能障礙。
31.根據權利要求26所述的方法，其中所述個體是哺乳動物。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述哺乳動物選自由下列組成的群組:人類、狗、貓、馬、母牛、綿羊、爬行動物和羊羔。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
34.一種式I化合物，
35.根據權利要求34所述的化合物，其中在式I中，
36.一種式I化合物的用途，
37.根據權利要求36所述的用途，其中在式I中，
38.一種式I化合物的用途，
39.根據權利要求38所述的用途，其中在式I中，
40.一種化合物，其選自下表:
全文摘要
式I化合物是精氨酸酶I和II活性的強效抑制劑，其中R1、R2、R3、R4、D、W、X、Y和Z在說明書中定義。本發明還提供所述化合物的醫藥組合物以及其在治療或預防與精氨酸酶活性有關的疾病或病況中的使用方法。
文檔編號A61K31/69GK103249737SQ201180057717
公開日2013年8月14日 申請日期2011年10月19日 優先權日2010年10月26日
發明者邁克爾·范贊特, 甘納爾·艾瑞克·小亞格德曼 申請人:馬爾斯公司