專利名稱：包含毒蜥外泌肽連接物綴合物的前藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及毒蜥外泌肽(exendin)前藥、包含所述前藥的藥物組合物以及它們作為用于治療或者預防可通過毒蜥外泌肽治療的疾病或者病癥的藥物的用途。
背景技術：
毒蜥外泌肽_4為39-氨基酸肽,其由分泌毒液的毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液分泌物分離。其具有與胰高血糖素樣肽家族的若干成員的一些序列相似性，其中與胰高血糖素樣肽-1 [7-36]-酰胺(GLP-1)具有53%的最高的同源性。毒蜥外泌肽_4作為對于GLP-1受體的GLP-1激動劑且具有在分離的大鼠胰島中的GLP-1-樣胰島素分泌作用。毒蜥外泌肽-4為高效能激動劑且截短的(truncated)毒蜥外泌肽-(9_39)-酰胺為胰島素-分泌β細胞的胰高血糖素樣肽1-(7-36)-酰胺受體的拮抗劑(參見例如J.Biol.Chem.268 (26): 19650-19655)。毒蜥外泌肽 _4 (〃 艾塞那肽(exenatide) 〃)最近在 US 和 EU被批準用于改善在服用二甲雙胍和/或者磺酰脲但未實現適當的血糖(glycemic)控制的患有II型糖尿病的患者中的血糖控制。
目前使用艾塞那肽的療法需要頻繁注射(每日兩次)，這導致注射后的高血漿水平，其與惡心(參見 Nauck M.A.，Meier J.J.(2005)，Regul Pept.128 (2): 135-148)和低谷濃度相關，導致不完全的血糖控制(參見Kim D.，et al.(2007)，DiabetesCare.30 (6): 1487-1493)，為了克服這些問題，高度期望一種毒蜥外泌肽_4的更長效的制劑。理想的是，將肽以如下方式配制:在施用至需要每周一次或者更大的注射頻率的人體后提供至少一周的人體內持續血漿水平。已經提出了若干長效毒蜥外泌肽。為了增強體內藥物的物理化學或者藥代動力學性質諸如其半衰期，所述藥物可與載體綴合。如果藥物暫時地綴合至載體和/或者連接物，則所述系統通常指定為載體連接的前藥。根據 IUPAC 提供的定義(如 http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac.medchem 所給出，在2009年7月22日訪問)，載體連接的前藥為這樣的前藥，其含有給定活性物質與暫時載體基團的暫時連接，其產生了改善的物理化學或者藥代動力學性質且可通常容易地通過水解斷裂而體內除去。在所述載體連接的前藥中采用的連接物可為暫時的，也就是說它們在生理條件(含水緩沖劑，pH7.4，37° C)下為非酶性水解可降解的(可斷裂的)，其具有例如一小時至三個月范圍內的半衰期。適當的載體為聚合物且可直接與連接物綴合或者經非可斷裂的間隔基(spacer)與連接物綴合。經無痕前藥連接物的暫時聚合物綴合具有延長循環時間的優勢，這是由于聚合物連接以及由聚合物綴合物釋放后天然肽的初始藥理學的恢復。使用聚合物-連接物肽綴合物，天然未變化的肽在應用于患者后緩慢地釋放，僅通過連接物的釋放動力學以及聚合物載體的藥代動力學來控制。理想的是，釋放動力學可不依賴于體液中酶如蛋白酶或者酯酶的存在以保證一致且均勻的釋放方式。
國際專利申請W0-A2009/095479涉及包含藥物連接物綴合物的前藥，其中所述連接物經可斷裂的鍵與生物學活性部分諸如毒蜥外泌肽進行共價連接。所述生物學活性部分在通過環狀酰亞胺形成而進行環化-活化之后由前藥釋放。描述了毒蜥外泌肽-前藥，其中連接物是基于L-丙氨酸。盡管如此，仍然存在對于具有更長半衰期的長效毒蜥外泌肽前藥的開發的需要。因此，本發明的一個目的是提供具有更長半衰期的毒蜥外泌肽前藥。
發明內容
本發明通過前藥或者其藥用鹽來實現，所述前藥或者其藥用鹽包含式D-L的共價毒晰外泌妝前藥(covalent exendin prodrug),其中D表示毒蜥外泌肽部分；且-L為式(I)表示的非生物學活性連接物部分-L1，
權利要求
1.前藥或者其藥用鹽，包含毒蜥外泌肽連接物綴合物D-L，其中 D表示毒蜥外泌肽部分；且 -L為式(I)表示的非生物學活性連接物部分-L1，
2.權利要求I的前藥，其中L1不被進一步取代。
3.權利要求I或者2的前藥，其中R1為-CH3。
4.權利要求I至3中任一項的前藥，其中L2為CV2tl烷基鏈，其任選被獨立選自-O-和C(0)N(R3aa)的一個或者多個基團間隔；并且所述C1,烷基鏈任選取代有獨立選自OH和C(0)N(R3aaR3aaa)的一個或者多個基團；且其中R3aa、R3aaa獨立選自H ;和(；_4烷基。
5.權利要求I至4中任一項的前藥，其中L2經選自下述的端基團與Z連接
6.權利要求I至5中任一項的前藥,其中L由式(Ia)表不
7.權利要求I至6中任一項的前藥，其中L由式(II)表示
8.權利要求I至7中任一項的前藥，其中所述水凝膠為由骨架部分構成的基于PEG的水凝膠。
9.權利要求8的前藥，其中所述骨架部分包括下式的支化中心
10.權利要求8的前藥，其中所述骨架部分包括下式的結構
11.權利要求8至10中任一項的前藥，其中所述骨架部分包括下式的超支化部分Hyp Nc-- --|—
12.權利要求8至11中任一項的前藥，其中所述骨架部分包括至少一個下式的間隔基
13.權利要求8至12中任一項的前藥，其中所述骨架部分包括至少一個下式的間隔
14.權利要求8至13中任一項的前藥，其中所述骨架部分經包括以下結構的交聯部分連接在一起
15.藥物組合物，包含權利要求I至14中任一項的前藥或者其藥用鹽以及至少一種藥用賦形劑。
16.權利要求I至14中任一項的前藥或者權利要求15的藥物組合物，其用作藥物。
17.權利要求I至14中任一項的前藥或者權利要求15的藥物組合物，其用于治療或者預防可通過毒蜥外泌肽治療的疾病或者病癥的方法中。
18.毒蜥外泌肽-連接物試劑D-L*，其中 D表示毒蜥外泌肽部分；且 -L*為由式(IV)表示的非生物學活性連接物試劑，
19.毒蜥外泌肽-連接物綴合物中間體D-L’，其中L’具有式(III)
20.制備權利要求I至14中任一項的前藥的方法，包括以下步驟 (a)使得包含馬來酰亞胺官能化的水凝膠微粒的含水混懸液與包含權利要求17的毒蜥外泌肽-連接物試劑的溶液在室溫和4° C之間的溫度在pH5. 5-8的緩沖水溶液中接觸，得到毒蜥外泌肽-連接物-水凝膠綴合物，其中L2*的化學官能團包含巰基； (b)任選地，將步驟(a)的毒蜥外泌肽-連接物-水凝膠綴合物用34Da至500Da的含有巰基的化合物在室溫和4° C之間的溫度在pH5. 5-8的緩沖水溶液中處理。
21.制備權利要求I至14中任一項的前藥的方法，包括以下步驟 (a)使得包含巰基官能化的水凝膠微粒的含水混懸液與包含權利要求18的毒蜥外泌肽-連接物試劑的溶液在室溫和4° C之間的溫度在pH5. 5-8的緩沖水溶液中接觸，得到毒蜥外泌肽-連接物-水凝膠綴合物，其中L2*的化學官能團包含馬來酰亞氨基； (b)任選地，將步驟(a)的毒蜥外泌肽-連接物-水凝膠綴合物用100至300Da的含有馬來酰亞胺的化合物在室溫和4° C之間的溫度在pH5. 5-8的緩沖水溶液中處理。
22.制備針頭可注射前藥的方法，包括以下步驟 (a)制備微粒形式的權利要求I至14中任一項的前藥； (b)將所述微粒過篩； (c)選擇具有25和80μ m之間的前藥珠子直徑的級份； (d)將步驟(C)的珠子級份混懸于適于注射的緩沖水溶液中。
全文摘要
本發明涉及包含毒蜥外泌肽連接物綴合物D-L的前藥或者其藥用鹽，其中D表示毒蜥外泌肽部分；且-L為式(I)表示的非生物學活性連接物部分-L1，其中虛線表示連接至毒蜥外泌肽部分的一個氨基從而形成酰胺鍵。本發明還涉及包含所述前藥的藥物組合物以及它們作為用于治療或者預防可通過毒蜥外泌肽治療的疾病或者病癥的藥物的用途。
文檔編號A61K47/48GK103237561SQ201180055486
公開日2013年8月7日 申請日期2011年9月16日 優先權日2010年9月17日
發明者F.克里曼, U.赫賽爾, T.萊斯曼, H.勞 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司