專利名稱：用干燥劑穩(wěn)定放射性藥物前體的制作方法
用干燥劑穩(wěn)定放射性藥物前體
本發(fā)明涉及一種用于提高放射性藥物前體，特別是用作生產(chǎn)放射性同位素標(biāo)記的氨基酸前體的受保護(hù)的氨基酸衍生物的穩(wěn)定性的方法，所述放射性同位素標(biāo)記的氨基酸用于在諸如正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography, PET)的體內(nèi)成像程序中。本發(fā)明進(jìn)一步包括放射性藥物前體的組合物，以及用于包含相同物質(zhì)的自動(dòng)合成裝置的忙存盒(cassettes)。
PET在對(duì)包括心臟病和癌癥的多種疾病的診斷上是有效的。核醫(yī)學(xué)成像方法例如PET包括給予患者一種用適當(dāng)?shù)姆派湫酝凰貥?biāo)記的藥物(“放射性藥物”)，接著檢測(cè)從該藥物中直接或間接發(fā)射出來的Y射線。這些成像方法優(yōu)于其他的體內(nèi)成像方法，因?yàn)椴粌H對(duì)疾病有著高度的特異性和敏感性，它們還提供了關(guān)于病變功能性的信息。例如，該P(yáng)ET的放射性藥物[18F] 2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖([18F]FDG)集中在葡萄糖代謝的區(qū)域，從而有可能特異性地檢測(cè)出其中葡萄糖代謝升高的腫瘤。通過追蹤所給予的放射性藥物的分布來進(jìn)行核醫(yī)學(xué)檢查。并且由此獲得數(shù)據(jù)的變化取決于該放射性藥物的性質(zhì)。因此，由于多種應(yīng)用開發(fā)出了不同的放射性藥物，如腫瘤診斷劑，血流的診斷劑和受體定位劑。
最近幾年中，一系列放射性鹵素標(biāo)記的氨基酸化合物包括[18F] 1-氨基-3-氟代環(huán)丁烷羧酸([18F] FACBC)被設(shè)計(jì)為新型放射性藥物。[18F] FACBC作為對(duì)高度增生性腫瘤的診斷劑被認(rèn)為是有效的，因?yàn)樗哂斜话被徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白特異性地占據(jù)的特性。EP1978015 (Al)描述了制備[18F]FACBC的前體及方法，其中該方法包括將放射性氟加入到前體1-(N_(叔丁基羧基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺?；?氧基]-環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯的步驟。該方法還包括使已經(jīng)加入了放射性氟的化合物脫除保護(hù)的步驟。
用于[18F]FACBC的前體，即1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)_3_[((三氟甲基)磺?；?氧基]-環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯化合物，在此稱為“FACBC三氟甲磺酸酯前體”。
受保護(hù)的氨基酸衍生物，包括在制備[18F]FACBC中使用的非放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物諸如FACBC三氟甲磺酸酯前體是不穩(wěn)定的。在室溫下該FACBC三氟甲磺酸酯前體不管在溶解狀態(tài)還是作為固態(tài)產(chǎn)品儲(chǔ)存均是不穩(wěn)定的。目前其是作為固體應(yīng)用的并且需要在低于環(huán)境溫度(sub-ambient temperatures),即例如5°C下儲(chǔ)存。以確保其在超過合理的期限上的穩(wěn)定性。這在用于在諸如Fastlab 的自動(dòng)放射合成系統(tǒng)上制備[18F]FACBC的所謂的“貯存盒”的供應(yīng)方面成了一個(gè)問題。這是因?yàn)楸仨殞ACBC三氟甲磺酸酯前體冷藏并從其他試劑中分離，并且需要在運(yùn)行放射性同位素標(biāo)記的過程之前由操作者將其收集到該貯存盒中。理論上，需要應(yīng)將所有試劑包括FACBC三氟甲磺酸酯前體提供在一個(gè)預(yù)先裝配的適于室溫貯藏的貯存盒上。
因此，需要一種方法來提高非放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物，例如用于[18F]FACBC的放射合成的前體的穩(wěn)定性，以提高貯藏期限并優(yōu)選允許其在環(huán)境溫度下貯存，例如和其他試劑或預(yù)先裝配的貯存盒的部分一樣包裝。
目前，意外地發(fā)現(xiàn)通過在干燥劑的存在下儲(chǔ)存非放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物，例如用于[18F] FACBC的放射合成的前體，其穩(wěn)定性提高了。
因此，在第一方面中，本 發(fā)明提供了一種用于提高放射性藥物前體的穩(wěn)定性的方法，包括在干燥劑的存在下貯存所述放射性藥物前體。
可用于本發(fā)明的方法中的所述“干燥劑”，也可稱為防潮劑，是一種通過吸收或吸附水來引起或維持其局部附近的干燥狀態(tài)的物質(zhì)。由此去除了會(huì)降解或破壞諸如藥物前體的產(chǎn)品的過度濕度。用于本發(fā)明的干燥劑是一種惰性材料。它不應(yīng)是粉末狀的，也不能溶于水或標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)溶劑。用于本發(fā)明的適當(dāng)?shù)母稍飫┒际窃诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。優(yōu)選的干燥劑是分子篩或硅膠，且最優(yōu)選硅膠。硅膠可以是顆?；蛑榈男问?，且優(yōu)選為顆粒形式。優(yōu)選的類型是孔徑大小4A的〈3_的分子篩和〈3_的硅膠顆粒。
所使用的干燥劑的量必須足以使所述前體干燥或保持干燥。因此，在干燥劑存在時(shí)，干燥劑吸收或吸附水并將保持前體的干燥和穩(wěn)定。干燥劑:前體的重量比例如介于12:1和1:1之間，諸如8:1和3:1之間，更優(yōu)選為約4:1。
按照術(shù)語“在干燥劑的存在下”，其意指前體和干燥劑相混合，用干燥劑填充前體，或是制備包含前體和干燥劑的組合物。
在此所用的術(shù)語“放射性藥物前體”指的是可用適當(dāng)?shù)姆派湫酝凰貥?biāo)記源進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記的非放射性化合物。尤其是，本發(fā)明的放射性藥物前體由于其吸濕性而是一種不穩(wěn)定的前體。本發(fā)明的上下文中所考慮的放射性同位素標(biāo)記適于用PET或單光子發(fā)射斷層掃描(photon emission tomography) (SPECT)來成像，即 11C 或 18F 用于 PET,和123I或99nTc用于SPECT。包括了這些放射性同位素標(biāo)記的放射性藥物的合成方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，如“放射性藥物:放射能化學(xué)及應(yīng)用指南”(Michael J.Welch andCarol S.Redvanly著；2003Wiley)的第5、6、10和13章中所述。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射性藥物前體適合用[18F]來進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記。優(yōu)選地，該前體包括適合用放射性同位素標(biāo)記，例如[18F]標(biāo)記進(jìn)行親核取代的部分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該放射性藥物前體是一種非放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物，其適合用作合成用于PET或SPECT成像的放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物的前體。這種非放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物會(huì)包括適于用放射性同位素標(biāo)記進(jìn)行親核取代的部分，且該氨基酸功能基是可選的，但優(yōu)選用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該放射性藥物前體是一種基于環(huán)丁烷的氨基酸衍生物。更優(yōu)選地，該放射性藥物前體為式I的化合物:
權(quán)利要求
1.一種用于提高放射性藥物前體的穩(wěn)定性的方法，其包括在干燥劑的存在下貯存所述放射性藥物前體。
2.如權(quán)利要求1要求的方法，其中放射性藥物前體是一種非放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物，其適合用作在用于PET或SPECT成像的放射性同位素標(biāo)記的氨基酸衍生物的合成中的前體。
3.如權(quán)利要求1或2中要求的方法，其中所述放射性藥物前體是式I的化合物:
4.如權(quán)利要求3要求的方法，其中所述放射性藥物前體是式II的化合物: F
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)要求的方法，其中干燥劑是一種分子篩或者硅膠。
6.一種組合物,其包含如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)要求的放射性藥物前體和如權(quán)利要求I或權(quán)利要求5定義的干燥劑。
7.如權(quán)利要求6要求的組合物，其中干燥劑與前體之間的重量比在12:1與1:1之間。
8.一種用于自動(dòng)化合成裝置的貯存盒，其包括放射性藥物前體和干燥劑的組合物，其中所述組合物如在權(quán)利要求書6或權(quán)利要求7中所定義。
9.一種用于制備放射性藥物的方法，其中放射性氟與放射性藥物前體反應(yīng)，其中所述前體在干燥劑的存在下是穩(wěn)定的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于提高放射性藥物前體的穩(wěn)定性的方法，特別是受保護(hù)的氨基酸衍生物，其被用來作為前體來生產(chǎn)用于諸如正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)的體內(nèi)成像程序的放射性同位素標(biāo)記的氨基酸。本發(fā)明還進(jìn)一步包括包含放射性藥物前體和干燥劑的組合物，以及用于包含相同物質(zhì)的自動(dòng)合成裝置的貯存盒。
文檔編號(hào)A61K51/04GK103167884SQ201180051848
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日
發(fā)明者T·H·弗里策爾, T·維克斯特倫 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司