治療癌癥的化合物的制作方法

治療癌癥的化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制備這些化合物的方法，以及它們用于治療諸如黑素瘤、轉移性黑素瘤、耐藥性黑素瘤、前列腺癌和耐藥性前列腺癌的癌癥和耐藥性腫瘤的用途。
【專利說明】治療癌癥的化合物
發明領域
[0001]本發明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制備這些化合物的方法，以及它們用于治療癌癥、治療耐藥性腫瘤、耐藥性癌癥、轉移性癌癥、轉移性黑素瘤、耐藥性黑素瘤、前列腺癌和耐藥性前列腺癌的用途。
[0002]發明背景
[0003]癌癥在美國是第二種最常見的致死原因，僅次于心臟病。在美國，癌癥占每4例死亡中的I例。在1996-2003年診斷的所有癌癥患者的5年相對存活率由1975-1977年的50%增加至 66% (Cancer Facts & Figures American Cancer Society:Atlanta, GA(2008)) ?存活率的這一改善反映早期診斷的進步和治療的改善。發現低毒性的高效抗癌劑是癌癥研究的主要目的。
[0004]微管是由α β_微管蛋白異源二聚體組成的細胞支架微絲并且涉及大量細胞功能，包括形狀維持、囊泡轉運、細胞運動和分化。微管蛋白是微管的主要結構組分并且是多種十分成功的抗癌藥物的充分驗證的靶。能夠干擾細胞中微管-微管蛋白平衡的化合物有效地治療癌癥。能夠干擾細胞中微管-微管蛋白平衡的類似泰素和長春堿的抗癌藥物廣泛用于癌癥化學療法。有三類主要的抗有絲分裂劑。結合完全形成的微管并且防止微管蛋白亞單位的解聚的微管-穩定劑的代表為紫杉烷和埃博霉素。其它兩類藥劑為微管-去穩定齊U，其結合微管蛋白 二聚體以及抑制它們聚合至微管內。諸如長春堿的長春花生物堿結合長春花位點(vinca site)，并代表這些種類之一。秋水仙堿和秋水仙堿-位點結合劑在微管蛋白上的不同位點處相互作用，并界定抗有絲分裂劑的第三類。
[0005]紫杉烷和長春花生物堿均廣泛用于治療人癌癥，但目前尚無秋水仙堿-位點結合劑被批準用于癌癥化學療法。然而，類似考布他汀(combretastatin)A-4(CA-4)和ABT-751 (圖19)的秋水仙堿結合劑作為潛在新化療劑正在進行臨床研究(Luo，Y.；HradiI,V.P.;Frost，D.J.;Rosenberg，S.H.;Gordon，G.B.;Morgan，S.J.;Gagne，G.D.;Cox，B.F.;Tahir，S.K.;Fox，G.B.，ABT-751, " A novel tubulin-binding agent，decreasestumor perfusion and disrupts tumor vasculature".Anticancer Drugs 2009,20(6)，483-92.;Mauer，A.M.；Cohen, E.E.;Ma，P.C.;Kozloff，M.F.；Schwartzberg, L ；Coates,A.1.;Qian，J.；Hagey, A.E.；Gordon,G.B., " A phase II study of ABT_751in patientswith advanced non-small cell lung cancer".J Thorac Oncol 2008，3(6)，631-6.；Rustin，G.J.;Shreeves，G.;Nathan，P.D.;Gaya，A.;Ganesan，T.S.;Wang，D.；Boxall, J.；Poupard，L ； Chap I in, D.J.;Stratford，M.R.;Balkissoon，J.;Zweifel，M.，"A PhaseIb trial of CA4P(combretastatin A_4 phosphate)， carboplatin， and paclitaxel inpatients with advanced cancer".Br J Cancer 2010，102 (9)，1355-60.)。
[0006]不幸的是，在臨床使用中與微管相互作用的抗癌藥物均具有兩個主要問題，抗性和神經毒性。多重耐藥性(MDR)的常見機制，即ATP結合盒(ABC)轉運蛋白介導的藥物流出限制它們的功效(Green, H.；Rosenberg, P.；Soderkvist, P.；Horvath, G.；Peterson， C.， 〃 beta-Tubulin mutations in ovarian cancer using single strandconformation analysis-risk of false positive results from paraffin embeddedtissues".Cancer Letters 2006, 236(I),148-54.；ffang,Y.；Cabral,F., " Paclitaxelresistance in cells with reduced beta-tubulin".Biochimica et Biophysica Acta,Molecular Cell Research 2005,1744 (2),245-255.；Leslie, E.M.；Deeley, R.G.；Cole,
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[0007]P-糖蛋白(P-gp，由MDRl基因編碼)為ABC超家族的重要成員。通過增加許多癌癥藥物流出癌細胞，以及促進肝、腎，或腸清除途徑，P-gp預防它們的細胞內累積。嘗試共同施用P-gp調節劑或抑制劑以通過阻斷P-gp的作用來增加細胞利用度的成效有效(Gottesman,M.M.；Pastan,1.," The multidrug transporter,a double-edged sword".J Biol Chem 1988，263 (25)，12163-6.；Fisher, G.A.；Sikic, B.1., " Clinical studieswith modulators of multidrug resistance".Hematology/Oncology Clinics of NorthAmerica 1995，9 (2)，363-82)。
[0008]與許多生物活性天然產物一樣，紫杉烷的另一主要問題是其親油性以及在水性體系中溶解性差。這導致在臨床制劑中使用類似聚氧乙烯蓖麻油EUCremophor EL)和吐溫80的乳化劑。已經描述大量與這些藥物配制媒介物相關的生物效應，包括急性過敏性反應和周圍神經病(Hennenfent, K.L.；Govindan, R., " Novel formulations of taxanes:areview.0ld wine in a new bottle ? " Ann Oncol 2006,17 (5), 735-49.；ten Ti je, A.J.；Verweij,J.；Loos, ff.J.；Sparreboom,A., " Pharmacological effects of formulationvehicles !implications for cancer chemotherapy ".Clin Pharmacokinet 2003,42(7) ,665-85.)。
`[0009]與結合紫杉醇-或長春花生物堿結合位點的化合物相比，秋水仙堿-結合劑通常表現出相對簡單的結構。因此，通過結構優化其提供口服生物利用率的更好機會以改善溶解性和藥物代謝動力學(PK)參數。此外，這些藥物中許多似乎阻止P-gp-介導的MDR。因此，這些新型靶向秋水仙堿結合位點的化合物作為治療劑具有更大前景，特別是由于它們具有改善的水溶性并且克服P-gp介導的MDR。
[0010]前列腺癌是在美國男性中最常診斷出的非皮膚性癌癥之一，并且其是第二最常見的癌癥死亡原因，有超過180，000例新病例，今年預期約有29，000例死亡。具有晚期前列腺癌的患者通常通過促黃體素釋放激素(LHRH)激動劑或者通過雙側睪丸切除術來進行雄激素阻斷治療(ADT)。雄激素阻斷治療不僅降低睪酮，也使雌激素水平更低，因為雌激素是由睪酮的芳構化所衍生，而睪酮水平通過ADT而大大降低。雄激素阻斷治療-誘導的雌激素缺乏導致顯著副作用，其包括熱潮紅、男性乳房發育癥和乳腺痛、骨丟失(bone loss)、骨質量和強度的降低、骨質疏松和危及生命的骨折、有害的脂質改變和更多心血管疾病以及心肌梗塞和抑郁癥以及其它情緒改變。
[0011 ] 醋酸亮丙瑞林(Lupron?)是天然存在的促性腺激素-釋放激素(GnRH或LHRH)的合成九肽類似物。醋酸亮丙瑞林是最終通過垂體抑制LH分泌的LHRH超激動劑。醋酸亮丙瑞林用作促性腺激素分泌的強效抑制劑，導致遏制卵巢和睪丸類固醇生成。在人類中，醋酸亮丙瑞林的施用導致促黃體生成激素(LH)和促濾泡激素(FSH)的循環水平初始增加，導致性腺留體類(在男性中睪酮和二氫睪酮；以及在絕經前婦女中雌酮和雌二醇)的水平的瞬間增加。然而，醋酸亮丙瑞林的連續施用導致LH和FSH的水平降低。在男性中，睪酮降低至去勢水平(低于50ng/dL)。在絕經前婦女中，雌激素降低至絕經后水平。睪酮是前列腺癌細胞的已知刺激物。遏制睪酮分泌或抑制睪酮的作用因而是前列腺癌治療的必要組成部分。醋酸亮丙瑞林可用于LH遏制，即血清睪酮減少和降低至去勢水平以治療前列腺癌。
[0012]惡性黑素瘤是皮膚癌中最危險的形式，占皮膚癌死亡的約75%。在西方國家人口中黑素瘤的發生率持續增加。在過去20年中病例數目翻倍。每年全世界診斷出約160,000例新的黑素瘤病例，并且在男性和高加索人種中更常見。根據WHO報告，每年發生約48，000例與黑素瘤相關的死亡。
[0013]當前，尚無有效方法治療轉移性黑素瘤。它對目前的化學療法、放射療法和免疫療法高度耐受。轉移性黑素瘤預后很差，其具有6個月的生存中值以及小于5%的5年存活率。在過去30年中，達卡巴嗪(DTIC)是唯一由FDA批準用于轉移性黑素瘤的藥物。然而，它僅提供在患者中小于5%的完全緩解。近年來，為對抗轉移性黑素瘤付出巨大努力。DTIC與其它化學療法藥物(例如，順鉬、長春堿和卡莫司汀)的組合或者添加干擾素-a 2b至DTIC均未顯示超出單獨的DTIC治療的存活率優勢。最近，使用抗體和疫苗治療轉移性黑素瘤的臨床試驗也未得到令人滿意的功效。
[0014]與其它腫瘤類型相比，黑素瘤細胞具有更低水平的體內自發細胞凋亡，并且它們相對而言耐受藥物誘導的體外細胞凋亡。黑素細胞的天然作用是保護器官免受UV光、強效DNA破壞劑。因此，黑素瘤細胞可具有特異性DNA損壞修復體系以及增強的存活性能，這不足為奇。而且，最近研究顯示，在黑素瘤進展中，它需要復雜的遺傳改變(導致流出泵的超活化的)、解毒酶，以及存活和細胞凋亡途徑的多因素改變。提出所有這些以介導黑素瘤的多重耐藥性(MDR)表型。隨著該疾病的快速增加的發生率以及當前治療劑的高抗性，開發能有效地阻止MDR的用于晚期黑素瘤和其它癌癥類型的更加有效的藥物將為癌癥患者提供顯著的益處。
發明概要
[0015]在一個實施方案中，本發明涉及由式XI的結構表示的化合物:
[0016]
【權利要求】
1.一種由式XI的結構表示的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式VIII的結構表示:
3.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式XI(b)的結構表示:
4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式XI(c)的結構表示:
5.根據權利要求4所述的化合物，其中所述化合物是通過以下結構表示的化合物55:
6.根據權利要求2所述的化合物，其中所述化合物是(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(對甲苯基氨基)噻唑_4_基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(對氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5d)，或者(2_(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)。
7.根據權利要求1所述的化合物或其同分異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、互變異構體、水合物、N-氧化物，或其組合。
8.—種藥物組合物，其包含根據權利要求7所述的化合物和藥學上可接受的載體。
9.一種治療、遏制、降低嚴重程度、降低風險、抑制癌癥的方法，其包括在有效地治療癌癥的條件下向患有癌癥的受試者施用根據權利要求1所述的化合物。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、黑素瘤、肺癌、結腸癌、白血病、腎癌、CNS癌癥及其組合。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤癌癥。
12.根據權利要求10所述的方法，其中所述癌癥是轉移性黑素瘤。
13.根據權利要求10所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌。
14.根據權利要求10所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
15.根據權利要求10所述的方法，其中聯合另一癌癥療法來進行所述施用。
16.—種治療一種或多種耐藥性腫瘤的方法,其包括在有效地治療所述一種或多種耐藥性腫瘤的條件下向罹患癌癥的受試者施用根據權利要求1所述的化合物。
17.根據權利要求15所述的方法，其中所述腫瘤是黑素瘤癌癥腫瘤。
18.根據權利要求15所述的方法，其中所述腫瘤是轉移性黑素瘤腫瘤。
19.根據權利要求16所述的方法，其中所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
20.根據權利要求16所述的方法，其中所述腫瘤是卵巢癌腫瘤。
21.根據16所述的方法，其中聯合另一癌癥療法來進行所述施用。
22.—種破壞癌細胞的方法，其包括在有效地殺死所述癌細胞的條件下提供根據權利要求I所述的化合物并使所述癌細胞接觸所述化合物。
23.一種由式XI (e)的結構表示的化合物:
24.根據權利要求23所述的化合物，其中所述化合物是通過以下結構表示的化合物
25.根據權利要求23所述的化合物或其同分異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、互變異構體、水合物、N-氧化物，或其組合。
26.—種藥物組合物，其包含根據權利要求25所述的化合物和藥學上可接受的載體。
27.一種治療、遏制、降低嚴重程度、降低風險、抑制癌癥的方法，其包括在有效地治療癌癥的條件下向患有癌癥的受試者施用根據權利要求23所述的化合物。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、黑素瘤、肺癌、結腸癌、白血病、腎癌、CNS癌癥及其組合。
29.根據權利要求27所述的方法，其中聯合另一癌癥療法來進行所述施用。
30.一種治療一種或多種耐藥性腫瘤的方法,其包括在有效地治療所述一種或多種耐藥性腫瘤的條件下向罹患癌癥的受試者施用根據權利要求23所述的化合物。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是黑素瘤癌癥腫瘤。
32.根據權利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是轉移性黑素瘤腫瘤。
33.根據權利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
34.根據權利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是卵巢癌腫瘤。
35.根據30所述的方法，其中聯合另一癌癥療法來進行所述施用。
36.一種破壞癌細胞的方法，其包括在有效地殺死所述癌細胞的條件下提供根據權利要求23所述的化合物 并使所述癌細胞接觸所述化合物。
【文檔編號】A61K31/415GK103442566SQ201180051231
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2011年8月24日 優先權日:2010年8月24日
【發明者】J·T·多爾頓, D·D·米勒, 李建民, 安琁珠, 陸燕, 王昭, 陳建軍, 李偉, C·杜克 申請人:Gtx公司, 田納西大學研究基金會