以奧里斯他汀(AURISTATIN)為主的抗體藥物結合物與PI3K-AKT mTOR路徑抑制劑之間的 ...的制作方法
【專利摘要】本發明涉及治療癌癥的方法，其包含向有需要的個體投與以奧里斯他汀(auristatin)為主的抗體藥物結合物和PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑。
【專利說明】以奧里斯他汀(AURISTATIN)為主的抗體藥物結合物與P13K-AKT mTOR路徑抑制劑之間的協同作用
[0001]相關串請案交叉參考
[0002]本申請案主張2010年10月22日申請的美國臨時申請案第61/405，767號和2011年2月23日申請的美國臨時申請案第61/445，785號的權益，所述案件中每一者的全部內容出于所有目的以引用方式并入本文中。
【技術領域】
[0003]本文提供醫藥 組合物和其在癌癥治療中的用途。特定來說，本文所述方法和組合物部分是基于以下發現，以奧里斯他汀(auristatin)為主的抗體藥物結合物和PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑協同作用以殺死腫瘤細胞和/或抑制腫瘤細胞增殖。
【背景技術】
【發明內容】
[0004]本發明尤其提供治療癌癥且尤其顯示PI3K-AKT-mT0R路徑上調的癌癥的方法。在一個方面中，所述方法包含向有需要的個體投與治療有效量的以奧里斯他汀為主的藥物結合物和PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑的步驟。在一些實施例中，投與以奧里斯他汀為主的藥物結合物和PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑在癌癥治療中提供協同作用。在一些實施例中，投與以奧里斯他汀為主的藥物結合物和PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑在殺死腫瘤細胞和/或抑制腫瘤細胞增殖中提供協同作用。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0005]圖1和IA顯示磷酸化AKT、AKT、磷酸化S6、S6、磷酸化4E_BP1、4E_BP1、PTEN和B-肌動蛋白在所選癌細胞系中的水平。
[0006]圖2顯示在有效劑量50、有效劑量75和有效劑量90下計算的hlF6_mcF+替西羅莫司(temsirolimus)、hlF6_mcF+西羅莫司(sirolimus)、MMAE和替西羅莫司以及MMAE+西羅莫司在786-0 (RCC)細胞系中的組合指數(Cl)。
[0007]圖3顯示在有效劑量50、有效劑量75和有效劑量90下計算的hlF6_mcF+替西羅莫司、h I F6-mcF+西羅莫司、MMAE+替西羅莫司和MMAE+西羅莫司在Cak 1-1 (RCC)細胞系中的Cl。
[0008]圖4顯示在有效劑量50、有效劑量75和有效劑量90下計算的cAC10_vcMMAE+替西羅莫司在L540cy(T細胞樣HL)細胞系中的Cl以及cAC10_vcMMAE+替西羅莫司和cAClO-vcMMAE+ 西羅莫司在 Karpas-299 (ALCL)細胞系中的 Cl。
[0009]圖5顯示，cAClO-vcMMAE與替西羅莫司在B樣HL鼠類異種移植模型中協同延遲活體內腫瘤生長。
[0010]圖6顯不,cAClO-vcMMAE與依維莫司(everolimus)在B樣HL鼠類異種移植模型中協同延遲活體內腫瘤生長。
[0011]圖7顯示在有效劑量50、有效劑量75和有效劑量90下計算的hBU12_mcF+替西羅莫司和hBU12-mcF+西羅莫司在HT(NHL)細胞系中的Cl。
[0012]圖8顯示在有效劑量50、有效劑量75和有效劑量90下計算的hlF6_mcF+BEZ235在 786-0(RCC)細胞系中的 Cl、hlF6-mcF+BEZ235 在 Cak1-1(RCC)細胞系中的 Cl、cAC10-vcMMAE+BEZ235 在 L540cy (HL)細胞系中的 Cl 和 hBU12_mcF+BEZ235 在 HT (NHL)細胞系中的Cl。
【具體實施方式】
[0013]定義和縮寫
[0014]除非另有定義，否則本文所用所有技術和科學術語都具有與所述方法和組合物所屬領域技術人員通常所理解相同的含義。除非另有說明，否則本文所用以下術語和詞組具有賦予其的含義。
[0015]除非另有說明，否則術語“烷基”是指具有約I個到約20個碳原子(以及其中碳原子的范圍和具體數目的所有組合和次組合)的飽和直鏈或具支鏈烴，且約I個到約8個碳原子是優選的。烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、3-甲基_2- 丁基、3_甲基-1-丁基、2_甲基-1-丁基、1-己基、2_己基、3_己基、2_甲基-2-戍基、
3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3, 3_ 二甲基_2_ 丁基。
[0016]無論是單獨的或作為另一基團的一部分，烷基都可稱作“經取代”。經取代烷基是經一個或一個以上基團、優選`地I到3個基團(和選自鹵素的任何其它取代基)取代的烷基，所述基團包括(但不限于)_鹵素、-0- (C1-C8烷基)、-0- (C2-C8烯基)、-0- (C2-C8塊基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2, -C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0)R’、-SR，、-SO3R,、-S(0)2R，、-S(0)R，、-OH、= O、-N3 > -NH2, -NH (R，)、_N(R，)2 和-CN，其中每一 R’獨立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，且其中所述-0- (C1-C8 烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 炔基)、_ 芳基、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基和-C2-C8炔基可任選地經一個或一個以上包括(但不限于)以下的基團進一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、_ 鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 塊基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0)R”、-SR”、-SO3R”、-S (0) 2R，，、-S (0) R”、-OH、-N3、-NH2、-NH (R”)、-N (R”)2 和 _CN，其中每一 R”獨立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。
[0017]除非另有說明，否則術語“烯基”和“炔基”是指具有約2個到約20個碳原子(以及其中碳原子的范圍和具體數目的所有組合和次組合)的直鏈和具支鏈碳鏈，且約2個到約8個碳原子是優選的。烯基鏈在鏈中具有至少一個雙鍵，且炔基鏈在鏈中具有至少一個三鍵。烯基的實例包括(但不限于)乙烯或乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、_1_戍烯基、~2~戍烯基、-3-甲基-1- 丁烯基、-2-甲基-2- 丁烯基和-2, 3_ 二甲基-2-丁烯基。炔基的實例包括(但不限于)炔屬基團(acetylenic)、炔丙基、乙炔基、丙炔基、-1- 丁炔基、-2- 丁炔基、-1-戍炔基、-2-戍炔基和-3-甲基-1- 丁炔基。[0018]如同烷基一般，烯基和炔基可經取代。“經取代”烯基或炔基是經一個或一個以上基團、優選地I到3個基團(和選自鹵素的任何其它取代基)取代的烯基或炔基，所述基團包括(但不限于)_鹵素、_0_(C1-C8烷基)、-0-(C2-C8烯基)、-0-(C2-C8塊基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2, -C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0)r，、-sr，、-so3r，、-s(o)2r，、-s(o)r，、-oh、= 0、-N3、-NH2、-NH(R，)、-N(R’)2 和-CN，其中每一 R’獨立地選自-K1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，且其中所述-0-(C1-C8烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基和-C2-C8 塊基可任選地經一個或一個以上包括(但不限于)以下的取代基進一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、_ 鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 塊基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0)R”、-SR”、-SO3R”、-S (0) 2R，，、-S (0) R”、-OH、-N3、-NH2、-NH (R”)、-N (R”)2 和 _CN，其中每一 R”獨立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。 [0019]除非另有說明，否則術語“亞烷基”是指飽和具支鏈或直鏈烴基，其具有約I個到約20個碳原子(以及其中碳原子的范圍和具體數目的所有組合和次組合)且約I個到約8個碳原子是優選的，且具有兩個通過從母體烷烴的相同碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而得到的單價基團中心。典型亞烷基包括(但不限于)亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、1，4-亞環己基和諸如此類。無論是單獨的或作為另一基團的一部分，亞烷基可任選地經一個或一個以上基團、優選地I到3個基團(和選自鹵素的任何其它取代基)取代，所述基團包括(但不限于)_ 鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)、-芳基、-C(0)R，、-OC(O)R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2、-C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0) R，、-SR，、-SO3R，、-S (0) 2R，、-S (0)R，、-OH、= O、-N3、-NH2, -NH(R，)、_N(R，)2 和-CN，其中每一 R’ 獨立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或_芳基，且其中所述-0- (C1-C8烷基)、-0- (C2-C8烯基)、-0-(C2-C8炔基)、-芳基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基和-C2-C8炔基可任選地經一個或一個以上包括(但不限于)以下的取代基進一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)、-芳基、-C(0)R，，、-OC(O)R，，、-C (O) or，，、-c (o)nh2、-c (o)nhr，，、-c (o)n(r”)2、-nhc (0) R”、-SR”、_S03R”、-S (O) 2r，，、-s (0)R”、-0H、-N3、-NH2、-NH(R”)、-N(R”)2 和-CN，其中每一 R”獨立地選自-K1-C8 烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。
[0020]除非另有說明，否則術語“亞烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的任選地經取代的亞烷基。實例性亞烯基包括(例如)亞乙烯基(-CH = CH-)和亞丙烯基(-CH = CHCH2-)。
[0021]除非另有說明，否則術語“亞炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵的任選地經取代的亞烷基。實例性亞炔基包括(例如)亞乙炔基(-C ^ C-)、炔丙基(-CH2C ^ C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C = CH-)。
[0022]除非另有說明，否則術語“芳基”是指通過從母體芳香族環系統的單一碳原子移除一個氫原子而得到的具有6個到20個碳原子(以及其中碳原子的范圍和具體數目的所有組合和次組合)的單價芳香族烴基。一些芳基在實例性結構中表示為“Ar”。典型芳基包括(但不限于)衍生自苯、經取代苯、苯基、萘、蒽、聯苯和諸如此類的基團。
[0023]無論是單獨的或作為另一基團的一部分，芳基可任選地經一個或一個以上、優選地I到5個或甚至I到2個基團取代，所述基團包括(但不限于)_鹵素、-C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-O-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)、-芳基、-C(0)R，、-OC (0)R，、-C(O) OR，、-C(O)NH2' -C(O) NHR，、_C(0)N(R，)2、-NHC(O)R，、-SR，、-SO3Rj、-S(0)2R，、-S(O)Rj、-OH、-NO2, -N3, -NH2, -NH(R，)、-N(R，)2 和 _CN，其中每一 R’獨立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，且其中所述-C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)和-芳基可任選地經一個或一個以上包括(但不限于)以下的取代基進一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、_ 鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 塊基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0)R”、-SR”、-SO3R”、-S (0) 2R，，、-S (0) R”、-OH、-N3、-NH2、-NH (R”)、-N (R”)2 和 _CN，其中每一 R”獨立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。
[0024]除非另有說明，否則術語“亞芳基”是指任選地經取代的二價芳基(即，通過從母體芳香族環系統的相同碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而得到)，且可如以下結構中所示呈鄰位、間位或對位構型，其中以苯基作為實例性芳基:
[0025]
【權利要求】
1.一種治療個體的癌癥的方法，其包含向有需要的個體投與以奧里斯他汀(auristatin)為主的抗體藥物結合物和PI3K-AKT_mT0R路徑抑制劑。
2.一種治療、殺死腫瘤細胞和/或抑制腫瘤細胞增殖的方法，其包含向有需要的個體投與以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物和PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑是mTOR抑制劑、PI3K抑制劑或AKT抑制劑。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述癌癥的特征在于所述PI3K-AKT-mT0R路徑的AKT的組成型活化。
5.根據前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述癌癥的特征在于存在磷酸化 AKT。
6.根據前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述癌癥的特征在于存在磷酸化S6核糖體結合蛋白和/或磷酸化elF4E結合蛋白I。
7.根據前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述癌癥是血液惡性病。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是B細胞淋巴組織增生性病癥。
9.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是T細胞淋巴組織增生性病癥。
10.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是何杰金氏淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)。
11.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)。
12.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL。
13.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是套細胞淋巴瘤MCL。
14.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是退行性大細胞淋巴瘤。
15.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是濾泡性淋巴瘤。
16.根據權利要求7所述的方法，其中所述血液惡性病是白血病。
17.根據權利要求1到6中任一權利要求所述的方法，其中所述癌癥是實體瘤。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述癌癥是腎細胞癌。
19.根據前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑是活性位點mTOR抑制劑。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述活性位點抑制劑是PI3K和mTORCl/2的雙特異性抑制劑。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述PI3K和mTORCl/2的雙特異性抑制劑是NVP-BEZ235,BGT226,XL765 或 SF1126。
22.根據權利要求19所述的方法，其中所述活性位點抑制劑是選擇性mTOR抑制劑。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述選擇性抑制劑相對于PIK激酶a、PIK激酶@、PIK激酶8和PIK激酶Y選擇性地抑制mTORCl和mT0RC2。
24.根據權利要求22所述的方法，其中所述選擇性mTOR抑制劑是Torinl、PP242、PP30、Ku-0063794、WAY-600、WAY-687、WAY-354 和 AZD8055。
25.根據權利要求1到18中任一權利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑是非活性位點mTOR抑制劑。
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述非活性位點抑制劑是雷帕霉素類似物。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述雷帕霉素類似物是西羅莫司(SiiX)IimuS)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)或地憐莫司(deforolimus)(AP23573)。
28.根據權利要求1到18中任一權利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑是PI3K抑制劑。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述PI3K抑制劑是選擇性PI3K抑制劑。
30.根據權利要求28所述的方法，其中所述PI3K抑制劑是BKM120、XL147、⑶C0941、GSK1059615、PX-866、CAL-101。
31.根據權利要求1到18中任一權利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路徑抑制劑是AKT抑制劑。
32.根據權利要求31所述的方法,其中所述AKT抑制劑是哌立福新(perifosine)、MK2206、VQD-002、XL418 和 PX316。
33.根據前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物具有下式:
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述奧里斯他汀具有下式:
1 O1 O、O O、O 或其醫藥上可接受的鹽形式。
35.根據權利要求33所述的方法，其中所述奧里斯他汀具有下式:
36.根據權利要求33所述的方法，其中所述連接體單元具有下式: H-Yy- 或其醫藥上可接受的鹽形式，其中: -A-是延伸體單元； a是O或I ; 每一 -W-獨立地為氨基酸單元； w獨立地為介于O到12范圍內的整數； -Y-是間隔體單元；且 y是0、1或2。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物具有下式:
38.根據權利要求36所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物具有下式:
OI °/ p 或其醫藥上可接受的鹽形式。
39.根據權利要求36所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物具有下式:
40.根據權利要求36所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物具有下式
41.根據權利要求36所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物具有下式:
42.根據權利要求36所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物具有下式:
43.根據前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中將包含抗體藥物結合物的組合物投與所述個體且所述組合物中每一抗體的平均藥物分子數為約2到約6。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述組合物中所述每一抗體的平均藥物分子數為約3到約5。
45.根據權利要求40到44中任一權利要求所述的方法，其中S來自半胱氨酸殘基的硫原子。
46.根據權利要求45所述的方法，其中所述半胱氨酸殘基是經還原鏈間硫醇的半胱氨酸殘基。
47.根據前述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述癌癥表達CD30抗原且所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物是抗CD30的以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述癌癥是何杰金氏淋巴瘤。
49.根據權利要求47或48所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物是cAClO-vcE抗體藥物結合物。
50.根據權利要求49所述的方法，其中所述cAC10-vcE抗體藥物結合物是布吐西單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
51.根據權利要求1到46中任一權利要求所述的方法，其中所述癌癥表達CD70抗原且所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物是抗CD70的以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物。
52.根據權利要求51所述的方法，其中所述癌癥是腎細胞癌。
53.根據權利要求51所述的方法，其中所述癌癥是NHL。
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述癌癥是套細胞淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
55.根據權利要求51到54所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物是 hlF6_mcF0
56.根據權利要求55 所述的方法，其中所述hlF6-mcF抗體藥物結合物是SGN-75。
57.根據權利要求1到46中任一權利要求所述的方法，其中所述癌癥表達CD19抗原且所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物是抗CD19的以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物。
58.根據權利要求57所述的方法，其中所述癌癥是NHL。
59.根據權利要求58所述的方法，其中所述癌癥是套細胞淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
60.根據權利要求57所述的方法，其中所述癌癥是慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴母細胞性白血病。
61.根據權利要求57到59所述的方法，其中所述以奧里斯他汀為主的抗體藥物結合物是 hBU12-mcF。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述hBU12-mcF結合物是SGN-19A。
【文檔編號】A61K39/00GK103561759SQ201180051054
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2011年10月20日 優先權日:2010年10月22日
【發明者】蒂莫西·S·路易斯, 舍-梁·勞, 朱莉·A·麥凱爾倫 申請人:西雅圖遺傳學公司