專利名稱:預測不含干擾素的治療中的hcv病毒動力學的制作方法
預測不含干擾素的治療中的HCV病毒動力學本發明涉及預測丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者對藥物治療的應答的有用的方法。慢性丙型肝炎的標準護理是PEG干擾素加利巴韋林(ribavirin)的組合、在用標準護理治療后,整體的持續的病毒學應答(SVR)率是約50% 2_4,盡管難以預測單個患者是否將達到SVR。達到SVR的可能性隨許多患者和病毒因子而改變。例如,較年輕的患者、高加索人和亞洲患者,以及沒有晚期肝纖維樣變性的個體更易于在治療后清除HCV感染5Λ類似地,感染2型或3型基因型,而非I型基因型HCV的患者,以及血清中具有低基線HCV RNA水平的患者具有最佳的治愈機會2_4’6’8。目前,僅在開始治療后才可能更精確地預測SVR。不論HCV基因型,在治療的4或12周后清除了 HCV RNA的個體比具有持續性病毒血癥的患者有更好的達到SVR的機會9。快速的病毒學應答(RVR,在第4周無法檢測到HCV RNA)是SVR的有力預示;相反,未實現早期的病毒學應答(EVR,在第12周HCV RNA下降大于2倍對數)是無應答的有力預示,不依賴于預治療的特征'預期地區分對標準護理的潛在應答者和無應答者的能力對慢性丙型肝炎患者的護理具有巨大影響。可以基于患者應答標準護理的可能性來個性化治療決策。例如,具有用現有的護理標準達到SVR的最低可能性的患者可以推遲治療,直到可獲得直接作用的抗病毒劑。相反,具有達到SVR的高可能性的患者可優選用已知的治療方案立即開始療法。除宿主和病毒因子外,宿主的遺傳多樣性也影響對標準護理治療的應答η。基因組范圍的關聯性研究的現有證據提示在IL_28b基因的啟動子區域中的單核苷酸多態性(SNP對用PEG干擾素加利巴韋林 治療的患者中的SVR的可能性12_14有強烈影響。然而,宿主IL-28b基因型對不含干擾素的療法的影響是未知的。本發明基于這樣的發現,即在rsl2979860位置處的SNP基因型和用不含干擾素的療法來治療的患者中病毒動力學之間的相關性。在一個實施方案中,本發明提供了預測感染了 HCV的人類對象對包含至少一種直接作用的抗病毒劑的不含干擾素的治療的早期病毒負載降低的方法,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品,鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,相對于在rsl2979860處不存在2個c等位基因的對象而言,所述對象中在rsl2979860處存在2個C等位基因指示所述不含干擾素的治療的早期病毒負載降低的可能性更高。在另一個實施方案中,本發明提供了預測感染了 HCV的人類對象對包含至少一種直接作用的抗病毒劑的不含干擾素的治療的早期病毒負載降低的方法,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品,鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,相對于在rsl2979860處存在2個CC等位基因的對象而言,所述對象在rsl2979860處存在2個T等位基因或I個T等位基因和I個C等位基因指示所述不含干擾素的治療的早期病毒負載降低的可能性更低。在另一個實施方案中,本發明提供了選擇在感染了 HCV的人類對象中達到持續的病毒學應答的不含干擾素的治療的持續時間的方法,所述治療包含至少一種直接作用的抗病毒劑,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品,鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,相對于在rsl2979860處不存在兩個C等位基因的對象而言,所述對象在rsl2979860處存在2個C等位基因指示所述不含干擾素的治療在更短的持續時間內達到持續的病毒學應答。在進一步的實施方案中,本發明提供了預測感染了 HCV的人類對象對包含至少一種直接作用的抗病毒劑的不含干擾素的治療的應答的方法,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品,鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,相對于在rsl2979860處不存在2個C等位基因的對象而言,所述對象在rsl2979860處存在2個C等位基因表示所述對象達到對所述不含干擾素的治療的早期病毒學應答或持續的病毒學應答的可能性更高。還在進一步的實施方案中,本發明提供了預測感染了 HCV的人類對象對于包含至少一種直接作用的抗病毒劑的不含干擾素的治療的應答的方法,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品,鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,相對于在rsl2979860處存在2個C等位基因的對象而言,所述對象在rsl2979860處存在2個T等位基因或I個T等位基因和I個C 等位基因表示所述對象未達到對所述不含干擾素的治療的早期病毒學應答或持續的病毒學應答的可能性更高。
圖1 :基因型(CC對非CC),C、D、E、F、G組的14天的病毒負載(IU/ml)降低的分布。框表不分布的第25-75百分位范圍,中線表不中位數。框上方和下方的虛線分別表不分布的第75-100百分位范圍和第0-25百分位范圍。藍點表示分布平均值。圖2 :基因型,F和G組的病毒負載(IU/ml)降低為了便于理解本發明,下文定義了多個術語。本文中定義的術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。術語如單數形式“a”、“an”和“the”并不意在僅表示單數實體,也包括具體實例可用于示例的一般類型。本文中的術語是用于描述本發明的具體實施方案,但是除非概括在權利要求中,否則它們的使用不界定本發明。術語對治療的“應答”是對施用活性劑的理想應答。“不含干擾素的治療”指不使用如下文所定義的外源干擾素或PEG化干擾素而對患者的治療。病毒學終點包括“早期病毒學應答”(EVR),定義為從基線至第12周血清HCV RNA(病毒負載)下降彡2-log(由Cobas Amplicor HCVMonitor Test, ν2· O,定量限制為 600IU/mL);完全 EVR(cEVR),定義為在血清中無法檢測到的HCV RNA(由Cobas Amplicor HCV Test,2. O版,檢測限制50IU/mL);或和“持續的病毒學應答”(SVR),定義為24周的未治療隨訪期結束時,無法檢測到的HCV RNA(< 50IU/mL)。術語“樣品”或“生物學樣品”指從個體分離的組織或流體樣品,包括但不限于,例如,組織活體檢查、血漿、血清、全血、脊髓液、淋巴液、皮膚、呼吸道、腸道和泌尿生殖道的外切片、淚液、唾液、乳汁、血細胞、腫瘤、器官。還包括體外細胞培養物成分的樣品(包括但不限于從培養基中的細胞生長獲得的條件培養基、推定感染病毒的細胞、重組細胞和細胞組分)。術語“干擾素”和“干擾素I ”在本文中可互換使用,指抑制病毒復制和細胞增殖,并調節免疫應答的高度同源的物種特異性蛋白質家族。典型的合適干擾素包括但不限于重組干擾素a-2b (例如可獲得自Schering Corporation, Kenilworth, N. J.的Iutron A干擾素)、重組干擾素a-2a(例如可獲得自Hoffmann-La Roche, Nutley,N. J.的Ro_feron -A干擾素)、重組干擾素a-2C (例如可獲得自Boehringer IngelheimPharmaceutical, Inc. , Ridgefield, Conn.的Berofor 31 2 干擾素)、干擾素 α-η ,純化的天然α干擾素的摻合物(例如可獲得自Sumitomo, Japan的Sumifei On .或可獲得自 Glaxo-Wellcome Ltd. , London, Great Britain 的干擾素 a-nl(INS))、或者共有α干擾素(例如在美國專利號4,897,471和4,695,623中描述的那些(特別地其實施例7、8或9)和可獲得自Amgen, Inc. , Newbury Park, Calif.的特定產品)、或者干擾素α-n3,由Interferon Sciences生產的天然α干擾素的混合物,可以商標名Alferon從 Purdue Frederick Co. , Norwalk, Conn.獲得。使用干擾素 a-2a 或 a-2b 是優選的。干擾素可包括下文定義的PEG化的干擾素。術語“PEG化干擾素”、“PEG化干擾素α ”和“PEG干擾素”在本文中可互換使用,意指干擾素α (優選干擾素a-2a和a _2b)的聚乙二醇修飾的綴合物。典型的合適PEG化干擾素α包括但不限于Pegasys 和:Peg-1ntron 。術語“利巴韋林”指化合物1-((2R,3R,4S,5R)_3,4-二羥-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1Η-[1,2,4]三唑-3-羧酸酰胺,其是合成的、非干擾素誘導型的、廣譜抗病毒核苷類似物,可以名稱Virazole :和Copegus 獲得。“直接作用的抗病毒劑”產生不依賴于免疫功能的特異抗病毒作用。用于HCV的直接作用的抗病毒劑的實例包括但不限于蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、IRES抑制劑和解旋酶抑制劑。 術語“ RG7128 ”和“ R05024048 ”可互換使用,指胞嘧啶核苷類似物β _D_2_脫氧-2’ -氟代_2’ -C-甲基胞苷的二異丁基酯前體藥物,其是HCVNS5B RNA聚合酶的抑制劑。其他 HCV NS5B 聚合酶抑制劑 包括 Anadys Pharmaceuticals 的 “ANA-598”、Abbott 的“ABT-333'Vertex Pharmaceuticals 的“VX_222”、Boehringer Ingelheim 的“B1-207127”和 Pfizer 的“filibuvir”。術語“丹諾普韋(danoprevir) ”、“RG7227”、“R05190591” 和 “ITMN-191” 可互換使用,指HCV NS3/4A蛋白酶的大環肽模擬物抑制劑4-氟代-1,3- 二氫-異吲哚-2-羧酸(z) - (1S,4R,6S,14S,18R)-14-叔-丁氧基羰基氨基_4_環丙烷磺酰基氨基羰基_2,15- 二氧代-3,16-二氮雜-三環[14. 3. O. 0*4,6*]十九-7-烯-18-基酯。其他HCVNS3和NS3/4A蛋白酶抑制劑包括,“波西普韋(boc印revir) ”或“SCH-503034”:(IR,5S)-N_[3_氨基-1 (環丁基甲基-2,3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(l,l-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]_3,
3-二甲基-1-氧代丁基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3. 1.0]己烷-(S)-酰胺;和“特拉普韋(telaprevir) ”或“VX-950”: (IS, 3aR, 6aS) -2- [ (2S) -2- [ [ (2S)-環己基[(吡嗪基羰基)氨基]乙酰基]氨基]-3,3- 二甲基丁酰基]-N_[ (IS) -l-[(環丙基氨基)氧代乙酰基]丁基]八氫環戊[c]吡咯-1-酰胺;“vaniprevir”*“MK-7009”(lR,21S,24S)-21-S-T基_N_ ((IR, 2R) -1- {[(環丙基橫酸基)氛基]擬基} ~2~乙基環丙基)-16,16- 二甲基-3,19,22-三氧代-2,18- 二氧雜-4,20,23-三氮雜四環[21. 2.1.1. O] 二十七烷 _6,8,10-三烯-24-酰胺 jP“narlaprevir” 或 “SCH-900518” (IR,2S,5S)-3-((S)-2-(3-(1-(叔-丁基磺酰基甲基)環己基)脲基)_3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(環丙基氨基)-1,2-二氧代庚燒_3_基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己燒-2-酸胺。目前為慢性丙型肝炎(CHC)患者推薦的第一線治療(稱為標準護理或S0C)是在攜帶I型或4型基因型病毒的患者中,48周的PEG化干擾素α與利巴韋林組合,而在攜帶2型或3型基因型病毒的患者中為24周。在一個或多個干擾素α療程后復發的患者中,以及之前未受治療的患者中發現,與利巴韋林的組合治療比干擾素α單一療法更有效。然而,利巴韋林表現出顯著的副作用,包括致畸性和致癌性。此外,利巴韋林導致溶血性貧血,在約10-20%的患者中需要降低劑量或中斷利巴韋林療法,這可能與利巴韋林三磷酸在紅細胞中的積累有關。因此,為了降低治療成本和負面事件的發生,需要將治療調整為較短的持續時間同時不損害療效。對于I型基因型患者,使用PEG化干擾素α和利巴韋林的縮短的“治療持續時間”可以是例如24周。對于I型基因型患者,使用直接作用的抗病毒劑的縮短的治療持續時間可短至8周、12周或16周。在本文中,術語“等位基因”和“等位變體”指基因的備選形式,包括內含子、外顯子、內含子/外顯子接點和與基因或其部分相關的3'和/或5'非翻譯區。一般而言,等位基因占據了同源染色體上的相同基因座或位置。當對象具有基因的兩個相同的等位基因時,稱所述對象對于所述基因或等位基因是純合的。當對象具有基因的兩個不同的等位基因時,稱所述對象對于所述基因是雜合的。特別基因的等位基因可以在單個核苷酸或若干個核苷酸處彼此不同,并且可以包括核苷酸的替換、缺失和插入。在本文中,術語“多態性”指共存一種以上的核酸形式,包括外顯子和內含子,或其部分(例如,等位變體)。具有至少2種不同形式的基因部分(S卩,兩種不同的核苷酸序列)被稱為基因的多態性區域。多態性區域可以是單個核苷酸,即“單核苷酸多態性”或“SNP”,其身份在不同等位基因中是不同的。多態性區域還可以是若干個核苷酸長。多種用于檢測多態性的方法是已知的并可與本發明聯合使用。一般而言,包括直接(例如原位雜交)或間接地(鑒定次級分子的改變,例如蛋白質序列或蛋白質結合)鑒定下層(underlying)核酸序列中的一個或多個突變。檢測多態性的一 種普遍已知的方法是使用探針進行等位基因特異性雜交,所述探針與突變或多態性位點重疊,并具有突變或多態性區域周圍的約5、10、20、25或30個核苷酸。為了在試劑盒中使用,向使用者提供例如若干個能夠與等位基因變體(如單核苷酸多態性)特異性雜交的探針,或者所述探針甚至附著在固相支持物(例如珠或芯片)上。單核苷酸多態性“rs28416813”、“rsl2979860” 和 “rs810314” 指通過在 SNP 數據庫(dbSNP,www. ncb1. nlm. nih. gov/SNP/)中的登錄號鑒定的SNP,并位于人的19號染色體的IL28b基因和其啟動子區域中。利用干擾素應答性的基線遺傳預示允許調整直接作用的抗病毒療法,以及使用干擾素的標準護理。被定義為干擾素應答性低下的患者(即,在rsl2979860中2個T等位基因(或rs8103142的2個C等位基因或rs2841683的2個G等位基因))可能是下文所述的小分子治療劑的差的候選對象,所述小分子治療劑依賴于內源性或外源性干擾素介導的途徑的累積或協同作用——特別地如果其是作為除SOC外的單種活性劑提供的。應關心的是由于有效的單一療法的結果,這些患者具有增加的出現藥物抗性突變的風險。相反,具有干擾素應答表現型(S卩,在rsl2979860中2個C等位基因(或rs8103142的2個T等位基因或rs2841683的2個C等位基因))的患者是只使用SOC或與小分子的組合的療法的較短療程的優秀候選對象。干擾素應答性的遺傳素質(predisposition)所允許的其他考慮是“協調”直接作用的抗病毒劑的組合。預測具有可接受的內源性干擾素應答性的患者可以是靶向病毒功能的藥物(例如,對內源性干擾素應答也具有抑制性作用的蛋白酶抑制劑)的優秀候選對象,以及減少病毒PAMP(病原體相關分子模式)量的藥物(例如,聚合酶抑制劑)的較差的候選對象,因為這些藥物可損害患者通過其內源性干擾素應答性來促進自身治愈的能力。類似地,較之僅有直接作用的抗病毒劑,或三重療法(S0C與一種DAA),預測具有低下的干擾素應答性的患者可為用“四重”療法作為第一線療法(2種直接作用的抗病毒劑,加入到PEG干擾素和利巴韋林)的候選對象。INF0RM-1試驗(在實施·例部分進行描述)的分析結果表明,干擾素應答和低下的干擾素應答表現型展示出對在沒有SOC的情況下用于CHC治療的2種組合的直接作用的抗病毒劑的早期差異。由于已知對于用SOC治療的CHC患者,早期應答與持續的病毒學應答相關聯,干擾素應答性的標志物可能用于指導不含干擾素的治療。例如,較之在rsl2979860中具有2個T等位基因(或rs8103142的2個C等位基因或rs2841683的2個G等位基因)、指示低下的干擾素應答表現型的患者群體,在rsl2979860中具有2個C等位基因(或rs8103142的2個T等位基因或rs2841683的2個C等位基因)、指示干擾素應答表現型的患者群體可用較短的持續時間或降低的劑量的沒有SOC的2種或多種組合的直接作用的抗病毒劑達到SVR。IL28B基因型與臨床和其他實驗室參數的組合也可用于為個體患者在含有干擾素和不含干擾素的治療中選擇最佳的治療方案。通過如果可能使達到SVR所需要的治療的預期的持續時間和強度最小化,可改善就不利事件率方面而言的藥物安全和就治療依從性方面而言的藥物效力。
實施例1.方法1.1研究設計和DNA樣品收集對招募到INF0RM-1試驗中的具有慢性丙型肝炎(CHC)的患者進行IL28B多態性的基因型分析。INF0RM-1試驗的目的是表明能夠安全地施用兩種實驗性直接作用的抗病毒劑(DAA)而沒有CHC目前的標準護理的PEG化的干擾素或利巴韋林,并提供顯著的抗病毒活性而不出現抗性。研究用藥由胞嘧啶核苷類似物β -D-2-脫氧-2’ -氟代-2’ -C-甲基胞苷的二異丁基酯前體藥物(其是HCV NS5B RNA聚合酶的抑制劑)RG7128(也稱為R05024048),和HCV NS3/4A蛋白酶的大環肽模擬物抑制劑丹諾普韋(也稱為RG7227、R05190591和ITMN-191)組成。這兩者均具有強烈的體內和體外抗HCV活性,并且在此研究時這兩種化合物均處于研發的第I階段。INF0RM-1是Ib階段、隨機化的、雙盲的、安慰劑受控的、劑量增加的試驗。合格的患者是18歲和65歲之間的男性和無懷孕可能性的女性,患有慢性I型基因型HCV感染,沒有肝硬化,并且最小基線HCV RNA為105IU/mL(Roche Taqman測定)。研究包括首次SOC治療,治療失敗(TF)和無應答患者。首次治療定義為未接受過對于CHC的基于干擾素的治療方案;治療失敗(非(non)、無(null))定義為復發者(接受SOC時HCV RNA降至檢測界限以下,但中斷療法后復發的患者)或部分應答者(在先前的SOC時,在12周的治療之后,HCV RNA降低至少21og1(l單位,但是血液中的HCV RNA總維持在可檢測的水平的患者)。無應答者表現出在I個月的先前SOC治療后HCV RNA降低少于Ilogici單位和/或在12周的
先前SOC療法后降低少于21og1(l單位。根據表1,使招募的患者隨機接受研究治療或安慰
劑。B-G組接受13天實驗性療法。全部組顯示顯著的病毒負載降低,C、D、F和G組接受最
高劑量的研究藥物并且具有可比較的暴露量。這些組也表現出相似的病毒負載降低。
權利要求
1.預測感染了HCV的人類對象對于不含干擾素的治療的早期病毒負載降低的方法, 所述不含干擾素的治療包含至少一種直接作用的抗病毒劑,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,所述對象中 rsl2979860處存在2個C等位基因指示,所述對象相對于rsl2979860處不存在2個C等位基因的對象而言,來自所述不含干擾素治療的早期病毒負載降低的可能性更高。
2.權利要求1的方法,其中所述直接作用的抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。
3.權利要求2的方法,其中所述HCV蛋白酶抑制劑選自由丹諾普韋(danoprevir)、波西普韋(boceprevir)、特拉普韋(telaprevir)、vaniprevir 和 narlaprevir 所組成的組。
4.權利要求2的方法,其中所述HCV聚合酶抑制劑選自由RG7128、ANA-598、ABT-333、 VX-222、B1-207127,和 filibuvir 所組成的組。
5.權利要求1的方法,其中所述對象感染了I型基因型HCV。
6.預測感染了HCV的人類對象對于不含干擾素的治療的早期病毒負載降低的方法, 所述不含干擾素的治療包含至少一種直接作用的抗病毒劑,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,所述對象中 rsl2979860處存在2個T等位基因或I個T等位基因和I個C等位基因指示,所述對象相對于rsl2979860處存在2個CC等位基因的對象而言,來自所述不含干擾素治療的早期病毒負載降低的可能性更低。
7.權利要求6的方法,其中所述直接作用的抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。
8.權利要求7的方法,其中所述HCV蛋白酶抑制劑選自由丹諾普韋、波西普韋、特拉普韋、vaniprevir 和 narlaprevir 所組成的組。
9.權利要求7的方法,其中所述HCV聚合酶抑制劑選自由RG7128、ANA-598、ABT-333、 VX-222、B1-207127,和 filibuvir 所組成的組。
10.權利要求6的方法,其中所述對象感染了I型基因型HCV。
11.選擇用于在感染了HCV的人類對象中達到持續的病毒學應答的不含干擾素的治療的持續時間的方法,所述不含干擾素的治療包含至少一種直接作用的抗病毒劑,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,所述對象中rsl2979860處存在2個C等位基因指示,所述對象相對于rsl2979860 處不存在2個C等位基因的對象而言,用于達到持續的病毒學應答的所述不含干擾素治療的持續時間更短。
12.權利要求11的方法,其中所述直接作用的抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑或HCV 聚合酶抑制劑。
13.權利要求12的方法,其中所述HCV蛋白酶抑制劑選自由丹諾普韋、波西普韋、特拉普韋、vaniprevir和narlaprevir所組成的組。
14.權利要求12的方法,其中所述HCV聚合酶抑制劑選自由RG7128、ANA-598、 ABT-333、VX-222、B1-207127,和 filibuvir 所組成的組。
15.權利要求11的方法,其中所述對象感染了I型基因型HCV。
16.預測感染了HCV的人類對象對不含干擾素的治療的應答的方法,所述不含干擾素的治療包含至少一種直接作用的抗病毒劑,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,所述對象中rsl2979860處存在 2個C等位基因指示,所述對象相對于rsl2979860處不存在2個C等位基因的對象而言,所述對象對于所述不含干擾素的治療達到早期病毒學應答或持續的病毒學應答的可能性更聞。
17.權利要求16的方法,其中所述直接作用的抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑或HCV 聚合酶抑制劑。
18.權利要求17的方法,其中所述HCV蛋白酶抑制劑選自由丹諾普韋、波西普韋、特拉普韋、vaniprevir和narlaprevir所組成的組。
19.權利要求17的方法,其中所述HCV聚合酶抑制劑選自由RG7128、ANA-598、 ABT-333、VX-222、B1-207127,和 filibuvir 所組成的組。
20.權利要求16的方法,其中所述對象感染了I型基因型HCV。
21.預測感染了HCV的人類對象對不含干擾素的治療的應答的方法,所述不含干擾素的治療包含至少一種直接作用的抗病毒劑,所述方法包括提供來自所述人類對象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態性rsl2979860處的核苷酸,其中,所述對象中rsl2979860處存在 2個T等位基因或I個T等位基因和I個C等位基因指示,所述對象相對于rsl2979860處存在2個C等位基因的對象而言,所述對象對于所述不含干擾素的治療未達到早期病毒學應答或持續的病毒學應答的可能性更高。
22.權利要求21的方法,其中所述直接作用的抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑或HCV 聚合酶抑制劑。
23.權利要求22的方法,其中所述HCV蛋白酶抑制劑選自由丹諾普韋、波西普韋、特拉普韋、vaniprevir和narlaprevir所組成的組。
24.權利要求22的方法,其中所述HCV聚合酶抑制劑選自由RG7128、ANA-598、 ABT-333、VX-222、B1-207127,和 filibuvir 所組成的組。
25.權利要求21的方法,其中所述對象感染了I型基因型HCV。
全文摘要
本發明基于這樣的發現,即19號染色體上IL28B基因附近的單核苷酸多態性(SNP)和接受不含干擾素的治療的患有丙型肝炎病毒(HCV)患者的多樣性群體中的病毒學結果之間的相關性。
文檔編號A61K31/7052GK103052719SQ201180038504
公開日2013年4月17日 申請日期2011年8月3日 優先權日2010年8月5日
發明者T·舒, U·洛帕汀, N·舒爾曼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司