專利名稱：包含溴己新的含水組合物的制作方法
包含溴己新的含水組合物已知溴己新(bromhexine)為植物來源活性物質鴨嘴花堿(vasicine)的一種合成衍生物。其在支氣管道內具有化解分泌物(secretolytic)和刺激分泌(secretomotor)的效果。臨床實驗已經表明，其能減輕咳嗽并輔助咳出痰。通過降低粘度和激活纖毛上皮，其能促進粘液排出。因此，溴己新用于在伴有粘膜生成和運輸障礙的急性和慢性支氣管肺疾病的化解分泌物治療。也已知鹽酸溴己新在貯藏時會發生緩慢的降解。根據有關鹽酸溴己新的歐洲專論(Ph Eur monograph 0706),其降解產物尤其為(A) (2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醇、
(B)2-氨基-3，5- 二溴-苯甲醛、(C) N- (2-氨基芐基)-N-甲基環己胺、(D) N- (2-氨基-5-溴芐基)-N-甲基環己胺和(E) (3RS)-6，8-二溴-3-環己基-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹唑
琳"3-鎊。為了穩定包含溴己新的組合物，JP10101581教導可使用還原劑和/或螯合絡合劑。JP200281562和JP2007119453教導可使用糖醇來穩定包含溴己新的組合物。JP63313725教導麥芽糖醇可作為一種尤其合適的穩定劑。JP10036292和JP10306038教導，所述糖醇的另一個優點是能掩蓋溴己新的固有苦味。一種尤其穩定的包含溴己新的含水組合物已經上市，其名稱為Bisolvon 止咳糖漿(內服溶液)。該組合物包含鹽酸溴己新(8mg/5ml)、麥芽糖醇糖漿、苯甲酸、左薄荷腦、三氯蔗糖、矯味劑和純凈水。本發明待解決的問題在于提供一種溴己新的水溶液，其特征在于尤其高的穩定性，即尤其低的溴己新降解率。尤其希望制備一種適合用箔片包裝的組合物。此外，如果可能，則本發明所述的組合物特征應`在于可充分掩蓋溴己新的苦味。此外，如果可能，則本發明所述的組合物特征還應在于其質地可提供適宜的口感。根據本發明，通過包含溴己新的含水組合物解決了上述問題。每IOOml組合物包含少于IOg的糖醇溶解于其中。本發明所述的組合物，其令人驚訝的特征尤其在于非常低的溴己新降解率，盡管用于穩定其的糖醇用量小。因此，無需像現有技術中教導的那樣加入還原劑和/或螯合絡合劑。基于溴己新的已知效果，本發明所述的組合物尤其適合用作止咳酏劑或止咳糖漿。因此，另一方面，本發明涉及本發明所述的組合物在急性和慢性支氣管肺疾病的化解分泌物治療中的用途。本發明范圍內，術語“溴己新”是指N- (2-氨基-3，5- 二溴芐基)-N-甲基環己胺鹽酸鹽。通常，每IOOml本發明所述的組合物包含0.04至0.4g溴己新。在不同情況下，溴己新的量是指所用鹽的量。優選地，在各種情況下，每IOOml本發明所述的組合物包含0. 08至0. 32g溴己新,例如0. 16g。
本發明的一個具體實施方案涉及本發明中所述組合物，其包含溴己新作為唯一的活性成分，即所謂的單方制劑。本發明范圍內，術語“糖醇”是指將糖(尤其是單糖或二糖)還原后可以得到的化合物。通常在藥物組合物中用作添加劑的糖醇，包括山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、甘露醇、蘇糖醇、赤蘚醇和阿拉伯糖醇。每IOOml本發明所述的組合物中糖醇的量少于10g。優選地，在各種情況下，每IOOml本發明所述的組合物中糖醇的量少于5g，最優選少于lg。本發明的一個具體實施方案涉及不含糖醇的組合物。本發明范圍內，術語“含水組合物”是指液體組合物，其溶劑含有至少50重量％的水。該溶劑的其余部分通常選自醇類，例如乙醇、聚乙烯二醇(聚乙二醇)、丙二醇和甘油。但是，術語“含水組合物”優選是指組合物中溶劑含有至少80重量％的水，更優選含有至少90重量％的水。一個具體實施方案涉及溶劑僅由水組成的本發明組合物。該組合物不含醇，因此本質上適合兒童使用。在本發明所述的組合物中，其溶劑的比例通常為至少50重量％。本發明所述的組合物優選特征在于溶劑含量為至少70重量％，最優選為至少80重量％。本發明所述的組合物也可允許溶劑含量為至少90重量％或至少95重量％，因為其不包含糖醇用于穩定。通常，本發明所述的組合物包含合適的增稠劑。其可根據劑型的需要，將本發明所述的組合物調整為所需粘度。因此，為達到所需粘度，本發明所述的組合物包含適量的增稠齊U。通常，每IOOml本發明所述的組合物包含0.05至5g增稠劑。合適的增稠劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)和甲基乙基纖維素(MEC)。優選地，增稠劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基纖維素(HPC)。本發明中使用的增稠劑尤其為羥乙基纖維素。本發明所述的組合物特征通常在于在20° C的溫度具有范圍為50mPas至30Pas的粘度。一個具體實施方案涉及本發明所述的組合物，其中該組合物為一種止咳酏劑或止咳糖漿。在不同情況下，該特殊劑型在20° C的溫度的粘度通常為至少IOOmPas,尤其至少120mPas。每IOOml本發明所述的組合物中存在含量范圍通常為O.1至Ig的增稠劑。通常，本發明所述的組合物包含合適的甜味劑。優選地，本發明中所用的甜味劑與糖醇不同，即在本實施方案中，本發明所述的組合物不含糖醇。合適的甜味劑選自三氯蔗糖、乙酰舒泛、阿司帕坦、環己氨磺酸鹽、糖精、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、拉克替醇、赤蘚醇、阿力甜、索馬甜和新橙皮苷二氫查耳酮。優選使用三氯蔗糖、乙酰舒泛、阿司帕坦、環己氨磺酸鹽、糖精、阿力甜、索馬甜和新橙皮苷二氫查耳酮。甜味劑尤其優選三氯蔗糖。每IOOml本發明所述的組合物中通常包含O. Olg至IOg的甜味劑。優選地，在各種情況下，每IOOml本發明所述的組合物中優選包含O.1至lg，尤其優選O.1至O. 5g的甜味劑。通常，本發明所述的組合物包含合適的防腐劑。
為了明確，這里使用的術語“防腐劑”不涉及糖醇，盡管已知糖醇也具有防腐劑的效果。
合適的防腐劑包括例如苯甲酸、山梨酸、硫酸或其鹽。尤其是苯甲酸已被證實為適合用作包含溴己新的組合物的防腐劑。每IOOml本發明所述的組合物中通常包含O. 005至O. 5g的防腐劑。每IOOml本發明所述的組合物中在不同情況下優選包含O. 01至O. lg，尤其優選O. 02至O. 05g的防腐劑。通常，本發明所述的組合物具有范圍為2. O至6.0，優選為2. 5至4. 5的pH值。尤其優選地，本發明所述的組合物的PH范圍為3. O至4. O。合適的酸度調節劑為例如蘋果酸、富馬酸、乳酸，檸檬酸、酒石酸、正磷酸、偏酒石酸、己二酸或琥珀酸。如果在本發明所述的組合物中將酸或其鹽用作防腐劑，則通常無需另外使用酸度調節劑。因此，在這一具體實施方案中，本發明所述的組合物通常不包含酸度調節劑。在另一個優選實施方案中，本發明所述的組合物不包含任何還原劑和/或螯合絡合劑，例如酒石酸、EDTA等。前文所述的一種組合物由以下組成a)溴己新 O. 04g 至 O. 4g,b)增稠劑 O. 005g 至 5g,c)舌甘味劑 O. Olg 至 IOg,d)其他合適的添加劑，其選自防腐劑、酸度調節劑、消泡劑、矯味劑和著色劑，其含量為O至10g，且 e)加水至 100ml。對于所述具體實施方案的成分的優選量和特性，適用之前的解釋。本領域技術人員已知合適的消泡劑，例如二甲基硅油。本領域技術人員已知合適的矯味劑和著色劑。本發明所述的組合物由常規制劑技術制備。本發明中所述組合物的成分無論同時混合還是依次混合，都不是關鍵的。同樣地，其混合順序也不重要。本發明中所述組合物的成分可以以純化合物形式、溶液形式、或部分組合物形式(其已包含本發明中所述組合物的幾種成分)制備。由于本發明所述的組合物具有高穩定性，其適合于轉移入所有的常規包裝形式中。尤其是，由于其高穩定性，除了常規地裝入玻璃容器之外，本發明所述的組合物也適合于轉移入化學惰性的箔片包裝。合適的箔片可市售購得。尤其是，層壓箔片(laminatedfoils),例如可市售購得的Aclar 或Barex 產品，適合于本發明中所述組合物的箔片包裝。本發明將在下文以更詳細的非限制性實施例加以闡明。
實施例⑷制備例在20-25° C，伴隨攪拌將羥乙基纖維素加入60ml水中。將由此獲得的混合物繼續攪拌30分鐘。然后加熱至85° C左右，并攪拌60分鐘。再將苯甲酸(25. 4mg)加入，混合物繼續攪拌10分鐘。下一步,加入35ml水并冷卻溶液至60° C。將鹽酸溴己新(160mg)加入，混合物繼續攪拌20分鐘。再將溶液冷卻至50° C，加入三氯蔗糖(225mg)，混合物繼續攪拌10分鐘。待混合物冷卻至常溫后，加入矯味劑(41mg)。30分鐘后，在攪拌下向混合物中加入水至總體積100ml。將由此獲得的組合物繼續攪拌10分鐘，過濾并使用包裝機裝入小囊或棕色玻璃瓶中。由此法獲得的本發明中所述組合物，其粘度為135mPas。粘度定義為20° C時根據歐洲藥典所述方法，使用落球式粘度計測定所得(European Pharmacopoeia, 6th edition,page84, chapter2. 2. 49)。(B)穩定性研究為了研究穩定性，將㈧中獲得的組合物和Bisolvon 止咳糖漿的相應組合物(比較例)分別裝入箔片包裝(該包裝由DanaPak生產的Barex 箱片制備)和標準商品棕色玻璃瓶中。組合物在受控的存儲條件下(30° C，相對濕度75%)的穩定性，通過測定歐洲專論所述的降解產物E ((3RS) -6，8-二溴-3-環己基-3-甲基_1，2，3，4-四氫喹唑啉_3_镚)來評價。為此，樣品中降解產物E的含量由HPLC或UV檢測測得。研究結果如下。a) Bisolvoir 止咳糖衆(比較例)組成鹽酸溴己新(0. 16g/100ml)、麥芽糖醇液體(50g)、苯甲酸(0. 13g/100ml)、矯味劑、水。箔片包裝12天I個月，30° C/相對濕度75%降解產物E : 0. 16%0. 21%
其他降解產物未檢測到 〈0. 05%棕色玻璃瓶 12天I個月，30° C/相對濕度75%降解產物E : 0. 16%0. 21%其他降解產物未檢測到 〈0. 05%b)本發明所述的組合物組成根據制備例(A)中所述箔片包裝 O天I個月30° C/相對濕度75%降解產物E : <0. 05%0. 07%其他降解產物未檢測到 0. 07%棕色玻璃瓶 O天I個月30° C/相對濕度75%降解產物E <0. 05%<0. 05%其他降解產物0. 08%未檢測到實驗結果表明，本發明所述的組合物與包含溴己新的標準商品的組合物的區別在于尤其低的溴己新降解率。
權利要求
1.包含溴己新的含水組合物，每IOOml所述組合物包含少于IOg的糖醇。
2.如權利要求1所述的組合物，其包含合適的增稠劑。
3.如以上任一權利要求所述的組合物，其中所述組合物在20°C的溫度具有范圍為50mPas至30Pas的粘度。
4.如以上任一權利要求所述的組合物，其包含合適的甜味劑。
5.如權利要求4所述的組合物，其中每IOOml所述組合物存在含量為O.05g至20g的所述甜味劑。
6.如以上任一權利要求所述的組合物，其包含合適的防腐劑。
7.如權利要求6所述的組合物，其中每IOOml所述組合物存在含量為O.Olg至O. 5g的所述防腐劑。
8.如以上任一權利要求所述的組合物，其中該組合物具有范圍為2.O至6. O的pH值。
9.如以上任一權利要求所述的組合物，其中該組合物的含水量至少為70重量％。
10.如以上任一權利要求所述的組合物，其由以下組成a)溴己新O.04g至O. 4g, b)增稠劑O.005g至5g, c)甜味劑0.0^至1(^， d)其他合適的添加劑，其選自防腐劑、酸度調節劑、消泡劑、矯味劑和著色劑，其含量為O至10g，且 e)加水至IOOmlo
11.如以上任一權利要求所述的組合物，其中該組合物為止咳酏劑或止咳糖漿。
12.如以上任一權利要求所述的組合物在急性和慢性支氣管肺疾病的化解分泌物治療中的用途。
全文摘要
本發明涉及包含溴己新的含水組合物，每100ml所述組合物包含少于10g的糖醇，且涉及其在急性和慢性支氣管肺障礙的化解分泌物治療中的用途。
文檔編號A61K31/137GK103052384SQ201180033796
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月7日 優先權日2010年7月12日
發明者U.舒林, B.普羅曼, A.贊波尼 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司