專利名稱：包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸鹽 ...的制作方法
包含4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1 -基)-1 H-苯并 咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽單水合物的藥物組合
物本發明涉及藥物組合物，具體涉及用于給予4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的組合物，及制造這種組合物的方法，例如其乳酸鹽單水合物形式。公開的PCT申請案W02007/064719描述了 4_氨基_5_氟_3-[6_(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的藥物組合物。在W02007/064719的實施方案中，該乳酸鹽是一種例如A型的無水晶型。該無水形式的不足在于其在制造過程中熱不穩定。仍需要一種克服上述不足的經濟及穩定的組合物。然而發明者所遭遇的問題為提供一種包含在熱動力學上呈穩定形式的活性成分的制劑，同時維持與包含相同活性成分的無水形式的制劑相同的生物利用度。本發明制劑提供了一種具有更小尺寸的更高載藥量的藥物制劑且因此更方便使用。如下所揭示的本發明藥物組合物中的賦形劑及活性成分的量以基于組合物總重量的重量百分比表示。在一方面，本發明提供一種經口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％(例如，40%至60或70%)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受的鹽或水合物或溶 劑化物，15至70重量％的填充劑(例如微晶纖維素)，少于15重量％的崩解劑，O.1至10重量％的助流劑及/或潤滑齊U，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。該藥物組合物可任選地包含另一填充劑，例如，甘露醇，其存在量為O.1至5重量％，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。該藥物組合物可進一步包含10至40重量％的粘合劑。在另一方面，本發明提供一種經口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6_(4-甲基哌嗪_1_基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受鹽，15至60重量％的微晶纖維素，10至40重量％的甘露醇，少于15重量％的崩解劑，O.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。在另一方面，本發明提供一種經口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-1H-喹啉-2-酮或藥學上可接受鹽，15至60重量％的微晶纖維素，至多10%的量的甘露醇，至多8%的量的交聯聚維酮(crospovidone) ,0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。在上述實施方式中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮可為4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸單水合物。
4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-1H-苯并咪唑_2_基]-1H-喹啉_2_酮
或藥學上可接受鹽或水合物或溶劑化物具有式I所示的結構
權利要求
1.一種經口給予的藥物組合物，其包括 40至65重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物， 30至60重量％的一種或多種填充劑， 5至15重量％的崩解劑， O.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑， 其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑不是微晶纖維素101。
3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種填充劑選自MCC102、MCC105、MCC112、MCC200、甘露醇或其組合。
4.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑不是交聯羧甲基纖維素鈉。
5.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物制劑為膠囊且其中一種填充劑為甘露醇。
6.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種填充劑選自 MCC102、MCC105、MCC200、或其組合。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其包括 40至65重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物， 30至60重量％的一種或多種選自微晶纖維素102、105、112、200的填充劑， 5至15重量％的崩解劑， O.1至10重量％的二氧化硅及/或硬酯酸鎂， 其中所述基于重量的量是根據該組合物的總重量計算的。
8.如權利要求1-7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑為交聯聚維酮XL。
9.如權利要求1-8中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑的量為4重量％以上至8重量％,例如5重量％至8重量％。
10.如權利要求1-9中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述助流劑(例如二氧化硅)的量為O. 5至2重量％，且所述潤滑劑(硬脂酸鎂)的量為I至4重量％。
11.一種用于制備前述任一項權利要求所述組合物的方法，所述方法在大體上干燥條件下采用制粒法(例如輥壓)進行。
12.一種用于制備前述任一項權利要求所述組合物的方法，所述方法包括 i)制備4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物、一種或多種填充劑(例如一種填充劑及另一種填充劑)、崩解劑及助流劑的混合物 ii)篩分步驟(i)的混合物 iii)以潤滑劑潤滑步驟(ii)的混合物 iv)輥壓處理步驟(iii)的混合物 V)將步驟(iv)的研磨顆粒與崩解劑和助流劑摻合Vi)以潤滑劑潤滑 Vii)將步驟(Vi)的混合物裝入膠囊。
13.一種用于制備如權利要求1至10中任一項所述組合物的方法，所述方法包括 i)制備4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物、填充劑、崩解劑及潤滑劑的混合物 ii)篩分該混合物 iii)添加潤滑劑 iv)輥壓處理步驟(iii)的混合物 V)將步驟(iv)的研磨顆粒與助流劑、填充劑及崩解劑摻合并混合 vi)以潤滑劑潤滑 vii)壓成片劑。
14.如權利要求1-10中任一項所述的組合物或權利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，所述4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸鹽為Ha型。
全文摘要
本發明涉及一種經口給予的藥物組合物，其包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物，15%至70重量%的填充劑，少于15重量%的崩解劑，0.1%至10重量%的助流劑及/或潤滑劑，其中所述重量的量是根據該組合物的總重量計算的。
文檔編號A61K31/496GK103068373SQ201180032009
公開日2013年4月24日 申請日期2011年6月29日 優先權日2010年6月30日
發明者J·塔庫爾, 邱志慧 申請人:諾華有限公司