專利名稱：治療腫瘤形成的免疫原性組合物及方法
治療腫瘤形成的免疫原性組合物及方法相關申請的交叉引用本申請主張在2010年4月27日提交的美國臨時申請案US61/328，471的優先權，該臨時申請案的整體 內容通過弓I用并入本文。聯邦政府資助的研究下取得發明權的聲明本工作由來自國家衛生院的資助支持，資助號為NIHK23-DE018464-02。政府享有本發明的部分權利。
背景技術：
設計為分泌GM-CSF且經致命輻射的腫瘤細胞疫苗(GVAX)，在各種黑色素瘤、腎細胞癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌以及頭頸鱗狀細胞癌的模型中顯示有希望的的療效，但由于多個免疫學檢驗點封鎖(immunological checkpoint blockade),GVAX作為單一治療劑對于重癥患者的臨床療效似乎不佳。最近發現，對于重癥抗激素性前列腺癌的第III期測試，GVAX具有不確定的功效。過去的免疫治療方案往往設計為主要刺激腫瘤特異性宿主免疫響應，而無法克服腫瘤造成免疫逃避(immune evasion)的關鍵機制，已經成為該方案的主要限制。眾多用于遞減抗腫瘤免疫響應的定義機制中，已經假定T調節細胞(Treg)、骨髓源性抑制細胞及耐受性樹突細胞(tolerizing dendriticcells, DCs)為能阻止成功的免疫治療的負調節劑。某些這種免疫逃避檢驗點途徑的一個下游后果為免疫系統輸入臂中活化的抗原提呈細胞(antigen presenting cells, APCs)數目受限。需要能克服腫瘤細胞造成的免疫逃避關鍵機制的改良腫瘤細胞疫苗。
發明內容
如下所述，本發明的通常特征在于免疫原性組合物，包括表達與至少一種TLR促效劑配伍的細胞因子(GM-CSF)的贅生性細胞，以及使用該組合物誘發或提升免疫響應的方法。—方面，本發明的通常特征在于，一種免疫原性組合物，含有一種或多種表達重組免疫激活細胞因子之增殖機能不全的基因改造贅生性細胞，以及至少一種Toll樣受體(TLR)促效劑。另一方面，本發明的通常特征在于，一種改善對象體內腫瘤形成的疫苗，該疫苗含有在藥學可接受的賦形劑中有效量的表達重組免疫激活細胞因子之增殖機能不全的贅生性細胞，和有效量的外源性Toll樣受體(TLR)促效劑。又一方面，本發明的通常特征在于，一種在具有腫瘤形成或具有腫瘤形成發展潛力的對象體內誘發贅生性細胞抗原特異性免疫響應的方法，該方法涉及向對象給藥有效量的免疫原性組合物，該組合物含有一種或多種表達重組免疫激活細胞因子之增殖機能不全的贅生性細胞，且包括其量足以在所述對象體內誘發贅生性細胞抗原特異性免疫響應的外源性Toll樣受體(TLR)促效劑。再一方面，本發明的通常特征在于一種包括編碼GM-CSF的表達載體之增殖機能不全的贅生性細胞，包括，以及至少一種TLR促效劑。又一方面，本發明的通常特征在于，一種在具有腫瘤形成或具有腫瘤形成發展潛力的對象體內治療或預防腫瘤形成的方法，該方法包括向對象給藥有效量的本文所揭示的免疫原性組合物或疫苗，其量足以在所述對象體內誘發贅生性細胞抗原特異性免疫響應，從而治療該對象。又一方面，本發明的通常特征在于，一種在具有腫瘤形成的對象體內治療或預防腫瘤進展或轉移的方法，該方法包括向對象給藥有效量的本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗，從而治療或預防該對象體內的腫瘤進展或轉移。又一方面，本發明的通常特征在于，一種治療對象體內已建立的腫瘤或預防對象體內腫瘤形成的方法，該方法包括向對象給藥有效量的本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗，從而治療該 對象體內已建立的腫瘤或預防對象體內的腫瘤形成。又一方面，本發明的通常特征在于，一種在具有微轉移或病變殘存的對象體內治療微轉移或病變殘存的方法，該方法包括向對象給藥有效量的本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗，從而治療該對象體內的微轉移或病變殘存。又一方面，本發明的通常特征在于，一種免疫化對象的方法，該方法包括向對象給藥本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗。又一方面，本發明的通常特征在于，一種用于治療腫瘤形成的藥物組合物，包括有效量的本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗，以及藥學可接受的賦形劑。又一方面，本發明的通常特征在于，一種用于治療腫瘤形成的試劑盒，該試劑盒包括有效量的本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗，和以本文所揭示的任何方法使用該試劑盒的說明書。又一方面，本發明的通常特征在于，一種治療或預防對象體內宮頸癌的方法，該方法包括向對象給藥有效量的本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗，從而治療或預防該對象體內的宮頸癌。又一方面，本發明的通常特征在于，一種治療對象體內多態性TLR缺乏的方法，該方法包括向對象給藥有效量的本文所揭示的任何免疫原性組合物或疫苗，從而治療該對象體內的多態性TLR缺乏。上述任一方面或本文中敘述的本發明其它任一方面的多個具體實施例中，該細胞因子是粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。另一具體實施例中，該細胞含有相當量的至少一種TLR促效劑與GM-CSF。再一具體實施例中，該TLR促效劑是TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR6促效劑、TLR7或TLR8促效劑、TLR9促效劑。又一具體實施例中，該免疫原性組合物含有TLR4促效劑和TLR7/8促效劑。又一具體實施例中，該TLR4促效劑是LPS、LPS片段或合成性吡喃葡萄糖基脂質A類似物，該TLR7/8促效劑是R848。其它具體實施例中，通過輻射使得該細胞增殖機能不全。某些具體實施例中，該贅生性細胞選自下列所組成的組:白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、舌癌、喉癌、扁桃體癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、膠質母細胞瘤及腦癌。其它具體實施例中，該組合物包括每IxlO5細胞至少約Ing TLR4促效劑至每IxlO5細胞IOng TLR4促效劑。進一步的具體實施例中，該組合物含有每5xl05細胞至少約3至5ng。另一具體實施例中，該細胞含有與脂質體或其它脂質載體相結合的TLR促效劑。進一步的具體實施例中，該細胞含有LPS/脂質膠束體。其它具體實施例中，該免疫原性組合物含有表達一種或多種腫瘤抗原的細胞。進一步的具體實施例中，該免疫原性組合物含有自體細胞或同種異基因細胞。上述任一方面或本文中敘述的本發明其它任一方面的多個具體實施例中，該贅生性細胞來源于癌細胞系或來源于腫瘤。又一具體實施例中，該癌細胞系或腫瘤選自白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、舌癌、喉癌、扁桃體癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、膠質母細胞瘤及腦癌。又一具體實施例中，該免疫原性組合物通過全身給藥或口服給藥。進一步的具體實施例中，該免疫原性組合物通過肌肉注射、靜脈注射、瘤內注射或瘤周注射給藥。另外的具體實施例中，該方法包括向對象給藥有效量的一種或多種化療劑。某些具體實施例中，該一種或多種化療劑選自乙酸阿比特龍、六甲蜜胺、脫水長春堿、奧里斯汀(auristatin)、貝沙羅汀、比卡魯胺、BMS 184476、2，3, 4, 5, 6-五氟-N_(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、爭光霉素、N, N- 二甲基-L-纟顏氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-PiOly-1-L脯氨酸-叔丁酰胺、惡液質素、西馬多丁、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、3’，4，-雙脫氧氫 _4，-脫氧-8，-norvin-caleukoblastine (3，, 4’-didehydro-4’ -deoxy-8’ -norvin-caleukoblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、多西他賽(doxetaxel)、環磷酰胺、卡鉬、卡氯芥(BCNU)、順鉬、念珠藻素、環磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺(DTIC)、更生霉素、柔毛霉素、地西他賓、尾海兔素、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那司提、氟他胺、羥基脲及羥基脲紫杉醇、異環磷酰胺、利阿唑、氯尼達明、環己亞硝脲(CCNU)、MDV3100、二氯甲基二乙胺(氮芥)、左旋苯丙氨酸氮芥、羥乙基磺酸米伏布爾(mivobulin isethionate)、根霉素、sertenef、鏈脲霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇類、尼魯米特、奧那司酮、紫杉酚、潑尼氮芥、甲芐肼、RPR109881、磷酸雌氮芥、三苯氧胺、他索納明、紫杉醇、維甲酸、長春堿、長春新堿、硫酸硫酸長春地辛及長春氟寧。另外的具體實施例中，相對于單獨使用GVAX，該方法提升樹突細胞的活化和/或增加AHl特異性細胞毒性T細胞或P15E特異性細胞毒性T細胞的數目。某些具體實施例中，相對于單獨使用GVAX，該方法降低或穩定化腫瘤細胞增殖、腫瘤生長或對象存活率。進一步的具體實施例中，該細胞來源于白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、舌癌、喉癌、扁桃體癌、下咽癌、nasaipharynx癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、膠質母細胞瘤及腦癌或其細胞系。另外的具體實施例中，該細胞包括TLR4促效劑及TLR7/8促效劑。其它具體實施例中，該TLR促效劑與脂質載體相結合。定義“細胞因子”意指局部作用并調理個體免疫響應的激素。“基因改造贅生性細胞”意指經過基因改造以表達轉基因的細胞或細胞群落，并給藥予患者作為癌癥治療的一部分。本發明的免疫原性組合物或疫苗包括贅生性(如，腫瘤)細胞，該細胞是進行治療的患者的“自體”或“同種異基因”細胞，或與取自該患者的腫瘤細胞混合的“無關細胞”。通常，該經過基因改造的贅生性細胞與正在折磨該患者的腫瘤細胞一般型相同。例如，患有黑色素瘤的患者典型將給藥來源于黑色素瘤的基因改造細胞。本文中，表達GM-CSF的基 因改造腫瘤細胞疫苗可指為“GVAX”。美國專利第US 5，637，483、US5, 904, 920,US 6, 277, 368,US 6，350，445 號，以及美國專利公開第 US 20100150946 號揭示了經過基因改造以表達細胞因子如GM-CSF，之后再次向患者給藥以治療癌癥的自體及同種異基因癌細胞，上述每篇專利均通過引用而清楚地并入本文。美國專利第US 6，033，674和US5，985，290號中揭示了用于治療胰腺癌的表達GM-CSF的基因改造癌細胞或“表達細胞因子的細胞疫苗”形式，上述兩篇專利均通過引用而清楚地并入本文。美國專利US6，464，973揭示了表達普遍免疫調節細胞因子的無關細胞系，該專利通過引用而清楚地并入本文。“粒細胞巨噬細胞集落剌激因子(GM-CSF)多肽”意指，具有免疫調節活性并具有至少約85%氨基酸序列被鑒定為基因登錄號(GenBankAccession N0.) AAA52122.1的細胞因子或其片段。例示性GM-CSF 序列(NCBI AAA52122.1)提供如下:I mwlqsllllg tvacsisapa rspspstqpw ehvnaiqear rllnlsrdta aemnetvevi61semfdlqept clqtrlelyk qglrgsltkl kgpltmmash ykqhcpptpe tscatqiitf121 esfkenlkdfI lvipfdcwe pvqe已經顯示，GM-CSF誘發粒細胞與巨噬細胞譜系的造血細胞的生長。此外，它也活化樹突細胞抗原處理及呈遞功能，該樹突細胞是免疫系統中主要的抗原呈遞細胞(APC)。一具體實施例中，免疫原性組合物包括GM-CSF編碼序列，該序列有效地鏈結至用以在該疫苗的細胞中進行表達的調控序列，。"GM-CSF核酸分子”意指，編碼GM-CSF多肽的多核苷酸。GM-CSF核酸分子可編碼鼠科動物或人類的GM-CSF，并且可以為基因組DNA形式(見美國專利公開第US 2006/0057127號，該專利通過引用以其整體并入本文)或cDNA形式(見美國專利公開第US2006/0057127號，該專利通過引用以其整體并入本文)。一具體實施例中，該GM-CSF編碼序列將美國專利公開第US 2006/0057127號中揭示的氨基酸序列編碼，該專利通過引用以其整體并入本文。GM-CSF編碼序列的其它實例可在基因庫登錄號AF373868、AC034228、AC034216、M10663 及 NM000758 中找到。例示性GM-CSF編碼序列(AF373868)提供如下:lgcagtctgtt tcctaccaga ctgggagcct caagggccaa atgtgagggc cagtgggagg61gtcccgttta cctccccaga acaggtcctg gtgtggattg gaaagacttg ttgactgact121gtctgagcta tgacaactca tttctaggag gaaagtgacc ttctctccca gatgggtcat181acaggctctc tgcctccctg gccatcagct gaaccactat ctatggctcc cttccctgcc241ctccagcctc cagggtgcta tccaacacat gtgatatcta catgtagtat ccatgtcctc301atctctcccc cgagagctcc ctggaaagag ctgagccaag gccttgcaaa aaaggtggag361aaagggccag ggcctggaca tttcatgttc ccaccccagc ctggccacta ggagtgttct421acgcaggctc agatggatgg ggctggcctc acagtggggt ctggaggact aaggtttggt481ttctctatgc aaggtcagaa aaactcccac agtacaggga aactggccag ggctgcagac541tcagaccaca gtgctaaagc catgaactcc acctgctctc tgaaggctcg ccaacctgag601tccagcagaa tgttctcgct tgtgtccaac cccactggtt taggctgaat cagcctctag661ggcccagagg cactgcacct ggagtaggga gcttctccag tatcagagtc accttcagag721gcctggagcc tttcataaag caggtaagag gactcaatag atgcatctgc atggaaaaca781tcctcccctc taccaggcac ctgtatgtac aaccaatcac agcagcacac atacacccag841aaatgggcac gtgtgggccc acaccccttt agctatgaaa cccaggcatg gggcagcttg901agccagatac cttgtgcaaa cacaaactcg tgctgtcttc tctgaactcc attgtgaaaa
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“R848”意指分子量為314.17的咪唑喹啉化合物，該化合物是通過TLR7/TLR8MyD88依賴的信道經而活化免疫細胞的TLR促效劑。R848具有下述分子式=C17H22N4O2 ;結構如下:
權利要求
1.一種免疫原性組合物，包括一種或多種經基因改造的增殖機能不全的贅生性細胞，所述經基因改造的增殖機能不全的贅生性細胞表達重組免疫激活細胞因子，且包括至少一種Toll樣受體(TLR)促效劑。
2.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述細胞因子是粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。
3.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述細胞包括相當量的至少一種TLR促效劑與GM-CSF。
4.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述TLR促效劑是TLR4促效劑、TLR5促效劑、TLR6促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑或TLR9促效劑。
5.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述組合物包括TLR4促效劑及TLR7/8促效劑。
6.如權利要求5所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述TLR4促效劑是LPS、LPS片段或合成的吡喃葡萄糖基脂質A類似物，且所述TLR7/8促效劑是R848。
7.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，通過輻射使所述細胞增殖機能不全。
8.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述贅生性細胞選自下列所組成的組:白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、舌癌、喉癌、扁桃體癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、膠質母細胞瘤及腦癌。
9.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述組合物包括每IxlO5細胞至少約Ing TLR4促效劑至每IxlO5細胞IOng TLR4促效劑。`
10.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述組合物包括每5xl05細胞至少約3至5ng。
11.如權利要求1所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述細胞包括與脂質體或其它脂質載體聯合的TLR促效劑。
12.如權利要求11所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述細胞包括LPS/脂質膠束體。
13.如權利要求1所述的免疫原性組合物，進一步包括表達一種或多種腫瘤抗原的細胞。
14.如權利要求1至13任何一項所述的免疫原性組合物，其特征在于，所述細胞是自體細胞或同種異基因細胞。
15.一種改善對象體內腫瘤形成情況的疫苗，所述疫苗在藥學上可接受的賦形劑中，包括有效量的增殖機能不全的贅生性細胞，所述增殖機能不全的贅生性細胞表達重組免疫激活細胞因子，并包括有效量的外源性Toll樣受體(TLR)促效劑。
16.如權利要求15所述的疫苗，其特征在于，所述細胞經過基因改造以表達GM-CSF。
17.如權利要求15所述的疫苗，其特征在于，所述組合物包括TLR4促效劑及TLR7/8促效劑。
18.如權利要求17所述的疫苗，其特征在于，所述TLR4促效劑是LPS、LPS片段或合成的吡喃葡萄糖基脂質A類似物，且TLR7/8促效劑是R848。
19.如權利要求15所述的疫苗，其特征在于，所述細胞包括LPS/脂質膠束體。
20.如權利要求12所述的疫苗，進一步包括表達一種或多種腫瘤抗原的細胞。
21.如權利要求12至20任何一項所述的疫苗，其特征在于，所述細胞是自體細胞或同種異基因細胞。
22.—種在具有腫瘤形成或具有腫瘤形成發展潛力的對象體內誘發贅生性細胞抗原特異性免疫響應的方法，所述方法包括向對象給藥有效量的免疫原性組合物，所述免疫原性組合物包括一種或多種增殖機能不全的贅生性細胞，所述增殖機能不全的贅生性細胞表達重組免疫激活細胞因子，且所述免疫原性組合物包括包括外源性Toll樣受體(TLR)促效齊U，所述外源性Toll樣受體(TLR)促效劑的量足以在所述對象體內誘發贅生性細胞抗原特異性免疫響應。
23.一種在具有腫瘤形成或具有腫瘤形成發展潛力的對象體內治療或預防腫瘤進展的方法，所述方法包括向對象給藥有效量的如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗，所述量足以在所述對象體內誘發贅生性細胞抗原特異性免疫響應，從而治療所述對象。
24.一種在具有腫瘤形成的對象體內治療或預防腫瘤進展或轉移的方法，所述方法包括向對象給藥有效量的如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗,從而治療或預防所述對象體內的腫瘤進展或轉移。
25.—種在對象體內治療已建立的腫瘤或預防腫瘤形成的方法，所述方法包括向所述對象給藥有效量的如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗，從而在對象體內治療已建立的腫瘤或預防腫瘤形成。
26.—種在對象體內治療微轉移或病變殘存的方法，所述方法包括向所述對象給藥有效量的如權利要求1至21任何 一項所述的免疫原性組合物或疫苗，從而治療所述對象體內的微轉移或病變殘存。
27.一種免疫化對象的方法，所述方法包括向所述對象給藥如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗。
28.如權利要求14至27任何一項所述的方法，其特征在于，所述贅生性細胞來源于癌細胞系或來源于腫瘤。
29.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述癌細胞系或腫瘤選自下列所組成的組:白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、舌癌、喉癌、扁桃體癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、膠質母細胞瘤及腦癌。
30.如權利要求14至16任何一項所述的方法，其特征在于，所述免疫原性組合物通過全身給藥或口服給藥。
31.如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述免疫原性組合物通過肌肉注射、靜脈注射、瘤內注射或瘤周注射給藥。
32.如權利要求8或9所述的方法，進一步包括向所述對象給藥有效量的一種或多種化療劑。
33.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述一種或多種化療劑選自下列所組成的組:乙酸阿比特龍、六甲蜜胺、脫水長春堿、奧里斯汀、貝沙羅汀、比卡魯胺、BMS 184476、.2，3, 4, 5, 6-五氟-N_(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、爭光霉素、N, N- 二甲基-L-纟顏氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-丙基-1-L-脯氨酸-叔丁酰胺、惡液質素、西馬多丁、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、3’，4’ -雙脫氧氫_4’ -脫氧_8’ -norvin-caleukoblastine、多烯紫杉醇、多西他賽、環磷酰胺、卡鉬、卡氮芥(BCNU)、順鉬、念珠藻素、環磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺(DTIC)、更生霉素、柔毛霉素、地西他賓、尾海兔素、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那司提、氟他胺、羥基脲及羥基脲紫杉醇、異環磷酰胺、利阿唑、氯尼達明、環己亞硝脲(CCNU)、MDV3100、二氯甲基二乙胺(氮芥)、左旋苯丙氨酸氮芥、羥乙基磺酸米伏布爾、根霉素、sertenef、鏈脲霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇類、尼魯米特、奧那司酮、紫杉酚、潑尼氮芥、甲芐肼、RPR109881、磷酸雌氮芥、三苯氧胺、他索納明、紫杉醇、維甲酸、長春堿、長春新堿、硫酸硫酸長春地辛及長春氟寧。
34.如權利要求12至31任何一項所述的方法，其特征在于，相對于單獨使用GVAX，所述方法提升樹突細胞的活性和/或增加AHl特異性細胞毒性T細胞的數目或pl5E特異性細胞毒性T細胞的數目。
35.如權利要求12至31任何一項所述的方法，其特征在于，相對于單獨使用GVAX，所述方法降低或穩定腫瘤細胞增殖、腫瘤生長或對象存活率。
36.一種包括編碼GM-CSF的表達載體的增殖機能不全的贅生性細胞，以及至少一種TLR促效劑。
37.如權利要求34所述的贅生性細胞，其特征在于，所述細胞衍生于白血病、慢性骨髓性白血病、前列腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、舌癌、喉癌、扁桃體癌、下咽癌、鼻咽癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、膠質母細胞瘤及腦癌或其細胞系。
38.如權利要求34所述的贅生性細胞，其特征在于，所述細胞包括TLR4和TLR7/8促效劑。
39.如權利要求34所述的贅生性細胞，其特征在于，所述TLR促效劑與脂質載體聯合。
40.一種用于治療腫瘤形成的藥物組合物，包括有效量的如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗，以及藥學可接受的賦形劑。
41.一種用于治療腫瘤形成的試劑盒，所述試劑盒包括有效量的如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗，以及在如權利要求22至33任何一項所述方法中使用所述試劑盒的說明書。
42.一種治療或預防對象體內宮頸癌的方法，所述方法包括向所述對象給藥有效量的如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗，從而治療或預防所述對象體內的宮頸癌。
43.一種治療對象體內多態性TLR缺乏的方法，所述方法包括向所述對象給藥有效量的如權利要求1至21任何一項所述的免疫原性組合物或疫苗，從而治療所述對象體內的多態性TLR缺乏。
全文摘要
本發明提供一種免疫原性組合物，所述組合物包括表達與至少一種TLR促效劑配伍的細胞因子(GM-CSF)的贅生性細胞，以及使用所述組合物誘發或提升免疫響應的方法。
文檔編號A61K38/19GK103118697SQ201180031871
公開日2013年5月22日 申請日期2011年4月27日 優先權日2010年4月27日
發明者Y·J·金, D·M·帕多略, C·G·德雷克, M·戴維斯, J·付 申請人:約翰·霍普金斯大學