專利名稱：作為syk抑制劑的7-(1h-吡唑-4-基)-1,6-萘啶化合物的制作方法
作為SYK抑制劑的7- (1 H-吡唑-4-基)-1, 6-萘啶化合物本發明涉及具有抗脾酪氨酸激酶(Syk)活性的新型化合物、它們的制備方法、含有它們的可藥用制劑和它們在治療中的用途。Syk是參與將活化的免疫受體與介導多種多樣的細胞反應(包括增殖、分化和吞噬)的信號下游事件結合的非受體酷氨酸激酶。Syk在造血細胞中廣泛表達。Syk抑制劑具有潛在的抗炎和免疫調節活性。它們抑制Syk-介導的IgG Fe ε和Y受體和BCR受體信號傳導，以致抑制肥大細胞、巨噬細胞和B-細胞的活化和相關的炎性疾病反應和組織損傷。相應地，Syk抑制劑在許多治療領域，包括類風濕性關節炎、B-細胞淋巴瘤和哮喘/鼻炎的治療中已引起興趣。類風濕性關節炎(RA)是影響大約1%人群的自身免疫病。其以造成骨和軟骨的 衰弱破壞的關節發炎為特征。使用造成可逆B細胞消耗的利妥昔單抗的近期臨床研究(J. C. ff. Edwards 等人，New Eng. J. Med. , 2004，350，25: 2572-2581)已表明，靶向 B細胞功能是自身免疫病如RA中的適當治療策略。臨床益處與自身反應性抗體(或類風濕因子)的減少相關聯，這些研究表明B細胞功能和實際上自身抗體產生對疾病中的持續病理學而言是極為重要的。使用來自Syk缺乏小鼠的細胞的研究已證實這種激酶在B細胞功能中的非冗余作用。Syk的缺乏以B細胞發展受阻為特征(M. Turner等人，Nature, 1995，378: 298-302和Cheng等人，Nature, 1995，378: 303-306)。這些研究與對缺乏Syk的成熟B細胞的研究(Kurosaki等人Immunol. Rev. 2000, 176:19-29) —起證實Syk是B細胞的分化和活化所需的。因此，RA患者中的Syk的抑制有可能阻斷B細胞功能和因此減少類風濕因子產生。除Syk在B細胞功能中的作用外，與RA治療相關的還有在Fe受體(FcR)信號傳導中需要Syk活性。在RA中通過免疫復合物活化FcR已表明有助于多種促炎介質的釋放。Wong等人(Expert Opinion Investigational Drugs, 2004, 13 (7) : 743-762)已綜述了 Syk依賴性過程對RA病理學的貢獻。已經公開了對Syk 抑制劑 R788 (fostamatinib disodium, Rigel)的 12 周臨床試驗結果！Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor: Atwelve-week, randomized, placebo-controlled trial, Arthritis & Rheumatism,58(11)， 2008: 3309-3318。Syk抑制劑也可用于癌癥治療，尤其是血紅素惡性腫瘤，特別是非霍奇金淋巴瘤，包括濾泡性(FL)、套細胞、伯基特和彌漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤。研究已表明，在各種原發性B-淋巴瘤腫瘤中以及在B-淋巴瘤細胞系中通過超表達和/或組成性激活異常調節Syk。Syk通過PI3K/AKT途徑、PLD途徑和AKT獨立信號傳導激活mT0R(哺乳動物雷帕霉素靶)，其反過來提高B-細胞存活和增殖。Syk的抑制體外造成降低的mTOR活化和FL細胞中的陣攣減輕。在B淋巴瘤(BKS-2)的小鼠模型中用姜黃素抑制Syk激酶引起通過總脾細胞數測得的腫瘤負擔的顯著降低(Leseux L.等人，Blood 15Dec 2006, 108(13): 4156-4162 和 Gururajan M.等人，Journal of Immunology, 2007,178: 111-121)。
R788(fostamatinib disodium)在B-細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)復發性或難治性患者中的第2期臨床試驗結果表明這些患者良好耐受該化合物，以及在遭受彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)患者中的治療益處。盡管實際上參與這一試驗的患者都具有重病并已用商業療法治療失敗，但他們中的相當多人特別響應 R788 的 Syk 抑制(www. Rigel. com; Friedberg J. W.等人，Blood, IApril 2010; 115(13): 2578-85)。Syk抑制劑也可用于治療哮喘和鼻炎，因為它們在轉導與交聯Fe ε Rl和/或FcyRl受體相關的下游細胞信號方面是重要的，且它們位于信號級聯中的早期。在例如肥大細胞中，在受體-IgE復合物的過敏原交聯后的Fe ε Rl信號傳導的早期序列涉及首先Lyn(Src家族酪氨酸激酶)和隨后Syk。過敏性鼻炎和哮喘是與超敏反應和涉及包括肥大細胞、嗜酸性細胞、T細胞和樹突 細胞在內的多種細胞類型的炎性事件相關的疾病。在接觸過敏原后，IgE (Fe ε RI)和IgG(Fe Y RI)的高親和力免疫球蛋白受體變得交聯并激活肥大細胞和其它細胞類型中的下游過程，導致釋放促炎介質和氣道致痙原。在例如肥大細胞中，通過過敏原的IgE受體交聯導致從預形成顆粒中釋放介質，包括組胺，以及合成和釋放新合成的脂質介質，包括前列腺素和白三烯。在過敏性鼻炎治療的第Ι/ΙΙ期研究中鼻內給藥的Syk抑制劑R112 (Rigel)表明導致PGD2 (與過敏性鼻漏的改進高度相關的關鍵免疫介質)的統計學上顯著的降低以及在一系列指不劑中安全，由此提供局部Syk抑制劑的臨床安全性和效力的最初證據(參見 Meltzer Ε. 0.等人，〃An intranasal Syk kinase inhibitor (R112) improves thesymptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment"; Journal ofAllergy and Clinical Immunology, 2005, 115(4): 791-796)。但是,在進一步第 II 期臨床試驗中，對過敏性鼻炎而言，Rl 12據顯示與安慰劑相比缺乏效力(www. clinicaltrials.gov Identifier NCT0015089)。急性和慢性蕁麻疹是被認為影響USA總人口的大約25%的常見皮膚病(參見"Newconcepts in chronic urticaria"; Current Opinions in Immunology, 2008, 20:709-716)。盡管蕁麻疹可被變態反應觸發，但在許多情況下病因不明。在廣泛水皰存在多于6周時，被定義為慢性自發性蕁麻疹。慢性蕁麻疹患者中在皮膚中的水皰程度方面有許多病理相似性，通過IgE活化產生過敏原誘發的肥大細胞和嗜堿性細胞脫粒反應。大約40%的慢性自發性蕁麻疹患者含有靶向IgE或IgE受體(Fe E受體)的血清IgG自身抗體，這些被認為通過肥大細胞和嗜堿性細胞脫粒驅動組胺和其它介質釋放。Syk抑制劑會抑制IgE介導的Fe E活化后的信號響應和抑制已知牽涉多種疾病中的慢性瘙癢的介質釋放。W003/057695A1 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)描述了具有Syk抑制劑活性的新型1，6-萘唳。這些在〃Discovery and SAR of Novel[1,6] Naphthyridiness as Potent Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase (SYK)〃(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) : 1415 -1418)中進一步描述。此后兩個更新的專利申請，胃02010/01551842和冊2010/015520 AlCBoehringer IngelheimInternational GmbH)分別描述了 4- 二甲基氨基-苯基取代的萘啶和取代萘啶。W004/035604A2 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)公開了人 Syk 蛋白的結構配合物。但仍然需要確認作為脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑的其它化合物。因此，在本發明的第一方面中，本發明提供式⑴的化合物
權利要求
1.式⑴的化合物
2.根據權利要求I的化合物或其鹽，其中X是NH。
3.根據權利要求I或2的化合物或其鹽，其中R1是C2_4烷基、C3_7環烷基或CV2烷氧基。卜4燒基。
4.根據權利要求I的化合物或其鹽，其中R1是乙基、叔丁基、-CH20CH3、-CH2C(CH3)20H、-CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3^ -CH (CH3) 2、-CH2CF3、芐基或環戊基。
5.根據權利要求4的化合物或其鹽，其中R1是叔丁基。
6.根據權利要求I至5中任一項的化合物或其鹽，其具有S絕對立體化學。
7.化合物或其鹽，其選自 7-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-{[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基} _1，6-萘啶-5-胺；7-[1-(1，I- 二甲基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-N-{[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基}-1，6_萘啶-5-胺； N-{[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基[(甲氧基)甲基]-IH-吡唑-4-基}-1，6-萘唆_5_胺； 7-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-5-({[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基}氧基)_1，6_萘啶； 1-{4-[5-({[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基}氨基)-1，6_萘啶-7-基]_1Η_ 吡唑-I-基}-2_甲基-2-丙醇； 2-{4- [5- ({[ (3S) -3-氟-3-哌啶基]甲基}氨基)-1，6-萘啶-7-基]-IH-吡唑-I-基}乙醇； N-{[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基}-7-{1-[2-(甲氧基)乙基]_1Η_吡唑-4-基}-1，6_萘啶-5-胺； 7-(1-環戊基-IH-吡唑-4-基)-N-[ (3-氟-3-哌啶基)甲基]_1，6-萘啶-5-胺；N-[(3-氟-3-哌啶基)甲基]_7-[1-(2，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-4-基]-1，6-萘唆_5_胺；N- {[ (3S) -3-氟-3-哌唳基]甲基}-7-[I-(2，2，2- 二氟乙基)_1H_ 批唑-4-基]-1，6-萘啶-5-胺； N- {[ (3R) -3-氟-3-哌唳基]甲基}-7-[I-(2，2，2- 二氟乙基)_1H_ 批唑-4-基]-1，6-萘啶-5-胺； N-[ (3-氟-3-哌啶基)甲基]-7-[I-(苯基甲基)-IH-吡唑-4-基]_1，6-萘啶-5-胺；N-{[3-氟-3-哌啶基]甲基}-7-[1-(1_甲基乙基)-1Η-吡唑-4-基]_1，6-萘唆_5_胺； N- {[ (3S) -3-氟-3-哌啶基]甲基} -7-[I- (I-甲基乙基)-IH-吡唑-4-基 ]-1，6-萘唆-5-胺；和 N- {[ (3R) -3-氟-3-哌啶基]甲基} -7-[I- (I-甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-1，6-萘唆_5_胺； 及其鹽。
8.化合物或其鹽，其選自 7-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-N-{[ (3S) -3-氟-3-哌啶基]甲基} -1，6-萘啶-5-胺；和 7-[1-(1，I- 二甲基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-N-{[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基}-1，6_萘啶-5-胺； 及其鹽。
9.化合物，其是7-[1-(1，I-二甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-N-{[3-氟-3-哌啶基]甲基}-1，6_萘啶-5-胺
10.化合物，其是7-[I-(1，I-二甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-N-{[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基}-1，6_萘啶-5-胺
11.根據權利要求I至10中任一項的化合物或其鹽，其中所述鹽是可藥用鹽。
12.根據權利要求11的化合物或其鹽，其中所述可藥用鹽是鹽酸鹽。
13.藥物組合物，包含如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用賦形劑。
14.藥物組合物，包含7-[1-(1，1-二甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-N- {[ (3S) -3-氟-3-哌啶基]甲基} -1，6-萘啶-5-胺或其可藥用鹽和一種或多種可藥用賦形劑。
15.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽，用于治療。
16.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽，用于抑制脾酪氨酸激酶(Syk)。
17.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽，用于治療自身免疫病癥。
18.根據權利要求17使用的化合物或其可藥用鹽，其中所述自身免疫病癥選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、Sjorgens綜合征、Wegners肉芽腫病和其它血管炎、大皰性類天皰瘡和天皰瘡、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、巨細胞動脈病、血管球性腎炎、慢性移植物排斥和類風濕性關節炎。
19.根據權利要求18使用的化合物或其可藥用鹽，其中所述自身免疫病癥是類風濕性關節炎。
20.化合物，其是7-[I- (I，I- 二甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-N- {[ (3S) -3-氟-3-哌啶基]甲基}_1，6-萘啶-5-胺或其可藥用鹽，用于治療類風濕性關節炎。
21.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽，用于治療慢性自發性蕁麻疹。
22.化合物，其是7-[I-(1，I- 二甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-N- {[ (3S) -3-氟-3-哌啶基]甲基}_1，6-萘啶-5-胺或其可藥用鹽，用于治療慢性自發性蕁麻疹。
23.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽，用于治療癌癥。
24.根據權利要求23使用的化合物或其可藥用鹽，其中所述癌癥選自血紅素惡性腫瘤，特別是非霍奇金淋巴瘤，包括濾泡性(FL)、套細胞、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性淋巴瘤(SLL/CLL)、伯基特和彌漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤。
25.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽，用于治療與不適當的肥大細胞和/或嗜堿性細胞活化相關的疾病。
26.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽，用于治療炎性疾病和/或變態反應性疾病。
27.根據權利要求26使用的化合物或其可藥用鹽，其中所述炎性疾病和/或變態反應性疾病選自慢性阻塞性肺病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、重癥哮喘、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、支氣管炎、結膜炎、牛皮癬、硬皮病、皮炎、過敏癥、鼻炎、皮膚狼瘡、自身免疫性大皰病癥包括天皰瘡和類天皰瘡、肥大細胞增多癥和過敏反應。
28.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽用于制備用于治療自身免疫病癥的藥物的用途。
29.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽用于制備用于治療癌癥的藥物的用途。
30.如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽用于制備用于治療炎性疾病和/或變態反應性疾病的藥物的用途。
31.抑制脾酪氨酸激酶(Syk)的方法，其包括給予需要其的對象治療有效量的如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽。
32.治療自身免疫病癥的方法，其包括給予需要其的對象治療有效量的如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽。
33.根據權利要求32的治療自身免疫病癥的方法，其中所述自身免疫病癥選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、Sjorgens綜合征、Wegners肉芽腫病和其它血管炎、大皰性類天皰瘡和天皰瘡、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、巨細胞動脈病、血管球性腎炎、慢性移植物排斥和類風濕性關節炎。
34.根據權利要求33的治療方法，其中所述自身免疫病癥是類風濕性關節炎。
35.治療類風濕性關節炎的方法，其包括給予需要其的對象治療有效量的化合物，其是7-[1-(1，I- 二甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-N-{ [ (3S) -3-氟-3-哌啶基]甲基}-I, 6-萘唳_5_胺或其可藥用鹽。
36.治療慢性自發性蕁麻疹的方法，其包括給予需要其的對象治療有效量的如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽。
37.治療慢性自發性蕁麻疹的方法，其包括給予需要其的對象治療有效量的化合物，其是7-[1-(1，I-二甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-N-{[(3S)-3-氟-3-哌啶基]甲基}_1，6_萘唳_5_胺或其可藥用鹽。
38.治療癌癥的方法，其包括給予需要其的患者治療有效量的如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽。
39.根據權利要求38的治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自血紅素惡性腫瘤，特別是非霍奇金淋巴瘤，包括濾泡性(FL)、套細胞、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性淋巴瘤(SLL/CLL)、伯基特和彌漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤。
40.治療與不適當的肥大細胞和/或嗜堿性細胞活化相關的疾病的方法，其包括給予需要其的對象治療有效量的如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽。
41.治療炎性疾病和/或變態反應性疾病的方法，其包括給予需要其的對象治療有效量的如權利要求11或權利要求12中所定義的化合物或其可藥用鹽。
42.根據權利要求41的治療炎性疾病和/或變態反應性疾病的方法，其中所述炎性疾病和/或變態反應性疾病選自慢性阻塞性肺病(C0PD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、重癥哮喘、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、支氣管炎、結膜炎、牛皮癬、硬皮病、皮炎、過敏癥、鼻炎、皮膚狼瘡、自身免疫性大皰病癥包括天皰瘡和類天皰瘡、肥大細胞增多癥和過敏反應。
全文摘要
式(I)的化合物或其鹽；其是脾酪氨酸激酶(Syk)的抑制劑并因此可能用于治療由肥大細胞和/或嗜堿性細胞、巨噬細胞和B-細胞的不適當活化造成的疾病和相關炎性反應和組織損傷，例如炎性疾病和/或變態反應性疾病，和用于癌癥治療，尤其是血紅素惡性腫瘤、慢性自發性蕁麻疹和自身免疫病癥。
文檔編號A61K31/4462GK102947306SQ201180031841
公開日2013年2月27日 申請日期2011年4月27日 優先權日2010年4月29日
發明者F·L·阿特金森, M·D·巴克爾, C·杜奧爾特, N·S·加頓, J·利德爾, V·K·帕特爾, A·G·S·普雷斯頓, D·M·威爾遜 申請人:葛蘭素集團有限公司