專利名稱：包含抗毒蕈堿藥的干粉制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種適合借助于干粉吸入器吸入(inhalatory)給藥的干粉制劑，其包含抗毒蕈堿藥作為活性成分。
本發明也涉及所述制劑的制備方法和它在預防和/或治療包括呼吸障礙在內的多種病癥中的用途。
背景技術：
氣道阻塞表征了許多嚴重的呼吸性疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD )。 導致氣道阻塞的事件包括氣道壁的水腫、增加的粘液生成和炎癥。
用于治療諸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的藥物，目前通過吸入來給藥。吸入途徑勝過全身途徑的優點之一是，將藥物直接遞送在作用部位的可能性，這會避免任何全身性副作用，從而提供更快速的臨床應答和更高的治療比。
用作支氣管擴張劑的一類重要的治療劑以屬于季銨鹽類別的毒蕈堿性受體拮抗劑的抑制劑為代表，特別是以選擇性的M3受體拮抗劑(在下文中稱作M3拮抗劑)為代表。
例如，已經在WO 02/051841、WO 03/053966 和 W02008/012290 中公開了 M3 拮抗劑。
具有高效能和長作用持續時間的其它M3受體拮抗劑(其在吸收以后，會降解成無活性的化合物，它們喪失毒蕈堿樣拮抗劑的任何典型全身副作用)是共同未決的申請號 PCT/EP2009/008870 (其通過引用并入本文)的主題。
具體地，這些后來的化合物被證實是特別選擇性的，且具有高效能。
因此，當通過吸入給藥時，所述化合物可以在諸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的治療中提供顯著的治療益處。
借助于稱作干粉吸入器(DPI)的適當吸入器，所述藥物可以以干粉形式通過吸入來施用給呼吸道。
本發明的目的是，提供一種可吸入的干粉組合物，其包含上述化合物作為活性成分。
最佳地，所述制劑應當在使用之前在裝置中表現出良好的流動性、良好的活性成分分布均勻度和足夠的化學和物理穩定性。
它還會引起良好的可吸入分數(respirable fraction)以及遞送準確的治療活性劑量的活性成分。發明內容
本發明涉及一種適合借助于干粉吸入器吸入給藥的干粉制劑，其包含式(I)的氨基酯衍生物，后者起毒蕈堿性受體拮抗劑作用。
本發明也涉及所述制劑的制備方法，它在預防和/或治療多種病癥中的用途，所述多種病癥包括呼吸障礙，諸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘，還涉及包含可吸入的干
其中
R1是式(Y)的基團
(CH2) P——P——W
(
權利要求
1. 一種可吸入的干粉制劑，其包含作為活性成分的微粉化的通式(I)化合物顆粒，和生理上可接受的藥理學上惰性的固體載體的顆粒，其中R1是式(Y)的基團 (CH2) PPW
2.根據權利要求I所述的可吸入的粉末，其中所述生理上可接受的陰離子A_選自氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、 乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和對甲苯磺酸根。
3.根據權利要求I或2所述的可吸入的粉末，其中所述活性成分在5μ g至2500 μ g的單次劑量施用。
4.根據權利要求3所述的可吸入的粉末，其中所述單次劑量是10μ g至2000 μ g。
5.根據權利要求4所述的可吸入的粉末，其中所述單次劑量是15μ g至1000 μ g。
6.根據權利要求5所述的可吸入的粉末，其中所述單次劑量是20μ g至800 μ g。
7.根據權利要求6所述的可吸入的粉末，其中所述單次劑量是25-600μ g。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的可吸入的粉末，其中所述載體包含選自葡萄糖、 阿拉伯糖、麥芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖的結晶性的糖，或選自甘露醇、麥芽糖醇、拉克替醇和山梨醇的多元醇。
9.根據權利要求8所述的可吸入的粉末，其中所述糖是乳糖。
10.根據權利要求9所述的可吸入的粉末，其中所述糖是α-乳糖一水合物。
11.根據權利要求ι- ο中任一項所述的可吸入的粉末，其中所述載體是精細粉碎的顆粒的形式，所述顆粒具有等于或小于10微米的質量中值直徑(MMD)。
12.根據權利要求1-10中任一項所述的可吸入的粉末，其中所述載體是粗顆粒的形式，所述粗顆粒具有至少50微米的質量直徑。
13.根據權利要求12所述的可吸入的粉末，其中所述質量直徑是150-400微米。
14.根據權利要求1-10中任一項所述的可吸入的粉末，其中所述載體包含具有 150-400微米的質量直徑的粗顆粒和具有等于或小于10微米的MMD的精細粉碎顆粒的混合物。
15.根據權利要求11-14中任一項所述的可吸入的粉末，所述粉末另外包含一種或多種選自下述的添加物氨基酸、水溶性的表面活性劑、潤滑劑和助流
16.根據權利要求15所述的可吸入的粉末，其中所述添加物是潤滑劑。
17.根據權利要求16所述的可吸入的粉末，其中所述添加物是硬脂酸鎂。
18.根據權利要求17所述的可吸入的粉末，其中所述硬脂酸鎂基于制劑的總重量，按重量計以O. 01-2%的量存在。
19.根據權利要求18所述的可吸入的粉末，其中所述硬脂酸鎂的量是O.02-l%w/w。
20.一種干粉吸入器，其包含根據權利要求1-19中任一項所述的可吸入干粉制劑。
21.根據權利要求1-19中任一項所述的可吸入干粉制劑，用于預防和/或治療其中需要抑制毒蕈堿性受體的任意疾病。
22.根據權利要求21所述的可吸入的粉末，其中所述疾病是呼吸性疾病，諸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
23.一種包裝，包含根據權利要求1-19中任一項所述的可吸入干粉制劑和干粉吸入器。
全文摘要
本發明涉及一種適合借助于干粉吸入器吸入給藥的干粉制劑，其包含抗毒蕈堿藥作為活性成分。本發明也涉及所述制劑的制備方法和它在預防和/或治療包括呼吸障礙在內的多種病癥中的用途。
文檔編號A61K31/439GK102946868SQ201180030601
公開日2013年2月27日 申請日期2011年5月30日 優先權日2010年6月22日
發明者F·斯基亞雷蒂 申請人:奇斯藥制品公司