專利名稱：對(duì)表現(xiàn)ACAT2抑制活性的代謝酶穩(wěn)定的啶南平(Pyripyropene)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有極優(yōu)異的 膽固醇?；D(zhuǎn)移酶同工酶2 (以下，簡(jiǎn)稱為ACAT2)抑制活性的唳南平(Pyripyropene)A衍生物,更詳細(xì)而言，I位或者11位的一方或兩方被并非乙酰氧基的酰氧基取代的衍生物、11位被羧基、烷氧基羰基、或芳基氨基甲?；〈难苌?、或者1、11位被環(huán)狀縮醛取代的啶南平A衍生物。
背景技術(shù)：
據(jù)稱，會(huì)向心肌梗塞、腦中風(fēng)等直接關(guān)系到死亡的疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)高的高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥在日本的患者數(shù)包括無(wú)自覺(jué)癥狀的后備軍在內(nèi)已高達(dá)3000萬(wàn)人。就連在動(dòng)脈硬化性疾病指南被修訂過(guò)的現(xiàn)在，經(jīng)歷該過(guò)程的死亡仍占據(jù)死因的上位。高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥不僅在日本成為重大的健康問(wèn)題，而且在歐美各國(guó)也成為重大的健康問(wèn)題?，F(xiàn)在，作為動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防治療藥，主要使用特異性抑制羥基-3-甲基戊二酰補(bǔ)酶A(hydroxy-3_methylglutaryl Co-A)(以下,簡(jiǎn)稱為HMG-CoA)還原酶的他汀類藥品。他汀類藥品是自2001年連續(xù)8年以來(lái)世界上銷售最多的藥品，在2008年度的銷售數(shù)量排名前30中有2個(gè)產(chǎn)品入圍，并且被廣泛使用。但是，現(xiàn)實(shí)中證實(shí)他汀類藥品只取得30 40%的發(fā)病抑制效果，接受治療的患者中有半數(shù)未能抑制心血管疾病等(非專利文獻(xiàn)I)。作為動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防治療藥的HMG-CoA還原酶抑制劑未充分抑制心血管疾病等的理由認(rèn)為是由于動(dòng)脈硬化的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜并且遺傳、糖尿病、藥物等各種要因重疊而發(fā)病的情況居多。因此，需要結(jié)合各個(gè)患者的病情進(jìn)行診斷和治療。因此，當(dāng)務(wù)之急是開(kāi)發(fā)具有與他汀類藥品作用機(jī)制不同、能夠期待抑制冠狀動(dòng)脈下的發(fā)病、消退冠狀動(dòng)脈病變的新型作用機(jī)制的藥品。但是，現(xiàn)狀是代替他汀類藥品的藥品的開(kāi)發(fā)幾乎無(wú)法開(kāi)展。膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(以下，簡(jiǎn)稱為ACAT)是在膽固醇中引入酰基的酶，被期待成為向他汀耐性的動(dòng)脈硬化癥的治療、對(duì)應(yīng)各個(gè)病情的定制(tailor-made)醫(yī)療發(fā)展的藥物革巴標(biāo)(drug target)。該酶作為長(zhǎng)年預(yù)防治療動(dòng)脈硬化藥的重要靶分子備受矚目，不斷開(kāi)發(fā)出許多合成ACAT抑制劑，由于副作用和未確認(rèn)到充分的效果，因此尚未結(jié)合到臨床上的實(shí)用化中(非專利文獻(xiàn)2)。在此種情況下，最近證實(shí)ACAT存在有在生體內(nèi)的機(jī)能、局部分布不同的兩種同工酶即ACATl和ACAT2(非專利文獻(xiàn)3)。ACATl廣泛分布在生體內(nèi)的多種細(xì)胞和組織中，尤其在巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，在動(dòng)脈壁中發(fā)生由動(dòng)脈硬化癥所致的巨噬細(xì)胞泡沫化。另一方面，ACAT2在小腸和肝臟中特異性表達(dá)，在各個(gè)組織中參與食物性膽固醇的吸收和超低密度脂蛋白的分泌。由此證實(shí)ACATl和ACAT2在生體內(nèi)的機(jī)能的不同，有關(guān)以ACAT為靶的藥物開(kāi)發(fā)，已越發(fā)認(rèn)識(shí)到明確其選擇性的重要性。迄今為止在開(kāi)發(fā)途中被中止的合成ACAT抑制劑已證實(shí)具有ACATl的選擇性抑制(例如Wu-V-23)、或者ACATl和ACAT2兩同工酶的抑制(例如阿伐麥布(avasimibe)、帕替麥布(pactimibe))的特性(非專利文獻(xiàn)4)。此外，在考慮最近發(fā)表的基因敲除小鼠的結(jié)果(非專利文獻(xiàn)5)時(shí)，也迫切期待從ACAT2選擇性抑制劑的藥物開(kāi)發(fā)的可能性。但是，作為ACAT2選擇性抑制劑而報(bào)道的藥物只有具有下式所示的結(jié)構(gòu)的啶南平A (非專利文獻(xiàn)6)(非專利文獻(xiàn)7)，到目前為止還未找到以ACAT2選擇性抑制劑為目標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)研究。化學(xué)式I
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物及水合物，
2.下述通式(II)所示的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物及水合物，
3.下述通式(III)所示的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物及水合物，
4.下述通式(IV)所示的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物及水合物，
5.—種ACAT2抑制劑，其以權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物為有效成分。
6.一種ACAT2抑制用藥物組合物，其包含對(duì)抑制ACAT2有效的量的權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物、和醫(yī)藥上可接受的載體。
7.—種ACAT2所參與的疾病的預(yù)防或治療方法，其包括對(duì)需要的患者給藥對(duì)抑制ACAT2有效的量的權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物的步驟。
全文摘要
具有與他汀類藥品不同的作用機(jī)制的、對(duì)于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化癥有效的、下述通式所示的化合物以及其鹽、溶劑合物及水合物。式中，R1是指脂肪族、脂環(huán)式或芳香族酰氧基、或者式-O-CH(R7)-R8所示的基團(tuán)，在此，R7是指低級(jí)烷氧基，R8是指芳基，對(duì)于R2及R3而言，R2是指羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基甲基氨基甲?；?CH2-酰氧基，R3是指脂肪族、脂環(huán)式或芳香族酰氧基，其中，R4和R3的至少一方為乙酰氧基以外的基團(tuán)，或者R2和R3一起形成-O-CH(R5)-O-所示的基團(tuán)，R5是指芳基。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102947313SQ201180027209
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者供田洋, 長(zhǎng)光亨, 松田大介, 大城太一, 大多和正樹(shù), 大村智 申請(qǐng)人:學(xué)校法人北里研究所