專利名稱：活性藥物成分的顆粒加工方法
活性藥物成分的顆粒加工方法本發明涉及一種用于活性藥物成分的顆粒加工和減小粒徑(sizereduction)的方法。所述方法包括濕磨，特別是通過在升高的壓力下空蝕，并且優選隨后進行噴霧干燥。這種方法使得能夠控制粒徑和大小分 布而不改變活性藥物成分的多晶型形式。本發明涉及一種用于活性藥物成分的顆粒減小粒徑的新方法，所述方法包括濕磨，特別是通過在升高的壓力下空蝕，其中優選將產物懸浮于其不溶解的水或其他溶劑中，優選隨后將該懸浮液噴霧干燥以獲得干粉狀產物。根據本發明的一方面，提供一種用于減小活性藥物成分的粒徑同時維持其多晶型形式的方法，所述方法包括通過在升高的壓力下空蝕來加工所述活性藥物成分的步驟。在一優選方面，隨后將加工的活性成分噴霧干燥。本發明的方法優選地對不存在任何賦形劑的分離的活性藥物成分進行，除了加工所需的任何懸浮溶劑。本發明還涵蓋通過本發明的方法可獲得或者獲得的活性藥物成分(API)。本發明還提供在升高的壓力下空蝕以減小活性藥物成分的粒徑同時維持其多晶型形式的用途。優選地，空蝕之后通過噴霧干燥分離活性成分。本發明的具體特征是本文公開的方法不改變活性藥物成分的晶體或多晶型形式。例如，眾所周知通過傳統方法(例如空氣噴射研磨)減小一些活性藥物成分如糠酸莫米松一水合物的粒徑部分或完全地將活性成分的晶體形式改變為無水(形式I)或無定形形式。本發明的目的在于解決這種和其他活性藥物成分存在的問題，所述活性藥物成分進行傳統顆粒減小方法時晶體形式發生改變。根據本發明加工或處理之后，對于晶體的晶體形式或多晶型形式，API的顆粒與加工之前的API的顆粒優選95%(以重量計)或更多相同，更優選99%(以重量計)或更多相同。如果使用晶體起始材料，優選地，加工后的顆粒包含2%(以重量計)或更少、更優選1%(以重量計)或更少的無定形材料。換句話說，優選地，加工后的顆粒包含98%(以重量計)或更多、更優選99%或更多的結晶材料。此外，本文描述的發明使得能夠通過調整操作參數如壓力、濃度以及循環數目或再循環時間來精確地控制顆粒減小粒徑，并且具有非常狹窄的分布。本發明還提供高重復性以及干粉狀活性成分的分離。這是一種創新特征，其提供相對于傳統顆粒減小粒徑方法的顯著優勢，允許分離可以用于其中粒徑很重要的不同制劑的穩定活性藥物成分，所述制劑包括但不限于遞送至氣道的粉末或混懸劑、可注射混懸劑或者用于皮膚病學用途的制劑。本發明的另一具體特征是制備粉末，所述粉末的特征在于它們呈現藥物遞送至呼吸系統所必需的高精細顆粒部分而無需穩定添加劑，使得這種方法特別適合制備可用于肺和鼻遞送的制劑。本發明的另一方面是本文描述的微粒化和分離粉末形式的材料的方法容易地放大，并且可以在工業規模應用。具體地，大規模的高壓空蝕設備(例如MFIC或BeeInternational提供的高壓空蝕設備)和噴霧干燥器(例如Niro提供的噴霧干燥器)的用途可以如本發明所述實現。活性藥物成分的顆粒減小粒徑是制藥工業中的關鍵單元操作。這個過程的最終目的是通過優化藥物顆粒的空氣動力特性來增加遞送至肺和鼻的藥物的沉積。最常見的顆粒減小粒徑技術(例如噴射研磨、球磨)涉及晶體表面的高熱應力，這可以誘導晶體結構一定程度的紊亂，這在某些情況下產生微粒化粉末中高水平的無定形含量或多晶型形式的變化。盡管在升高的壓力下空蝕和噴霧干燥是在許多不同應用的文獻中相對很好描述的方法，但是它們并未因此描述為這樣的產物的解決方法，所述產物通過其他顆粒減小粒徑方法而發生多晶型轉換。美國專利申請US20070178051描述一種方法，其包括噴霧干燥以前加工的包含表面穩定劑的制劑，這是為了更好地混合活性成分-賦形劑的混合物以及分離穩定的納米顆粒。此外，對于大多數活性藥物成分，具有非常狹窄的分布的顆粒減小粒徑的精確控制、高重復性和粉末形式的活性成分的分離、呈現用于肺遞送的高精細顆粒部分而無需穩·定添加劑尚有待于在工業規模實現。例如，在丙酸氟替卡松的情況下，文獻中描述的顆粒減小粒徑方法為空氣噴射研磨。然而通過這種方法難以控制粒徑分布，并且最終產物呈現高水平的無定形含量。這需要微粒化的藥物成分的老化以降低無定形含量的水平，這是增加制備循環時間的又一加工步驟。現有技術中沒有指明本文描述的方法可以用來減小粒徑而沒有不期望的多晶型變化。在糠酸莫米松一水合物的情況下，已知傳統顆粒減小粒徑技術如空氣噴射研磨和球磨引起結合水的損失，產生無水或甚至無定形形式。US6, 187，765公開使用糠酸莫米松一水合物的懸浮液與其他賦形劑的微流化以減小活性藥物成分的粒徑分布。然而，其并未描述獲得粉末形式的微粒化的糠酸莫米松一水合物的任何方法。在一優選方面，本發明提供一種用于活性藥物成分(API)的顆粒減小粒徑的方法，所述方法包括濕磨，特別是在升高的壓力下空蝕，其中將產物懸浮于其不溶解的水或其他溶劑中，隨后將該懸浮液噴霧干燥以獲得干粉形式的產物。可以將化合物懸浮于任何合適溶劑中，例如水或者任何其他無機或有機溶劑，其中所述化合物是不溶的。懸浮液濃度通常為2-60%w/v，優選10-50%w/v。采用的濃度的限制受加工材料的高壓空蝕設備的性能的限制。通過非溶劑中的懸浮的材料在升高的壓力下空蝕來完成顆粒減小粒徑。本領域技術人員應當理解，所述方法由對懸浮液施用高壓，然后通過噴嘴突然擴張，由此產生強到足以破碎顆粒的空蝕力組成。微流化是有時本領域中用來描述這種方法的替代術語。對于本發明的目的，術語“在升高的壓力下空蝕”與術語微流化基本上同義。一些空蝕設備的附加特征是通過逆流液體流促進顆粒-顆粒碰撞以進一步減小懸浮的材料的粒徑。施用的壓力僅由設備限制來限定。“升高的壓力”應當理解為壓力適合地為約300巴或以上。通常，壓力為300-3100巴或300-3500，雖然如果期望，可以使用更高的壓力(例如高達5000或以上)，這取決于設備設定的限制。懸浮液可以通過高壓空蝕設備幾次，直至達到期望的粒徑和大小分布。這樣的“再循環”是本發明的優選特征。例如，再循環可以進行2-30次(或循環)，這取決于API。優選循環范圍包括5-25和15-25。值得注意的是，當與顆粒減小粒徑的其他傳統方法比較時，這種顆粒減小粒徑技術提供緊密的粒徑分布，并且可以特別適合于遞送至肺或鼻的局部藥物遞送。所述方法使得能夠制備具有低跨度(span)值的顆粒，并且適合地，跨度值為2. 5或更少。更優選地，跨度值為2. O或更少，或者I. 8或更少。本領域技術人員應當清楚，跨度通過比率((Dv90-Dv10)/Dv50)來定義，其中Dv為給定百分比的顆粒(例如方程中的10%、50%或90%)的直徑等于或小于Dv值時的直徑值。利用能夠遞送一定劑量的包含根據本發明方法制備的顆粒的藥物的裝置來實現藥物遞送，并且這些裝置會通過嘴或鼻，在患者的吸氣努力下遞送劑量，或者通過劑量的加壓來遞送劑量。根據用于空蝕過程的壓力，可以將懸浮液加熱至接近溶劑的沸點的溫度。可以將冷卻系統安裝在設備的出口中，并且還可以應用背壓以避免達到溶劑的沸點。然后可以將如本發明所述的微粒化的懸浮液過濾，或者考慮到過濾具有這樣小的粒徑的懸浮液的難度，優選地注入噴霧干燥器，以便去除溶劑并獲得干粉狀產物。可以利用標準操作條件進行噴霧干燥過程。可以使用霧化裝置如雙流體噴嘴或壓力噴嘴。可以適當地選擇干燥溫度以及進料速度，干燥溫度取決于加工溶劑以及最終產物中的殘余溶劑水平 目標。本文所述的方法可以用市場中可獲得的任何合適類型的標準高壓空蝕和噴霧干燥設備來完成，使得其特別適合放大至工業生產。這樣的設備是技術人員公知的。在一優選方面，噴霧干燥(SD)步驟在空蝕步驟后立即進行。“立即”表示噴霧干燥步驟在空蝕步驟完成的I小時內進行，優選在30分鐘內進行。可以應用這種方法以防止多晶型轉換并實現粒徑的精確控制的活性藥物成分的實例包括但不限于在使用傳統顆粒減小粒徑技術時傾向于發生多晶型轉換的活性藥物成分及其藥學可接受的鹽的無定形、晶體、水合或溶劑化形式，例如大多數皮質類固醇和其他活性藥物成分。這類化合物的實例為莫米松及其酯(例如糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物)、氟替卡松及其酯(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松)、tiotropium(例如噻托溴銨、噻托溴銨一水合物)、環索奈德、布地奈德、福莫特羅、沙美特羅、沙丁胺醇、倍氯米松及其酯(例如丙酸倍氯米松)、倍他米松及其酯(例如醋酸倍他米松)、異丙阿托品(ipratropium)、特布他林、氫化可的松及其酯(例如氫化可的松17-丙酸酯21-乙酸酯)以及這些活性藥物成分中的兩種或更多種的組合。本領域技術人員應當清楚，可以將按照本發明的方法制備的API加入治療上可用的藥物組合物，所述藥物組合物必要時包括適當的賦形劑。例如，粉末制劑可以通過將通過本發明制備的API粉末的顆粒與合適的微粒賦形劑如乳糖或者任何其他適當的賦形劑(甘露醇、葡萄糖、海藻糖等)混合來制備以遞送至肺或鼻。本發明的顆粒還可以配制為用于遞送裝置的混懸劑，例如具有基于閥的劑量計量機制的加壓罐。以下實施例僅作為說明給出，并不限制本發明的范圍。實施例II)將糠酸莫米松一水合物(130g)懸浮于水(867g)中，并攪拌30min以形成均勻的懸浮液，并且注入實驗室級高壓空蝕(HPC)設備，在10kPsU689巴)下以再循環模式操作，即將HPC的排放物返回攪拌的容器入口。空蝕步驟之后，將懸浮液轉移至盛放容器以用于下一步驟。將HPC設備用水漂洗，并且將洗滌物加入懸浮液的主要部分。
2)在攪拌的同時將懸浮液注入實驗室級噴霧干燥器，進料速度為5ml/min，并且干燥溫度為66° C。在玻璃燒瓶中收集產物，產生72g。3)分離的產物呈現與US6180781B1中要求保護的基本上相同的XRPD圖I. I。通過動態氣相吸附(DVS)測定的無定形含量低于I. 1%，并且通過近紅外光譜學未檢測到無水形式。TGA 值為 3. 0%。制備的粉末的粒徑分布為 DvIO=L 91um ；DV50=3. 97 u m ；DV90=7. 47 u m ；跨度=1.4。參見圖I。實施例2I)將丙酸氟替卡松(30g)懸浮于水(IOOg)中并攪拌直至獲得均勻的懸浮液，并且注入實驗室級HPC，在40kPsi(2758巴)的壓力下操作20個循環。空蝕步驟之后，將懸浮液轉移至盛放容器以用于下一步驟。將HPC設備用水漂洗，并且將漂洗液加入懸浮液的主要部分。2)在攪拌的同時將懸浮液注入實驗室級噴霧干燥器，進料速度為5ml/min，并且·干燥溫度為70° C。在玻璃燒瓶中收集產物，產生21g。3)分離的產物呈現與起始材料基本上相同的XRPD，粒徑分布為DvIO=L 20 U m ；Dv50=2. 45 um ；DV90=4. 68 u m ;跨度=1. 4。參見圖 2。實施例3I)將糠酸氟替卡松(9g)懸浮于水(IOOg)中并攪拌直至獲得均勻的懸浮液，并且注入實驗室級HPC，在30kPsi(2068巴)的壓力下操作20個循環。空蝕步驟之后，將懸浮液轉移至盛放容器以用于下一步驟。將HPC設備用水漂洗，并且將漂洗液加入懸浮液的主要部分。2)在攪拌的同時將懸浮液注入實驗室級噴霧干燥器，進料速度為5ml/min，并且干燥溫度為50° C。在玻璃燒瓶中收集產物，產生6. 7g。3)分離的產物呈現與起始材料基本上相同的XRPD，粒徑分布為DvIO=O. 89 U m ；Dv50=l. 95 um ；DV90=3. 78 u m ;跨度=1. 5。參見圖 3。實施例4I)將沙美特羅昔萘酸酯(140g)懸浮于庚烷(1400g)中并攪拌直至獲得均勻的懸浮液。然后將其注入實驗室級HPC，在15kPsi(1034巴)的壓力下操作7個循環。空蝕步驟之后，將懸浮液轉移至使用庚烷的盛放容器，并且將漂洗液加入懸浮液的主要部分。2)在攪拌的同時將懸浮液注入實驗室級噴霧干燥器，進料速度為12ml/min-17ml/min，干燥溫度為40° C。在玻璃燒瓶中收集產物，產生104g。3)分離的產物呈現與起始材料基本上相同的XRPD，粒徑分布為DvIO=O. 33 U m ；Dv50=l. 37 um ；DV90=3. 09 u m ;跨度=2. O。參見圖 4。實施例5I)將噻托溴銨(20g)懸浮于丙酮(200g)中并攪拌直至獲得均勻的懸浮液。然后將其注入實驗室級HPC，在20kPsi(1379巴)的壓力下操作21個循環。空蝕步驟之后，將懸浮液轉移至盛放容器。2)在攪拌的同時將懸浮液注入實驗室級噴霧干燥器，進料速度為6ml/min，干燥溫度為45° C。在玻璃燒瓶中收集產物，產生13g。3)分離的產物呈現的粒徑分布為 DvIO=O. 74 um ；DV50=2. 90 u m ；DV90=5. 58 y m ;跨度=1.7。
權利要求
1.一種用于減小活性藥物成分(API)的粒徑同時維持其多晶型形式的方法，所述方法包括通過在升高的壓力下空蝕來加工所述活性藥物成分的步驟。
2.如權利要求I所述的方法，其中將所述活性成分懸浮于其不溶解的溶劑中。
3.如權利要求I或2所述的方法，其中所述溶劑為水、庚烷、醇、酮或烷烴，或者上述溶劑中的兩種或更多種的混合物。
4.如權利要求1、2或3所述的方法，其特征在于空蝕壓力為300-3500巴。
5.如前述權利要求中任一項所述的方法，其還包括分離粉末形式的加工的活性成分的步驟。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述分離步驟包括過濾或噴霧干燥。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述分離步驟包括噴霧干燥。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述噴霧干燥步驟在所述空蝕步驟之后立即進行。
9.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述活性藥物成分適合局部遞送至肺或鼻。
10.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述活性成分為莫米松、氟替卡松、tiotropium、環索奈德、布地奈德、福莫特羅、沙美特羅、沙丁胺醇、倍氯米松、倍他米松、異丙阿托品、特布他林或氫化可的松，或者上述活性成分之一的藥學可接受的鹽或酯，或者上述活性藥物成分或它們的藥學可接受的鹽或酯中的兩種或更多種的組合。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述活性成分為糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物、丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松、噻托溴銨或噻托溴銨一水合物、環索奈德、布地奈德、福莫特羅、沙美特羅、沙丁胺醇、丙酸倍氯米松、醋酸倍他米松、異丙阿托品、特布他林、或氫化可的松17-丙酸酯21-乙酸酯，或者這些活性藥物成分中的兩種或更多種的組合。
12.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述活性成分為糠酸莫米松一水合物、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、沙美特羅昔萘酸酯或噻托溴銨。
13.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述活性藥物成分的粒徑分布包括低于2. 5的跨度。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述跨度低于2.O。
15.如權利要求13或14所述的方法，其中所述跨度低于I.8。
16.一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括進行前述權利要求中任一項所述的方法，然后將所述活性藥物成分與一種或多種藥學可接受的賦形劑組合。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述藥物組合物為用于局部遞送至鼻或肺的粉末。
18.可通過權利要求1-15中任一項所述的方法獲得的活性藥物成分(API)。
19.一種包含權利要求18所述的活性藥物成分(API)的藥物組合物。
全文摘要
一種減小活性藥物成分(API)的粒徑同時維持其多晶型形式的方法，所述方法包括通過在升高的壓力下空蝕來加工所述活性藥物成分的步驟。所述方法優選包括分離粉末形式的加工的活性成分的步驟，其中所述分離步驟包括過濾或噴霧干燥。通過本發明的方法制備的顆粒通常具有低于2.5的跨度值。
文檔編號A61K31/137GK102970978SQ201180024407
公開日2013年3月13日 申請日期2011年4月21日 優先權日2010年4月21日
發明者M·吉爾, C·卡塞拉, R·門東薩, F·加斯帕爾 申請人:霍維奧恩聯合有限公司