專利名稱：可用作faah調節劑的氮雜吲哚衍生物的制作方法
可用作FAAH調節劑的氮雜吲哚衍生物相關申請的交叉參考
本申請要求2010年5月6日提交的美國臨時申請序列號61/331，974的優先權。
背景技術：
本申請公開了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，包括所述化合物的組合物，以及使用其的方法。作為脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑的·本申請公開的化合物可用于治療將會得益于對脂肪酸酰胺水解酶的抑制和內源性脂肪酸酰胺的增加的疾病、病癥或障礙。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是大量地表達于整個CNS(Freund等人，Physiol.Rev. 2003 ;83:1017-1066)以及周圍組織，諸如，例如，胰腺、腦、腎臟、骨骼肌、胎盤和肝臟(Giang, D. K.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997，94，2238-2242 ；Cravatt等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，101，29，10821-10826)中的酶。FAAH 水解內源性信號脂質的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的一般類別包括N-酰基乙醇酰胺類(NAEs)和脂肪酸伯酰胺類(FAPAs)。NAEs的實例包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(AEA)、棕櫚酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇酰胺(OEA)。FAPAs的實例包括9-Z-十八碳烯酸胺或油酸酸胺(McKinney M K 和 Cravatt B F 2005. Annu Rev Biochem 74:411-32)。另一類別的內源性信號脂質的脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸類，其也已經顯示出在清除或抑制FAAH之后含量升高并且顯示出作用于鈣通道的瞬時受體電位(TRP)家族，盡管其功能上的后果尚不清楚(Saghatelian A,等人，Biochemistry. 2004, 43:14332-9，Saghatelian A,等人，Biochemistry, 2006, 45:9007 -9015) 除脂肪酸酸胺以外，FAAH也可以水解某些脂肪酸酯，諸如，例如，2 -花生四烯酸甘油酯(2-arachidonylglycerol,2-AG)，其為另一種內源性大麻素(Mechoulam 等人，Biochem. Pharmacol. 1995 ；50:83-90 ；Stella 等人，Nature, 1997 ；388:773-778 ；Suguria 等人，Biochem. Biophys.Res. Commun. 1995;215:89-97)。抑制FAAH被期望導致花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺水平的升高。脂肪酸酰胺的所述升高導致疼痛閾值(noiceptive threshold)的升高。因此,FAAH的抑制劑可用于治療疼痛(Cravatt, BF ；Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003,7，469 - 475)。這樣的抑制劑可用于治療可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受體調節劑治療的其它病癥，諸如，例如，焦慮、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、飲食障礙、代謝失調、心血管疾病和炎癥(Simon 等人，Archives of Gen. Psychiatry, 2006, 63, 824-830.Kunos, G 等)κ,PharmacolRev 2006, 58，389 - 462)。在一些實施方案中，FAAH 抑制劑化合物可以被限制在外周且可以基本上不影響神經中樞的病癥(neural disorders),諸如，例如，抑郁癥和焦慮。最后，大麻素受體的激動也已經顯示出在動物模型中減緩動脈粥樣硬化的進展(參見 Steffens 等人,Nature, 2005, 434, 782-786 ;和 Steffens 等人，CurrOpin. Lipid., 2006, 17，519-526)。因此，預期增加內源性大麻素能脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸乙醇胺)的水平有效地治療發展中的動脈粥樣硬化或降低其風險。抑制FAAH也導致棕櫚酰乙醇酰胺的增加，其被認為是部分地通過活化過氧化物酶體增殖子活化的受體α (PPAR-α)起作用以調節多個通路(包括例如神經性和炎性病癥諸如驚厥(convulsions)、神經毒性、痙攣狀態中的痛覺)和減輕炎癥(例如，異位性濕疫和關節炎中的炎癥)(LoVerme J 攀yL The nuclear receptor peroxisomeproliferator-activated receptor—alpha mediates the anti-inflammatory actionsof palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005，67，15 - 19 ；LoVerme J 等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 2005，77:1685 - 1698. Lambert DM 等人，The palmitoylethano lamide family: a new class ofanti-inflammatory agents Curr Med Chem 2002, 9: 663 - 674 ；Eberlein B,等人，Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containingN-palmitoyIethanolamine (ΑΤ0ΡΑ study)。 J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008,22:73-82. Re G, 等 Α Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and relatedcannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain:potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21-30·)。因此，抑制 FAAH 可用于治療各種疼痛和炎性病癥，諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、糖尿病性神經病變、帶狀皰 疹神經痛、骨骼肌疼痛和纖維肌痛。同樣認為某些脂肪酸酰胺(諸如，例如，0ΕΑ)通過過氧化物酶體增殖子活化的受體α (PPAR-α)起作用以調節不同的生理學過程，包括，例如喂養(feeding)和脂解作用。與此相一致，已經顯示人脂肪組織結合和代謝內源性大麻素類，諸如花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油酯(參見 Spoto 等人，Biochimie 2006, 88，1889-1897 ;和 Matias等人，J. Clin. Endocrin. & Met.，2006，91，3171-3180)。因此，在體內抑制FAAH活性導致體脂、體重、熱量攝入和肝臟甘油三酸酯水平的降低。然而，與其它通過PPAR-α起作用的降脂劑(anti-lipidemic agents)(例如，貝特類(fibrates))不同,FAAH抑制劑并不導致不利的副作用，諸如皮疹、疲勞、頭痛、勃起機能障礙，以及更少見的貧血、白血球減少癥、血管性水腫和肝炎(參見，例如，Muscari,等人，Cardiology, 2002, 97:115-121)。許多脂肪酸酰胺是按需產生的并且被FAAH所快速地降解。因此，通過FAAH的水解被認為是在中樞神經系統中以及在外周組織和液體中脂肪酸酰胺水平調節中的關鍵步驟之一。FAAH的廣泛分布和脂肪酸酰胺(內源性大麻素和非內源性大麻素機制兩者)的生物學效應的多樣性暗示，抑制FAAH導致許多組織和液體中脂肪酸酰胺水平的改變，并且可用于治療多種不同的病癥。FAAH抑制劑提高了內源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制劑阻斷內源性大麻素的降解并提高這些內源性物質的組織水平。在這一點上，FAAH抑制劑可用于預防和治療其中牽涉到內源性大麻素類和或由FAAH酶代謝的任何其它底物的病狀。各種脂肪酸乙醇酰胺具有重要的和多樣性的生理學功能。因此，選擇性抑制FAAH酶活性的抑制劑分子將會允許相應的選擇性調節FAAH底物的細胞內和細胞外濃度。當配制成用于需要抑制FAAH酶的任何臨床適應癥的治療劑時，生物學上相容的FAAH抑制劑可以為有效的藥物化合物。在一些實施方案中，外周組織中的FAAH活性可以被優先地抑制。在一些實施方案中，基本上跨越血腦屏障的FAAH抑制劑可用于優先地抑制外周組織中的FAAH活性。在一些實施方案中，優先地抑制外周組織中的FAAH活性的FAAH抑制劑可以使FAAH抑制在中樞神經系統中的作用最小化。在一些實施方案中,抑制外周組織中的FAAH活性并最小化中樞神經系統中的FAAH抑制是優選的。
發明內容
本發明涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑的氮雜吲哚衍生物。本發明也涉及包括作為活性成分的這些化合物的藥物制劑以及所述化合物及其制劑在治療某些病癥，包括骨關節炎、類風濕性關節炎、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹神經痛、骨骼肌疼痛和纖維肌痛，以及急性疼痛、偏頭痛、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病中的用途。
具體實施例方式在一個方面本發明涉及式I的化合物
權利要求
1.式I的化合物
2.根據權利要求I的化合物，其中X1 為 N。
3.根據權利要求I的化合物，其中X2 為 S。
4.根據權利要求I的化合物，其中 札選自下組 (1)氫，和 (2)C1^4 烷基， 其中選擇(2)任選被選自羥基、鹵代、CF3和OCH3的取代基單取代或二取代。
5.根據權利要求I的化合物，其中 民選自下組: (1)氫， (2)芳基， (3)(CH2)-芳基，(4)(CH2) - HET2, (5)- C1^6 烷基， (6)- C3_6環烷基， (7)- CH2-C3_6 環烷基， (8)-C3_6環烯基，(9)- CH2 -NH- R19R20, (10)-nh-c3_6 環燒基，和 (11)-C(O)NR9R10, 其中R9和Rltl各自獨立地選自下組 (a)氫， (C) 芳基， (d)HET4, (e)任選被1-4個甲基取代的-C3_6環烷基，(f)- 0C3_6 環烷基，(g)任選被羥基、HET5或C3_6環烷基單取代或二取代的-Cy烷基，和 (h)- OC1^4 烷基， 或者 R9和Rltl與和它們此處相連接的原子一起形成4-7個原子的雜環，所述環含有I、.2、3或4個選自N、0和S的雜原子，所述環任選被獨立地選自鹵代、羥基、氧代、CV4烷基、羥基CV4烷基、鹵代Cp4烷基、-C (O) -C1^4烷基、-S (O) n(V4烷基和C (O) -NRaRb的取代基單取代或二取代，其中Ra和Rb各自獨立地選自氫和甲基， 其中R2的選擇⑵、⑶、⑷、(5)、(6)、(7)、⑶、(9)和(10)各自任選被獨立地選自下組的取代基單取代或二取代 (a)鹵代， (b)- CN, (c)單鹵代、二鹵代或三鹵代CV4烷基， (d)單鹵代、二鹵代或三鹵代OCV4烷基， (e)任選被羥基、鹵代或氨基取代的-OCh烷基， (f)任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2, - CF3> - NH2和-OCH3的取代基取代的-Cy烷基， (g)任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2, - CF3、- NH2和-OCH3的取代基取代的_C2_6烯基， (h)任選被羥基、鹵代或CN取代的-C3_6環烷基， ⑴ -S(O)nCh4 烷基， (j) -S(O)nNR11R12, (k) - C (O) -0H, (I)任選被鹵代、羥基、苯基或甲氧基取代的-C(O)-OCh烷基，其中所述苯基任選被齒代、羥基、苯基或甲氧基取代， (m) -C(O)-O-芳基， (n) -C(O) -NR13R14, (ο) 任選被鹵代單取代、二取代或三取代的-C(O)-Cy烷基， (P) - C1^4烷基-C(O)-O-Ch烷基，其中所述CH2可以任選被Cy烷基或羥基取代， (q) - CH2-C (O) NR15R16，其中所述CH2可以任選被C1^烷基或羥基取代， (r) - NR17R18, (S)羥基，和 (t) 氧代， 其中Rn、R12、R13> R14、R15、R16、R17、R18> R19各自獨立地選自H和C1^烷基，所述基團任選被羥基取代，并且 R2tl選自H和任選被芳基取代的Q_4烷基、HET6,所述基團任選被羥基或1-4個甲基取代， 或者R11和R12或R13和R14或R19和R2tl可以與和它們此處相連接的原子一起形成4-7個原子的5元雜環，所述環含有1、2、3或4個選自N、0和S的雜原子，所述環任選被獨立地選自鹵代、羥基、氧代、CV4烷基、羥基CV4烷基、鹵代Ci_4烷基、-C (O) -CV4烷基和-S (O) n(V4烷基的取代基單取代或二取代。
6.根據權利要求5的化合物，其中 民選自下組: (1)苯基， (2)- C1^6 烷基， (3)-C(O)NR9R10, 其中R9和Rltl各自獨立地選自下組 (a)芳基， (b)HET4, (c)任選被1-4個甲基取代的-C3_6環烷基， (d)任選被羥基、HET5或(3_6環烷基單取代或二取代的-Cy烷基， 或者 R9和Rltl與和它們此處相連接的原子一起形成5或6個原子的雜環，所述環含有I或2個選自N、O和S的雜原子，所述環任選被獨立地選自羥基、-C(O)-Cy烷基和C(O)-NRaRb的取代基單取代或二取代，其中Ra和Rb各自獨立地選自氫和甲基， 其中R2的選擇(1)、(2)和(3)各自任選被獨立地選自下組的取代基單取代或二取代 (a)鹵代， (b)- CN, (c)單鹵代、二鹵代或三鹵代CV4烷基， (d)單鹵代、二鹵代或三鹵代OCV4烷基， (e)任選被羥基、鹵代或氨基取代的-OCh烷基， (f)任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2, - CF3> - NH2和-OCH3的取代基取代的-Cy烷基， (g)任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2, - CF3、- NH2和-OCH3的取代基取代的_C2_6烯基， (h)任選被羥基、鹵代或CN取代的-C3_6環烷基， ⑴ -S(O)nCh4 烷基， (j) -S(O)nNR11R12, (k) - C (O) -0H, (I)任選被鹵代、羥基、苯基或甲氧基取代的-C(O)-OCh烷基，其中所述苯基任選被齒代、羥基、苯基或甲氧基取代，(m) -C(O)-O-芳基， (n) -C(O) -NR13R14, (ο) 任選被鹵代單取代、二取代或三取代的-C(O)-Cy烷基， (P) - C1^4烷基-C(O)-O-Ch烷基，其中所述CH2可以任選被Cy烷基或羥基取代，(q) - CH2-C (O) NR15R16，其中所述CH2可以任選被C1^烷基或羥基取代， (r) - NR17R18,(S)羥基，和 (t) 氧代， 其中Rn、R12、R13、R14, R15, R16, R17, R18各自獨立地選自H和Ch烷基，所述基團任選被羥基取代。
7.根據權利要求6的化合物，其中 民選自下組: (1)苯基， (2)- C1^6 烷基， (3)-C(O)NR9R10, 其中R9和Rltl各自獨立地選自下組 (a)芳基， (b)HET4, (c)任選被1-4個甲基取代的-C3_6環烷基， (d)任選被羥基、HET5或(3_6環烷基單取代或二取代的-Cy烷基， 或者 R9和Rltl與和它們此處相連接的原子一起形成5或6個原子的雜環，所述環含有I或2個選自N、O和S的雜原子，所述環任選被獨立地選自羥基、-C(O)-Cy烷基和C(O)-NRaRb的取代基單取代或二取代，其中Ra和Rb各自獨立地選自氫和甲基， 其中R2的選擇(1)、(2)和(3)各自任選被獨立地選自下組的取代基單取代或二取代 (a)鹵代， (b)單鹵代、二鹵代或三鹵代CV4烷基， (C) 任選被羥基、鹵代或氨基取代的-OCh烷基， (d)任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2, - CF3> - NH2和-OCH3的取代基取代的-Cy烷基， (e)-C(O)-O-芳基， (f)-C(O)-NR13R14, (g)-NR17R18，和 (h)輕基， 其中R13、R14、R17、R18各自獨立地選自H和Cy烷基，所述基團任選被羥基取代。
8.根據權利要求I的化合物，其中 &選自下組 (1)芳基，和 (2)HET7, 其中選擇(I)和(2)各自任選被獨立地選自下組的取代基單取代或二取代 (a)1 代,和 (b)甲基。
9.根據權利要求8的化合物，其中 R3為任選取代的 (I)苯基，(2)吡啶基， (3)噠嗪基，和 (4)嘧啶基。
10.根據權利要求I的化合物，其中 R4和R5各自為氫。
11.根據權利要求I的化合物，其中 &選自下組 (1)氫， (2)1 素,和 (3)HET8, 其中選擇⑶任選被選自羥基、C3_6環烷基、-C (O)-NH2、苯基和HET9的取代基單取代或二取代。
12.根據權利要求I的下式的化合物
13.根據權利要求12的下式的化合物
14.根據權利要求I的化合物，其選自下組
15.藥物組合物，其包括惰性載體和權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
16.—種在需要這樣的治療的患者中治療FAAH介導的疾病的方法，其包括向需要這樣的治療的患者給予治療有效量的根據權利要求I的式I的化合物和藥學上可接受的載體。
17.根據權利要求14的方法，其中所述疾病選自骨關節炎、類風濕性關節炎、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹神經痛、疼痛、纖維肌痛、疼痛、偏頭痛、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病。
18.根據權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療哺乳動物中與FAAH的過量有關的生理學病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)調節劑和作為FAAH顯像劑的氮雜吲哚衍生物。本發明也涉及包括作為活性成分的這些化合物的藥物制劑以及所述化合物及其制劑在治療某些病癥，包括骨關節炎、類風濕性關節炎、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹神經痛、骨骼肌疼痛和纖維肌痛，以及急性疼痛、偏頭痛、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病中的用途。
文檔編號A61K31/555GK102917707SQ201180022844
公開日2013年2月6日 申請日期2011年5月4日 優先權日2010年5月6日
發明者A.M.瓦爾吉, P.G.南特梅特, K.P.穆爾, R.A.斯托爾, L.瓦薩洛, C.克里特索拉斯 申請人:默沙東公司