專利名稱：有機化合物的組合的制作方法
有機化合物的組合本發明涉及包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-ト基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物和mTOR抑制劑的藥物組合，以及這樣的組合在治療增生性疾病，如mTOR激酶依賴性疾病中的應用。對于增生性疾病盡管有許多治療選擇，但仍需要有效安全的抗增生劑，并需要其在聯合療法中發揮有益作用。已經驚奇地發現，含有4-氨基-5-氟-3-[6_(4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物以及至少ー種mTOR抑制劑(如下面所描述的)的組合對于增生性疾病,如mTOR激酶依賴性疾病，具有有益的效果。
4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉_2_酮
的結構如式I所示
權利要求
1.一種藥物組合，包含 a)4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮或其互變異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽， b)至少一種mTOR抑制劑。
2.根據權利要求I的藥物組合，其中所述的mTOR抑制劑選自RAD、雷帕霉素(西羅莫司)及其衍生物/類似物，如依維莫司或RADOOl ;CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基化類似物)、々？23573、4 23841、42008055 和 0SI027。
3.根據權利要求I或2的藥物組合，其中所述的mTOR抑制劑是依維莫司。
4.4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一種mTOR抑制劑在制備用于治療和預防增生性疾病或mTOR依賴性疾病的藥物中的用途。
5.根據權利要求4的用途，其中所述的mTOR抑制劑選自RAD、雷帕霉素(西羅莫司)及其衍生物/類似物，如依維莫司或RAD001 ;CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基化類似物)、々？23573、4 23841、42008055 和 0SI027。
6.根據權利要求5的用途，其中所述的mTOR抑制劑是依維莫司。
7.根據權利要求4、5或6的用途，其中所述的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一種mTOR抑制劑被分別給藥、同時給藥或序貫給藥。
8.根據權利要求1、2或3的藥物組合，其用于治療或預防增生性疾病或mTOR激酶依賴性疾病。
9.根據權利要求I、2、3或8的藥物組合，其中所述的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一種mTOR抑制劑被分別給藥、同時給藥或序貫給藥。
10.通過施用權利要求1、2或3的組合來治療或預防增生性疾病或mTOR激酶依賴性疾病的方法。
11.根據權利要求10的方法，其中所述的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮以及至少一種mTOR抑制劑被分別給藥、同時給藥或序貫給藥。
12.根據權利要求1、2、3、8和9中任何一項權利要求的組合，其中所述的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其互變異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽，按每天500mg劑量,給藥5天/停藥2天的方式給藥。
13.根據權利要求2、3、8、9或12中任何一項權利要求的藥物組合，其中所述的依維莫司以至少2. 5mg/天的劑量給藥。
14.根據權利要求13的藥物組合，其中所述的依維莫司以5-10mg/天的劑量給藥。
15.根據權利要求1、2、3、8、9、12-14中任何一項權利要求的藥物組合，其中所述的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮或其互變異構體、或其混合物是其乳酸鹽的形式。
16.根據權利要求1、2、3、8、9、12-15中任何一項權利要求的藥物組合，其用于治療疾病或預防疾病的進 展，所述疾病選自乳腺癌、神經內分泌腫瘤、淋巴瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、多發性骨髓瘤、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮內膜癌、腦癌和子宮內膜癌。
全文摘要
一種包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮與至少一種mTOR抑制劑的藥物組合，以及用于治療或預防增生性疾病的該藥物組合。
文檔編號A61K31/00GK102834094SQ201180019352
公開日2012年12月19日 申請日期2011年4月14日 優先權日2010年4月16日
發明者D·格羅斯-波塔, M·石, D·B·伊萬斯 申請人:諾華有限公司