醫用無菌的藻酸鹽基含水組合物及其制備方法

專利名稱：醫用無菌的藻酸鹽基含水組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫用無菌的藻酸鹽基(alginate-based)含水組合物。本發明的藻酸鹽基含水組合物可以有利地用于例如預防愈合中的創傷部位和鄰近的周圍組織之間的粘連。這些組合物還可以用于植入物中或用于ロ服藥物配制品中。本發明還涉及制備所述藻酸鹽基含水組合物的方法。
背景技術：
粘連是在臨近的身體組織的層之間或在組織和內部器官之間發生的不期望的組織生長。粘連通常在手術之后切口和組織創傷的愈合的動態過程期間發生。粘連起始于纖
維蛋白基質的形成。由手術導致的缺血條件阻止溶纖維蛋白溶解基質的活性，且纖維蛋白持續。傷ロ修復細胞隨后將基質轉化為組織粘連，其通常具有維管和神經元聯結。粘連可能會妨礙組織和器官對于其相鄰結構的正常運動。粘連在胃腸道和婦科手術中尤為嚴重，其導致術后腸梗阻、不育和慢性盆腔痛。醫學和科學團體已研究了使用高分子量的含羧基的生物聚合物減少術后粘連的形成的方式。這些生物聚合物可以形成水合的凝膠，其在愈合期間起到將組織彼此分離的物理屏障的作用，使得正常地相鄰的結構之間不形成粘連。在愈合基本上完成之后，不再需要屏障，并且需要將屏障自體內除去，以允許受影響的組織的更多正常功能。KR 2001107067描述了防粘連劑，其包含I. 0-15wt%的粘度為150厘泊的藻酸鹽、0-2. 5wt%的分子量為3，000-5, 000的聚こニ醇、0_8wt%的瓊脂、0-lwt. %的抗生素、和73. 5-99. 0wt%的水。防粘連劑在低于150° C的溫度下滅菌5_20分鐘。US 6, 150, 581 (United States Surgical Corporation)描述了預防術后粘連的方法，包括 提供殼聚糖的水溶液和絡合劑；籲提供藻酸鹽的水溶液；和 將殼聚糖/絡合劑溶液與藻酸鹽溶液組合，以在手術介入的部位形成抗粘連屏障。US 6, 638, 917 (Boston Scientific SciMed, Inc)描述了形成用作粘連屏障的薄片的方法，包括 由藻酸鹽溶液形成薄膜；和 將薄膜與交聯溶液接觸，以形成交聯的機械上穩定的薄片，其用于代替創傷部位的薄片的至少一部分，以形成粘連屏障。WO 2006/044342A2 (FMC Biopolymer AS)描述了使用自膠凝藻酸鹽分散體以防止個體中形成術后粘連的方法，所述方法包括通過以下步驟在個體內分散自膠凝藻酸鹽分散體a)通過混合(i)包含可溶性藻酸鹽的溶液與不溶性藻酸鹽/膠凝離子顆粒或( )即溶性藻酸鹽、不溶性藻酸鹽/膠凝離子顆粒和溶劑而形成分散體，和
b)分散所述分散體，所述分散體由此形成藻酸鹽凝膠基質。本發明g在提供無菌的即用的藻酸鹽基含水組合物，其具有中性pH和優異的儲存穩定性，因此可以被直接地施用至創傷部位，并且易于制造。具體而言，本發明涉及無菌的藻酸鹽基含水凝膠組合物，其可以使用全部組合物的熱滅菌來制備，并且在pH和流變性質(例如粘度)方面是熱穩定且儲存穩定的
發明內容

發明人發現上述合意的特征可以在下述藻酸鹽基含水組合物中實現，所述藻酸鹽基含水組合物經過熱滅菌并且包含O. 5-10wt. %的藻酸鹽和10-500mM的ー種或多種溶解的C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽，所述單羧酸鹽或ニ羧酸鹽任選地被多至2個羥基基團取代，所述藻酸鹽基組合物進ー步的特征在于具有6. 5-7. 5的pH且25° C下的粘度為至少300cP。由于藻酸鹽基組合物經常被施用于重病患者且其被直接施用至手術創傷部位，因此這些組合物的規格(specification)必須十分嚴格(tight)。然而,在藻酸鹽基組合物的情況中，達到這樣嚴格的規格要面對很大挑戰。由例如 Holme 等，2008 (Kinetics and mechanisms of depolymerizationof alginate and chitosan in aqueous solution.Carbohydrate Polymers2008，Vol.73，656-664)、Home 等，2003(Thermal depolymerization of alginate in thesolid state. Carbohydrate Polymers 2003, Vol. 54, 431-438.)和 Bradley 等，(TheDetermination of Kinetics of Polyaccharide Thermal Degradation using HighTemperature Viscosity Measurements. Carbohydrate Polymers 1988,Vol. 9, 257-267)可知，熱滅菌和儲存都會導致藻酸鹽的分解，導致PH和粘度隨時間變化。發明人還已發現，熱滅菌，特別是高于100° C的潮濕熱滅菌會不利地影響藻酸鹽基含水組合物的PH-穩定性和流變穩定性。發明人進行的研究最終顯示，此特別的不穩定性在某種程度上與使這些組合物生物相容所用的緩沖體系(例如磷酸鹽緩沖液)相關聯。此外，發明人出人意料地發現包含0. 01-0. 5M的ー種或多種溶解的C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽的具有中性PH的藻酸鹽基含水組合物不受此不穩定性影響，且由這些羧酸鹽緩沖的藻酸鹽基組合物可以適合地被熱滅菌。可以被適合地使用的C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽的實例包括こ酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。US 5, 693, 624(Johnson & Johnson Medical Inc.)描述了用作傷ロ敷料的含水凝膠組合物，其包含2%-10%w/v的水溶性藻酸鹽和1%-40%w/v的C3-C6 ニ元醇或三元醇，所述組合物基本上是無菌的并且已經過熱滅菌。在此US專利中描述了包含相對大量的多元醇(大于15%w/v)導致在高壓蒸汽滅菌期間對于水解和隨之發生的粘度損失穩定的藻酸鹽凝膠。本發明還提供制備如上所述的藻酸鹽基含水組合物的方法，所述方法包括將水溶性藻酸鹽、ー種或多種C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽和水組合，隨后熱滅菌。
具體實施例方式因此，本發明的ー個方面涉及藻酸鹽基含水組合物，其已經過熱滅菌，且25° C下的粘度為至少300cP ( Heiipath TF轉子，lOOrpm)，所述組合物的pH在6. 5-7. 5范圍內；包含O. 5-10wt. %的藻酸鹽；且還包含10-500mM的ー種或多種溶解的C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽，所述單羧酸鹽或ニ羧酸鹽任選地被多至2個羥基基團取代。當在本文中提及“Cn單羧酸鹽”時，是指包含η個碳原子的單羧酸鹽物質(包括羧基基團的碳原子)。同樣，術語“Cn ニ羧酸鹽”是指包含η個碳原子的ニ羧酸鹽物質(包括羧基基團的兩個碳原子)。因此，こ酸鹽是C2單羧酸鹽的實例，琥珀酸鹽是C4 ニ羧酸鹽的實例。盡管發明人不期望受理論限制，但認為C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽起緩沖劑的作用。此處的術語“緩沖劑”指可以用于含水系統中以使酸性溶液或堿性溶液達到某ρΗ(例如在6. 5-7. 5范圍內的pH)并且防止此pH變化。緩沖劑可以為弱酸或弱堿，其可能包含緩沖溶液(包含弱酸及其共軛堿或弱堿及其共軛酸的水溶液)。緩沖劑是使緩沖溶液起到緩沖的物質。由于緩沖劑是緩沖溶液的主要成分，因此緩沖劑與緩沖溶液相似。它們都調節溶液的pH并且抗pH變化。緩沖溶液保持置入其中的整個體系的pH，而緩沖劑可以被加入已經為酸性或堿性的溶液，其隨后改變 PH且保持新pH。通常，藻酸鹽基組合物在25° C下的粘度不高于10，OOOcP。優選地，所述粘度在500-8, OOOcP范圍內，甚至更優選地為700-4，OOOcP0藻酸鹽基組合物有利地具有足以防止其自創傷部位流開的高粘度，以及足以使其在創傷部位上鋪展的低粘度。本發明的藻酸鹽基組合物的優勢在于其是即用的并且是單組分系統，這與現有技術中描述的ー些ニ組分系統相反。本發明的組合物可以為粘性液體或可以通過施加壓カ或剪力而成為可流動的凝膠(例如觸變凝膠)。藻酸鹽(alginate)為具有形成能夠在生理學相關溫度下展開和凝固的熱穩定凝膠的獨特能力的親水性生物聚合物。藻酸鹽是ー類1-4糖苷連接的β-D-甘露糖醛酸(M)和a-L-古羅糖醛酸(G)殘基的未支化的ニ元共聚物。根據藻酸鹽的來源，兩種糖醛酸単體的相對量及它們沿聚合物鏈的的順序排列廣泛地變化。藻酸鹽是海生褐藻例如北萬海帶(Laminaria hyperborea) > 2. (Macro cystis pyrifera)、淡黑巨海藻(Lessonisnigrescens)和泡葉藻(Ascophyllum nodosum)中的結構聚合物。藻酸鹽還由某些細菌例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、維捏蘭德固氮菌(Azotobacter vinelandii)和突光假單胞菌(Pseudomonas fluoresceins)產生(W0 04/011628)。本發明使用藻酸鹽，優選藻酸金屬鹽。甚至更優選地，藻酸鹽包含一種或多種選自Na+、K+、Ca2+ 和 Mg2+的陽離子。本發明的藻酸鹽基組合物中包含的藻酸鹽的量優選地在l_5wt. %的范圍內。更優選地，組合物的藻酸鹽含量在I. 2-4wt. %的范圍內。如果使用高分子量藻酸鹽，則本發明的藻酸鹽基組合物獲得最佳結果。因此，藻酸鹽有利地具有至少50，000g/mol的分子量，甚至更優選地具有至少400，000g/mol的分子量。本發明的含水組合物可以有利地用作抗粘連組合物。可選的醫學應用包括用作植入物或ロ服劑量單元。特別地，在后一種應用的情況下，含水組合物有利地包含藥學活性成分。應理解，對于前述醫學應用，高度期望使用超純藻酸鹽，即內毒素已自其中幾乎完全除去的藻酸鹽。優選地，根據本發明使用的藻酸鹽為滿足ASTM F2064-00(重新核準2006)中規定的標準的藻酸鹽。公知當多價陽離子(例如Ca2+)與來自兩種或多種不同藻酸鹽聚合物的G殘基的帶負電的基團形成離子鍵時可能生成藻酸鹽凝膠，由此將這些聚合物交聯。大量藻酸鹽聚合物之間形成的多個交聯連接產生基質，即藻酸鹽凝膠結構。根據優選的實施方案，藻酸鹽基組合物中包含的藻酸鹽的至少一部分通過選自Ca2+、Mg2+及其組合的ニ價陽離子交聯。有利地，本發明組合物中的藻酸鹽是僅中度交聯的，以防止組合物變為堅硬的凝膠。通常，選自Ca2+、Mg2+及其組合的ニ價陽離子的總含量在10-3000 μ mo I每克藻酸鹽的范圍內，更優選地在20-1200 μ mo I每克藻酸鹽的范圍內，最優選地在40-800 μ mo I每克藻酸鹽的范圍內。發現藻酸鹽的中度交聯降低在滅菌期間觀察到的PH漂移。此外，發明人已觀察到這樣的交聯改善儲存期間的pH和粘度的穩定性。選自Na+、K+及其組合的單價陽離子的總含量優選地在O. 5-50mmol每克藻酸鹽的范圍內，更優選地在l-30mmol每克藻酸鹽的范圍內，且最優選地在2-20mmol每克藻酸鹽的范圍內。 本發明的藻酸鹽基組合物中使用的ー種或多種C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽的量優選地在15-400mmol/l的范圍內。甚至更優選地，緩沖劑的量在20-300mmol/l的范圍內。C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽可以為飽和的或不飽和的、直鏈的或環狀的。根據本發明的優選的實施方案，一種或多種單羧酸鹽或ニ羧酸鹽為飽和的或不飽和的、直鏈的C2-C4單羧酸鹽或ニ羧酸鹽，其任選地被多至2個羥基基團取代。更優選地，ー種或多種羧酸鹽為飽和的、直鏈的C2-C4單羧酸鹽或ニ羧酸鹽，其被多至2個羥基基團取代。甚至更優選地，一種或多種羧酸鹽為未被取代的、飽和的、直鏈的C2-C4單羧酸鹽或ニ羧酸鹽，特別是未被取代的、飽和的、直鏈的C2-C4單羧酸鹽，例如こ酸鹽、丙酸鹽。根據另ー個有利的實施方案，C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽為芳族未取代的環狀的C7單羧酸鹽，例如苯甲酸鹽。根據本發明的特別優選的實施方案，藻酸鹽基組合物中使用的一種或多種C2-C7單羧酸鹽或ニ羧酸鹽由下式表示
權利要求
1.醫用含水組合物，其經過熱滅菌，且在25°C下的粘度為至少300cP( Helipath TF轉子，100rpm，25° C下)，所述組合物具有6· 5-7. 5的pH ;包含O. 5-lOwt. %的藻酸鹽；且還包含10-500mM—種或多種溶解的C2-C7單羧酸鹽或二羧酸鹽，所述單羧酸鹽或二羧酸鹽任選地被多至2個羥基基團取代。
2.如權利要求I所述的含水組合物，其中所述含水組合物在25°C下的粘度為小于.10，OOOcP，優選地為 500-8，OOOcP。
3.如前述權利要求之一所述的含水組合物,其中所述含水組合物包含l_5wt.%的藻酸鹽。
4.如前述權利要求之一所述的含水組合物，其中所述藻酸鹽的分子量為至少.50，000g/mol，更優選地為至少 400，000g/mol。
5.如前述權利要求之一所述的含水組合物，其中所述藻酸鹽通過選自Ca2+、Mg2+及其組合的二價陽離子交聯。
6.如前述權利要求之一所述的含水組合物，其中所述選自Ca2+、Mg2+及其組合的二價陽離子的總含量在10-3000 μ mol每克藻酸鹽的范圍內，更優選地在20-1200 μ mol每克藻酸鹽的范圍內。
7.如前述權利要求之一所述的含水組合物，其中所述一種或多種C2-C7單羧酸鹽或二羧酸鹽為飽和的或不飽和的、直鏈的C2-C4單羧酸鹽或二羧酸鹽，其任選地被多至2個羥基基團取代。
8.如前述權利要求之一所述的含水組合物，其中所述一種或多種C2-C7單羧酸鹽或二羧酸鹽由下式表示
9.如權利要求7所述的含水組合物，其中R表示R1(R2) CH。
10.如權利要求8表示的含水組合物，其中R1表示氫；且R2表示氫、CH3>CH2COOH或CH(OH) C00H。
11.如權利要求7表不的含水組合物,其中R表不苯基。
12.如權利要求7表示的含水組合物，其中R表示R3-CH=QL
13.制備如前述權利要求之一所述的含水組合物的方法，所述方法包括將水溶性藻酸鹽、一種或多種C2-C7單羧酸鹽或二羧酸鹽和水組合，隨后熱滅菌。
14.如權利要求13所述的方法，其中在所述熱滅菌之前，所述方法包括將6-120g/l水溶性藻酸鹽的水溶液與包含3-250mmol/l選自Ca2+、Mg2+及其組合的二價陽離子的水溶液組合。
15.如權利要求14所述的方法，其中將所述水溶性藻酸鹽的水溶液和所述二價陽離子的水溶液以1:2-10:1的重量比組合。
全文摘要
本發明涉及即用的醫用無菌的藻酸鹽基含水組合物。更具體地，本發明涉及醫用含水組合物，其經過熱滅菌且在25°C下的粘度為至少300cP(TF轉子，100rpm，25°C下)，所述組合物具有6.5-7.5的pH；包含0.5-10wt.%的藻酸鹽；且還包含10-500mM一種或多種溶解的C2-C7單羧酸鹽或二羧酸鹽，所述單羧酸鹽或二羧酸鹽任選地被多至2個羥基基團取代。本發明的藻酸鹽基組合物具有優異的儲存穩定性并且易于制造。本發明的藻酸鹽基含水組合物可以有利地用于例如預防愈合中的創傷部位和鄰近的周圍組織之間的粘連。這些組合物還可以用于植入物中或用于口服藥物配制品中。
文檔編號A61K31/734GK102844035SQ201180018504
公開日2012年12月26日 申請日期2011年3月8日 優先權日2010年3月11日
發明者J·C·M·E·本德爾, H·C·佩利卡恩 申請人:本德爾分析控股有限公司