專利名稱：用于在局部給藥位點改進藥物組合物的滯留的組合物和方法
用于在局部給藥位點改進藥物組合物的滯留的組合物和方法相關申請的交叉引用本申請要求于2010年3月29日提交的在先美國臨時申請號61/318，574的優先權的權益，其整體內容通過參考的方式并入本文。
背景技術：
藥物遞送介質和藥物組合物通常用于將生物活性劑轉移到受試者體內的特定位置。然而，許多介質和組合物難以長時間滯留在局部。某些制劑可以從給藥部位快速清除(被一種或多種主動傳輸或被動傳輸機制擴散出來、遷移出來、和/或刪除)。這些介質和組合物的快速清除，有必要頻繁地對其重新施用(重新給藥)，以提供在所需的持續時間為數天或數月間有效的治療方法。轉移遞送介質和/或藥物擴散遠離給藥部位也能誘發不必要的副作用，如炎癥反應和全身性的副作用。發明概述本發明公開的組合物包含在受試者中交聯滯留介質聚合物的交聯劑，以改善活性微粒(即，含有生物活性劑的微粒)在給藥部位和/或給藥部位附近的局部滯留。所公開的組合物和方法特別用于局部給藥生物活性劑，其中期望所述生物活性劑在給藥部位的延長或延續的利用度。所述公開的組合物包含滯留介質聚合物；以及在受試者體中原位交聯所述滯留介質聚合物的控制釋放交 聯劑；和任選地包含可生物降解的聚合物微粒，所述微粒包含包封其中的生物活性劑。所述公開的方法包括給受試者給藥一種或多種所述公開的組合物。本發明還公開了包括用于附著特定的組織配體的微粒，如關節組織，例如膝關節組織。在下面的描述中將部分闡述本發明的優點，并且從所述描述部分看是顯而易見的，或者可以通過下面描述的實踐方面學到。通過所附的權利要求中特別指出的要素和組合實現和獲得下面描述的優點。應該理解的是，前面的一般描述和下面的詳細描述是示例性的和唯一解釋性的，并且不是限制性的。發明詳述在本發明的化合物、組合物、復合材料、制品、設備和/或方法公開和描述之前，下面描述的不限于具體的化合物、組合物、復合材料、制品、設備、方法，或者可能如此使用的方面是可以理解的，當然也可能不同。可以理解，本文使用的術語目的僅僅是描述特定的方面，而且不旨在限制。在本說明書和隨后的權利要求中，將對一些術語作出參照，其被定義為具有以下含義在整個本說明書中，除非上下文另有要求，詞語“包括”或變化諸如“包括”或“包含”將被理解為意指包括所述的整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何其他整數或步驟或一組整數或步驟。必須指出的是，在本說明書和所附的權利要求書所用的，除非上下文中另有明確規定，單數形式“一”，“一個”和“所述”包括復數形式。因此，例如，參照“生物活性劑”包括的兩種或多種此活性劑的混合物和類似物。“可選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或情況可以發生或可以不發生，并且所述描述包括所述事件或情況發生的例子、以及不發生的例子。本發明可以表達的范圍為從“約”的一個特定值，和/或到“約”另一個特定值。表示這樣的范圍時，另一方面包括從一個特定的值和/或到其他的特定的值。同樣，當值表示為近似值時，通過使用先行詞“約”，將被理解的是該特定值形成了另一個方面。將進一步理解無論是和其他的端點相關和獨立于其他端點，每個范圍的端點是顯著的。本發明公開的是化合物、組合物和成分(其可以用于，可以配合使用，可用于在制備)或者是所公開的方法和組合物的產品。本發明公開這些和其它材料，并且應當理解，當這些材料的組合、子集、相互作用、基團等被公開，而具體參考的每個不同的個體和集體組合、以及置換這些化合物可能不能明確地披露，每個被特別考慮和在本文中描述。例如，如果大量不同的聚合物和試劑被公開和討論，除非特別指出相反，特別考慮每個和每個組合和置換的所述聚合物和試劑。因此，如果一類分子A、B和C被公開，以及作為一類分子的D、E和F和示例性組合分子AD被披露，那么即使每個不是單獨敘述，每個是單獨地和集體地考慮。因此，在這個例子中，每一個的組合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被特別考慮和應被視為從披露的A、B和C，D、E和F，以及A-D的例子組合中公開。同樣，任何這些子集或組合也特別考慮和披露。因此，例如，特別考慮的子組的A-E、B-F和C-E和應被視為公開(從披露的A、B和C，D、E和F，及所述示例組合A-D)。此概念也適用于本公開的所有方面，包括但不限于，在制造和使用所公開的組合物的方法中的步驟。因此，如果有多種可以執行額外的步驟，它被理解的是，這些額外的步驟中的每一個可以與任何特定的實施例所公開的方法的實施例 或其組合來執行，并且，每一個這樣的組合是特別期望的，并應該是考慮披露。“生物活性劑”是指具有生物活性的試劑。生物制劑可用于治療、診斷、治療、減輕、預防(即預防)、改善、調整，或對疾病、障礙、感染等有其它有利的影響。“釋放生物活性劑”可以從公開的組合物中可釋放出來。生物活性劑還包括這些影響目標或前體藥物結構或功能的物質，其被放置在一個預定的生理環境后具有生物活性或多種生物活性。“交聯劑”是指在滯留介質聚合物的聚合物鏈之間，或者在不同的聚合物鏈或相同聚合物鏈的不同部分之間形成的物理或化學鍵的藥劑。對于用物理鍵的交叉連接，交聯劑可以解離并留下聚合物鏈。“控制釋放交聯劑”為可以補充解離交聯劑和在一段較長的時間維持交聯的聚合物鏈的交聯劑，例如釋放交聯劑一個星期、一個月或更長的時間，以保持滯留介質聚合物的結構。“滯留介質聚合物”是指聚合物，其可以交聯，以形成聚合物網絡來滯留可釋放的生物活性劑，例如，微囊包封的生物活性劑。在一個實施方案中，本發明的所述組合物，包含交聯滯留介質聚合物的交聯劑，可以在受試者內在特定位點使生物活性劑(例如，微囊化的生物活性劑)延長或延續滯留。在另一個實施方案中，本發明的組合物包括微粒(其包括的配體)，其可以結合或附著到受試者組織，并提供生物活性劑延長釋放在局部位點的給藥。所述控制釋放交聯劑是有能力在一段時間內在受試者體內能夠原位交聯滯留介質聚合物，其范圍從I天到3個月或更長時間，例如2周、3周、I個月、1. 5個月、2個月、3個月或更長。擴展和控制釋放交聯活性歸因于若干因素，取決于所述確切的組合物。例如，當難溶的鹽用作控制釋放交聯劑，如本文中所指出的，所述鹽在注射部位處或附近慢慢溶解并隨著時間的推移連續交聯滯留介質聚合物。此外，延長的交聯可以交聯內源性聚合物，如透明質酸，這典型存在于關節上或其附近，如膝關節。在一些實施方案中，本發明的組合物包括交聯劑，其能在較長一段時間內在所需的位置上，如幾天甚至幾個月使滯留介質或受試者體內的流體有效地滯留藥物制劑，包括生物活性劑，例如，微膠囊化的生物活性劑。在局部位點一段較長的時間內滯留藥物制劑的能力延長了治療，并可以減少了對重新給藥的需要，如同通常需要的某些局部給藥療法。局部滯留的藥物組合物也可以減少不必要的副作用，這在藥物制劑的成分遷移或以其他方式脫離靶向治療位點時可能發生。本發明的組合物對受試者體內的區域是特別有用的，諸如人體，在關節內或其附近或腦部蛛網膜下腔的區域內或其附近。當這些區域的附近施用這些藥物組合物時，生物活性劑和其他成分的藥物制劑特別容易從附近位點遷移或脫離。本發明組合物可以提供改進滯留的位點例子包括，但不限于髖部、膝蓋、肩膀、腳踝、手肘、手腕、腳趾、手指和脊椎小關節，和大腦內區域(如蛛網膜下腔區)。關節，特別是，相對的骨頭具有相對透明的軟骨關節面，外周，膠原韌帶連接的關節表面及限定了中央的關節間隙和膠囊內壁的囊滑膜襯里，并且還包括關節空間內所載的滑液。關節間隙內的滑液包含有天然聚合物，如透明質酸，有助于關節內滯留藥物組合物。然而，滑液經常再生。由于滑膜液再生，任何藥物組合物包括生物活性劑，容易遷移脫離或完全離開關節。因此，滑液，其本身，不是固定藥物組合物的最優選擇。本發明的組合物中可以有效地減少滑液運動，并因此可以改善滑液滯留藥物組合物或生物活性劑的能力。本文所公開的組 合物可以導致位點在一段時間內滯留可生物降解的微粒(含有生物活性劑)，時間范圍從I周到3個月或更長時間(可隨著時間的推移從微粒中釋放)，滯留介質聚合物，通過憑借的交聯劑，可以在一段時間內在初始給藥位置上或其附近滯留活性微粒，取值范圍從I周到3個月或更長的時間。根據交聯劑的不同性質和施加給受試者精確的組合物，活性微粒的滯留時間為I周、2周、3周、I個月、1. 5個月、2個月、2. 5個月、3個月或更長的時間可以實現。內源性滯留介質聚合物在施藥位點上或其附近自然產生，如透明質酸在關節上或其附近自然產生，如膝蓋，可以進行交聯以協助在注射部位滯留活性微粒。本發明的一個實施方案包括適用于給受試者給藥的組合物，其包含一種控制釋放交聯劑，其能夠交聯聚合物或更高等級的聚合物結構，如微粒，從而在受試者局部對象區域內改善滯留生物活性劑或藥物組合物。在一個實施方案中，該聚合物已經存在于受試者體內，并且可以是受試者體內天然存在的聚合物。例如透明質酸，這是滑液的組分。本發明的組合物提供了控制釋放交聯劑，可以交叉連接本滑液中的透明質酸，因此減少滑液或透明質酸的運動。因此，生物活性劑或藥物組合物可以在滑液中滯留較長的時間。所述控制釋放交聯劑可以因交聯劑需要的特定滯留介質而在組合物中有所差異。一般而言，所述控制釋放交聯劑至少具有兩個反應性基團，或者是多價的，使得控制釋放交聯劑能夠同時交聯的兩個或更多的聚合物鏈。可以與物理鍵實現交聯，如離子和/或氫鍵，或可以通過化學鍵實現交聯。控制釋放交聯劑的例子(如多糖，電荷聚合物，或與具有極性官能團的聚合物)包括各種各樣的鹽(包括多價陽離子和/或陰離子的無機鹽)。例子包括鈣、鋅、鍶、鎂、鋇、錳、或其他的多價離子的鹽。這樣的鹽可以包括任何合適的陰離子，如氯
離子，等等可以使用的其它的鹽包括過渡金屬，如Cu (II)和Fe (II)。據觀察發現，這樣的鹽當存在于含水組合物中時，交聯不同分子量的透明質酸(HA)，包括1-2% (重量)透明質酸和l-2mM的金屬鹽(濃度相對于總的組合物，包括含水組分)，見表I。表1.
權利要求
1.組合物，包含滯留介質聚合物，以及在受試者中用于原位交聯滯留介質聚合物的控制釋放交聯劑。
2.根據權利要求1所述的組合物，進一步包含可生物降解的聚合物微粒，所述微粒包含包封其中的生物活性劑。
3.根據權利要求2所述的組合物，其中所述可生物降解的聚合物微粒包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己內酯)、或它們的共聚物、混合物或共混物。
4.根據權利要求2所述的組合物，其中所述控制釋放交聯劑溶解或分散在所述可生物降解的聚合物微粒中。
5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述控制釋放交聯劑包括含有多價離子的鹽。
6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述控制釋放交聯劑包括帶電荷的肽或帶電荷的蛋白質。
7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述滯留介質聚合物為透明質酸。
8.根據權利要求7所述的組合物，其中所述透明質酸是交聯的透明質酸。
9.根據權利要求1所述的組合物，其中所述控制釋放交聯劑包含鈣、鋅、鍶、鎂、鋇、錳、銅、鐵、或它們的組合。
10.根據權利要求1所述的組合物，其中所述控制釋放交聯劑是氯化鈣、氯化鋅、或氯化鎂。
11.一種用于遞送生物活性劑至受試者的方法，包括將組合物注入到所述受試者中，所述組合物包含可生物降解的聚合物微粒，所述微粒包含包封其中的生物活性劑；滯留介質聚合物；以及在所述受試者中用于原位交聯所述滯留介質聚合物的控制釋放交聯劑。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物微粒包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己內酯)、或它們的共聚物、混合物或共混物。
13.根據權利要求11所述的方法，其中所述組合物被注入到所述受試者的關節或腦蛛網膜下腔區。
14.根據權利要求11所述的方法，其中所述控制釋放交聯劑溶解或分散在所述可生物降解的聚合物微粒中。
15.根據權利要求11所述的方法，其中所述控制釋放交聯劑包括含有多價離子的鹽。
16.根據權利要求11所述的方法，其中所述控制釋放交聯劑包括帶電荷的肽或帶電荷的蛋白質。
17.根據權利要求11所述的方法，其中所述滯留介質聚合物為透明質酸。
18.根據權利要求17所述的組合物，其中所述透明質酸是交聯的透明質酸。
19.根據權利要求11所述的方法，其中所述控制釋放交聯劑包含鈣、鋅、鍶、鎂、鋇、錳、銅、鐵、或它們的組合。
20.根據權利要求11所述的方法，其中所述控制釋放交聯劑是氯化鈣、氯化鋅或氯化鎂。
21.可生物降解的聚合物微粒，包含結合關節組織的配體。
全文摘要
本文公開的組合物包含用于交聯滯留介質聚合物的交聯劑。所述組合物特別地用于生物活性劑的局部給藥，其中期望所述生物活性劑在給藥位點的延長或延續的利用度。本文也公開了遞送所述組合物到受試者中的方法。
文檔編號A61K9/00GK103068371SQ201180016861
公開日2013年4月24日 申請日期2011年3月29日 優先權日2010年3月29日
發明者T·R·泰斯, K·W·伯頓 申請人:贏創有限公司