專利名稱：局部麻醉劑的生物黏附性組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有局部麻酔劑的用于外用給藥的新型長效藥物組合物。所述藥物組合物能夠被用于減少與臨床癥狀和臨床手術有關的疼痛。
背景技術：
局部麻酔劑通常被用于抑制傷害性疼痛，并且通常通過局部注射給藥。用于局部注射的藥物組合物通常含有濃度為1%_2%的局部麻酔劑。在制備用于外用給藥的藥物組合物時，優選使局部麻酔劑以較高的濃度存在。
酰胺類局部麻酔劑，ATC代碼為N01BB，是pKa約為8的弱堿。因此，在中性pH下的水性溶液中，這些局部麻酔劑主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式帶有電荷，因此較不適合穿過生物膜。因此在用于外用給藥的藥物組合物中，局部麻酔劑優選以其堿性形式存在，所述堿性形式可很容易地穿過生物膜。這可以通過將所述藥物組合物的PH調節到約為所述局部麻酔劑的PKa或甚至優選高于所述局部麻酔劑的pKa的pH，即調節至大于8甚至更高的PH來實現。然而，這會導致所述堿性形式的局部麻酔劑在水性溶液中出現溶解度和穩定性變差的問題。例如，在EP 0833612中提到了這ー問題，其公開了ー種含有由利多卡因堿和丙胺卡因堿形成的低共熔混合物的藥物組合物。所述混合物在室溫下呈油狀，因此可被配制成乳剤。該低共熔混合物僅可通過很少的幾種具有不同的合適熔點的局部麻酔劑(例如利多卡因堿和丙胺卡因堿)獲得。EP 1629852描述了ー個系統，其中局部麻酔劑存在于處在酸性pH下的溶液中，僅在使用前不久與高pH的緩沖溶液混合，獲得pH在5. 5和7之間的局部麻醉劑溶液。在該PH范圍內，僅有ー小部分的局部麻酔劑以堿性形式存在，該形式容易穿透膜。在外用的基于脂質遞送系統的現有技術中有很多例子，有可能適于將局部麻酔劑應用至皮膚或身體表面，例如在比如JP 2006335651 ;美國專利申請第US 20080139392和US20090247494號中所公開的系統。然而，對于在體內位置處(對于給藥、無菌、穩定性、安全和效カ方面有很多特殊要求)也同樣特別有效的長效麻醉劑的局部麻酔劑組合物，這些申請中沒有一個給出了任何具體的指導。本發明的目的是提供這樣ー種藥物組合物，該組合物含有一種或多種濃度足夠高且PH足夠高的局部麻酔劑，在身體內部位置處也能同樣有效。
發明內容
在對本發明描述之前，應當理解的是，本說明書中使用的術語僅僅出于描述具體的實施方案的目的，并非意味著限制，因為本發明的范圍僅由附的權利要求及其等效方案所限制。應當注意的是，除非在上下文中清楚地另行聲明，否則在本說明書和附的權利要求中使用的単數形式“一”、“ー種”及“所述”包括了復數形式的指代物。
同樣地，術語“大約”被用于指示給定值的+/-2%的偏差，在適當的時候，優選為數值+/-5%,最優選為+/-10%的偏差。本發明總體上涉及麻醉有效量的ー種或多種局部麻酔劑的穩定的水溶性藥物生物黏附性的膠凝組合物，至少在其施用的位置處具有非均質有機相特性，所述組合物能夠在含過量水的施用位置(例如黏膜)處發生溶脹。所述組合物含有長鏈脂肪酸的甘油單酯或甘油ニ酯或它們的混合物，含量大約為15wt%-大約70wt% (重量比)，游離的長鏈脂肪酸的含量大約為5wt%-大約60wt%。所發明組合物的非均質有機相特性指的是所述組合物含有非均質、易溶、液晶相。為了能夠溶脹，所述組合物包括六角相或層狀相或它們的混合物。在本發明的內容中，所述組合物可被設計為在過量水中溶脹，増加生物黏附性，適合于在黏膜處使用。或者，所述組合物可以在不含過量水分的外用部位以合適的溶脹形式施用。所述組合物可以進一歩含有增溶劑(solubilizer)，增溶劑是為許多種局部麻酔劑提供麻酔有效的組合物所優選含有或者甚至是必須含有的。概括地說，這些組合物被特 地設計為是局部麻酔劑、增溶剤、甘油單酯和/或甘油ニ酷、脂肪酸和水的穩定系統，保留了穩定性，不會出現沉淀或降解，在經過高溫滅菌(常規的高壓滅菌)之后也能如此，同時具有合適的黏附性，可以通過常規的侵入性裝置(例如含插管的注射器，所述插管在室溫下為15規格細)或者通過具有端部的內徑為大約I到2mm的給藥工具進行給藥。所述組合物能夠在給藥的位置處表現出黏附的膠凝特性，從而所述膠凝組合物能夠釋放麻醉劑，維持其長效的麻酔作用。所發明的組合物可用于傳統的體表上的外用，但尤其適于在體內位置處(例如子宮頸和子宮處)提供可控的長效麻醉作用。在按照本發明的藥物組合物中使用的局部麻酔劑可以是任何局部麻酔劑。所述局部麻酔劑優選為酰胺類局部麻酔劑，ATC代碼N01BB，或者是酯類局部麻酔劑，ATC代碼N01BA。最優選地，所述酰胺類局部麻酔劑選自利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因。最優選地，所述酯類局部麻酔劑選自苯佐卡因、丁卡因和氯普魯卡因。在制備按照本發明的藥物組合物時使用的局部麻酔劑可以是堿性形式或其對應的酸。如果使用的是酸的形式的局部麻酔劑，則所述藥物組合物的PH可通過加入適當量的堿，例如NaOH (水溶液(ag))進行調節。在制備時，局部麻酔劑也可以是鹽的形式，例如鹽酸鹽，或者是溶劑合物的形式，如水合物。根據ー個實施方案，按照本發明的藥物組合物包括一種或多種長效局部麻酔劑，例如羅哌卡因、丁哌卡因、左布比卡因。根據另ー個實施方案，按照本發明的藥物組合物包括一種或多種短效局部麻酔齊U，例如利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因。本發明的ー個重要特征是藥物組合物的最終pH值被調節到使足夠量的局部麻酔劑以不帶電荷的堿性形式存在的值。這ー特征對于促進局部麻酔劑向組織中的滲透，繼而能夠發揮其麻酔作用很重要。該PH足夠高，使得局部麻酔劑有足夠的量以其堿性形式存在(接近或高于局部麻酔劑的pKa)，由于不帶電荷的堿性形式促進了滲透，因此與生理性pH(7. 4)相比具有優勢。因此，藥物組合物的pH值通過合適的酸或堿調節，使該組合物的最終pH值高于或等于局部麻酔劑的PKa減I. O，優選為使該組合物的最終pH值高于或等于局部麻酔劑的pKa減O. 5，更優選為使該組合物的最終pH值高于或等于局部麻酔劑的pKa。如果所述組合物含有兩種或更多種局部麻酔劑，則該組合物的最終pH值被調節至具有最低PKa值的局部麻酔劑的PKa處。表I.局部麻酔劑的PKa示例
權利要求
1.ー種水性穩定的藥物生物黏附性膠凝組合物，包括 Ca)麻醉有效量的ー種或多種局部麻酔劑；(b)長鏈脂肪酸的甘油單酯或甘油ニ酷，或它們的混合物，含量為15wt%_70wt%;以及 (c)游離長鏈飽和或不飽和的脂肪酸，含量為5wt%-60wt%，其中所述組合物具有非均質有機相特性，所述組合物能夠在含過量水分的施用位點溶脹。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，進ー步包括(d)0wt%-30wt%，優選為5wt%-25wt%，最優選為5wt%_15wt%的ー種或多種增溶剤。
3.根據權利要求I到2中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述ー種或多種局部麻醉劑的含量為O. lwt%-20wt%，優選含量為O. 5wt%-12wt%,最優選含量為2wt%_10wt%。
4.根據權利要求I到3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述ー種或多種局部麻醉劑為酰胺類局部麻酔劑，ATC代碼是N01BB。
5.根據權利要求4所述藥物組合物，其特征在于，所述酰胺類局部麻酔劑選自利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因。
6.根據權利要求I到3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述ー種或多種局部麻醉劑為酯類局部麻酔劑，ATC代碼是N01BA。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在干，所述酯類局部麻酔劑選自由苯佐卡因、丁卡因和氯普魯卡因組成的組。
8.根據權利要求I到3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述ー種或多種局部麻醉劑為長效局部麻酔劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述長效局部麻酔劑選自由羅哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因組成的組，優選所述局部麻酔劑是羅哌卡因。
10.根據權利要求I到3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述ー種或多種局部麻醉劑為短效局部麻酔劑。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述短效局部麻酔劑選自由利多卡因、丙胺卡因和甲哌卡因組成的組。
12.根據權利要求I到11中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，甘油單酯或甘油ニ酷和游離脂肪酸的總量在組合物中超過50wt%，優選為50wt%-75wt%。
13.根據權利要求I到12中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，水的含量不到30wt%，優選為 5wt%-20wt%。
14.根據權利要求I到13中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，甘油單酯和/或甘油ニ酯的含量為20wt%-50wt%。
15.根據權利要求1-14中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述甘油単酯為單油酸甘油酷。
16.根據權利要求I到15中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述ー種或多種脂肪酸的含量為15wt%-70wt%，優選含量為25wt%-50wt%。
17.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述脂肪酸選自長鏈不飽和脂肪酸，優選為單不飽和脂肪酸，最優選所述脂肪酸選自油酸和蓖麻油酸。
18.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述脂肪酸選自長鏈飽和脂肪酸，最優選所述脂肪酸選自棕櫚酸和硬脂酸。
19.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑選自由非離子表面活性劑組成的組，優選為多山梨醇酯或脂肪酸脫水山梨醇酯、環亞甲基甘油醚、聚氧こ烯蓖麻油(例如 Cremophor EL )。
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑為多山梨醇酯類或聚氧こ烯蓖麻油。
21.根據前述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的最終PH值高于或等于所述局部麻酔劑的PKa減I. 0，優選為所述組合物的最終pH值高于或等于所述局部麻酔劑的PKa減O. 5，更優選為所述組合物的最終pH值高于或等于所述局部麻酔劑的PKa。
22.根據權利要求I所述的藥物組合物，包括 -羅哌卡因，含量為3wt%-10wt% ； -單油酸甘油酷，含量為40wt%-70wt% ； -油酸或蓖麻油酸，含量為15wt%-30wt% ;以及 -增溶劑，含量為10wt%-20wt%。
23.根據權利要求22所述的藥物組合物，包括含量為10wt%-20wt%的水，所述組合物在體溫下基本上為半固體或固體。
24.一種制備能夠在水環境下發揮長效麻醉作用的膠凝生物黏附性藥物組合物的方法，包括如下連續步驟 (a)制備長鏈不飽和脂肪酸的甘油單酯、游離長鏈脂肪酸和局部麻酔劑的增溶劑的混合物； (b)向步驟(a)的混合物中加入局部麻醉劑； (c)向步驟(b)的混合物中加入具有堿性pH的水；以及 Cd)獲得具有非均質有機相特性的膠凝組合物，所述膠凝組合物能夠在含過量水的施用位置處發生溶脹。
25.一種制造含有極低水平的存活微生物，適于對體內部位進行外用給藥的穩定的局部麻醉劑產品的方法，包括如下步驟 a)制備濃度為lwt%_10wt%的局部麻酔劑的組合物,用至少5%的增溶劑進行溶解,所述組合物進ー步包括至少50wt%的均含有長鏈游離脂肪酸的甘油單酯或甘油ニ酯或它們的混合物； b)準備含有所述組合物的密閉容器； c)將含有所述組合物的所述容器在低于120°C下加熱滅菌(高壓滅菌)大約10分鐘以及； d)獲得具有保持膠凝性狀和極低水平的存活微生物的局部麻酔劑產品，所述產品適于對體內部位進行外用給藥。
26.根據權利要求24或25所述的方法，其特征在于，在獲得的組合物中，所含的甘油單酷和脂肪酸合在一起的含量超過50wt%，優選含量為50wt%-75wt% ;其中在獲得的組合物中含水量為5wt%-20wt%。
27.根據權利要求24到26中任一項所述的方法，其特征在于，甘油単酯為單油酸甘油酷，脂肪酸為油酸。
28.根據權利要求24到27中任一項所述的方法，其特征在于，所述增溶劑是多山梨醇酷、脂肪酸脫水山梨醇酯或聚氧こ烯蓖麻油，所述局部麻酔劑為羅哌卡因。
全文摘要
本發明涉及含有以堿性形式存在的一種或多種局部麻醉劑的膠凝生物黏附性藥物組合物，適用于外用給藥。所述組合物具有非均質有機相特性，能夠在含過量水的施用位置處發生溶脹。
文檔編號A61K9/00GK102869344SQ201180016656
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月31日 優先權日2010年4月1日
發明者M·松德貝里, A·布羅丁, J·古斯塔夫松 申請人:帕瑪內斯特公司